DE3012190A1 - Pharmazeutisches mittel auf der basis 1,3,5-substituierter biuret-verbindungen - Google Patents
Pharmazeutisches mittel auf der basis 1,3,5-substituierter biuret-verbindungenInfo
- Publication number
- DE3012190A1 DE3012190A1 DE19803012190 DE3012190A DE3012190A1 DE 3012190 A1 DE3012190 A1 DE 3012190A1 DE 19803012190 DE19803012190 DE 19803012190 DE 3012190 A DE3012190 A DE 3012190A DE 3012190 A1 DE3012190 A1 DE 3012190A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- substituted
- deep
- biuret
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
- C07C273/1863—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety from urea
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1872—Preparation of compounds comprising a -N-C(O)-N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Description
Deckblatt
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, das eine 1,3,5-substituierte Biuret-Verbindung enthält. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein analgetisches, entzündungshemmendes und antipyretisches Mittel, das als aktiven Bestandteil wenigstens eine 1,3,5-substituierte Biuret-Verbindung der allgemeinen Formel (1):
(1)
worin
R[hoch]1 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chloratom(e), Cyanrest(e), Dimethylaminorest(e), Hydroxyrest(e), Methoxyrest(e) oder Carboxyrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Niedrigalkenylrest, einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Acetylrest oder einen Phenylrest steht;
R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht;
R[hoch]3 für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Methylendioxyrest(e), Hydroxyrest(e), Dimethylaminorest(e), Carboxylrest(e) oder Carboxymethylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest,
der Methylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Pyridylmethylrest, einen Pyrimidinylrest, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht.
Es sind bereits einige der 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bekannt. Obwohl die Definitionen der Substituenten in der allgemeinen Formel (1) verschieden sind, sind andererseits andere substituierte Biuret-Verbindungen bekannt, die die Grundstruktur der Formel
besitzen, die die gleiche ist wie bei der Formel (1).
Es wurde auch berichtet, dass einige solcher bekannten substituierten Biuretverbindungen, speziell die letzteren Verbindungen, die die oben gezeigte Grundstruktur aufweisen, blutdrucksenkende, sedative oder krampfhemmende Aktivität besitzen. Jedoch ist es vom Stande der Technik her nicht bekannt, dass entweder die durch die allgemeine Formel (1) repräsentierten 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen oder andere bekannte Biuretverbindungen, die die oben gezeigte Grundstruktur besitzen, die die gleiche ist wie bei der allgemeinen Formel (1), analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Aktivität besitzen. (Siehe GB-PS 1 096 006; BG-PS 819 853 und J.Amer.Chem.Soc., 62, 1595 (1940)).
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, dass die durch die allgemeine Formel wiedergegebenen 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Aktivität besitzen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen und analgetische, antiinflammatorische und/oder antipyretische Mittel, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, bereitzustellen.
Von den 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind die folgenden Verbindungen neu:
1,3-Dimethyl-5-(2-Chlorophenyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(2-trifluoromethylphenyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(2-carboxyphenyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(4-carboxymethylphenyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(2-pyridylmethyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(4-methyl-2-pyridyl)biuret
1,3-Dimethyl-5-(2-pyrimidinyl)biuret
1-Methyl-3-ethyl-5-phenylbiuret
1-Ethyl-5-phenylbiuret
1-Ethyl-5-(2-chlorophenyl)biuret
1-Ethyl-5-(3-chlorophenyl)biuret
1-Ethyl-5-(3,4-dichlorophenyl)biuret
1-Ethyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret
1-Ethyl-5-benzylbiuret
1-Ethyl-5-(2-pyridyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(4-fluorophenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(4-dimethylaminophenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(4-hydroxyphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(4-methoxyphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4-dimethoxyphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(4-methylphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(3,4-dimethylphenyl)biuret
1-Ethyl-3-methyl-5-(2-thenyl)biuret
1-n-Propyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Isopropyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Propenyl-5-phenylbiuret
1-Propenyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-n-Propyl-5-phenylbiuret
1-n-Propyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-n-Propyl-5-benzylbiuret
1-Isobutyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(1-Methylpropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-tert-Butyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-n-Pentyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Chloroethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Cyanoethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Dimethylaminoethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Methyl-2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-(2-Methoxy-ethyl)-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Carboxymethyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Acetyl-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Hydroxy-3-methyl-5-phenylbiuret
1-Methoxy-3-methyl-5-phenylbiuret.
Die 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach jedem der weiter unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verfahren A
Die Umsetzung einer Harnstoff-Verbindung der allgemeinen Formeln (2) oder (4) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formeln (3) oder (5) ergibt die 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1):
Bei diesem Verfahren A kann die Umsetzung des Harnstoffs mit dem Isocyanat in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen Einschränkung. Jedes bekannte, inerte Lösungsmittels, das die Reaktion nicht negativ beeinträchtigt, kann eingesetzt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind: Ätherverbindungen, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche; halogenierte niedrige Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Das Verhältnis der Harnstoff- und Isocyanatmengen bei dieser Umsetzung unterliegt keiner spezifischen Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, dass die Ausgangsstoffe in äquimolaren Mengen vorliegen. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keinen bestimmten Einschränkungen und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Normalerweise kann die Umsetzung vorteilhaft bei Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels, im allgemeinen zwischen 20 ° bis 200 °C, durchgeführt werden. Die erhaltenen 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden.
Verfahren B
Die Umsetzung eines Allophanoylchlorids der allgemeinen Formel (6) oder (8) mit einem Amin der allgemeinen Formel (7) oder (9) ergibt die 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1), wie im folgenden gezeigt:
Bei diesem Verfahren B kann die Umsetzung des Allophanoylchlorides mit dem Amin in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner spezifischen Beschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann benutzt werden. Beispiele für die Lösungsmittel sind: Halogenierte niedrige Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Falls notwendig, können basische Verbindungen, wie Trialkylamine, Pyridin und ähnliche als geeignete Kondensationsmittel eingesetzt werden. Das Verhältnis der Allophanoylchlorid- und Aminmengen bei dieser Reaktion unterliegt keiner spezifischen Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Normalerweise ist es wünschenswert, dass die Amine (7) oder (9) im äquimolaren bis doppelt äquimolaren Verhältnis bezüglich des Allophanoylchlorides eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt ebenfalls keiner bestimmten Einschränkung. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise bei -20 ° bis + 50 °C durchgeführt werden. Die so gebildeten 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen
Formel (1) können mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden.
Das in dem Verfahren B als Ausgangsmaterial eingesetzte Allophanoylchlorid der Formel (6) oder (8) ist eine normalerweise bekannte Verbindung und kann, falls notwendig, durch die Umsetzung der in dem Verfahren A benutzten Harnstoffverbindung der Formel (2) oder (4) mit Phosgen entsprechend bekannten Methoden erhalten werden (siehe J. Org. Chem., Band 29, 2401 (1964)).
Verfahren C
Die Umsetzung eines 1,3-Diazetidin-2,4-dions der Formel (10) oder (11) mit einem Amin der Formel (7) oder (9) ergibt 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1), wie im folgenden gezeigt:
Bei diesem Verfahren C kann die Umsetzung des 1,3-Diazetidin-2,4-dions mit Amin normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner spezifischen Einschränkung. Jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann benutzt werden.
Im allgemeinen können Wasser, Aceton, Acetonitril und ähnliche als Lösungsmittel benutzt werden. Das Mengenverhältnis von 1,3-Diazetidin-2,4-dion zu Amin unterliegt bei dieser Umsetzung keiner bestimmten Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich gewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, dass das Amin (7) oder (9) in äquimolaren bis doppelt äquimolaren Mengen bezüglich des 1,3-Diazetidin-2,4-dions (10) oder (11) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung. Vorteilhafterweise kann die Umsetzung bei Raumtemperatur bis ungefähr 100 °C durchgeführt werden. Die so gebildeten 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden. Das als Ausgangsmaterial in dem Verfahren C benutzte 1,3-Diazetidin-2,4-dion der Formeln (10) oder (11) ist eine allgemein bekannte Verbindung und kann, falls notwendig, durch Umsetzung der Allophanoylchloridverbindungen der Formeln (6) oder (8) des Verfahrens B mit Bortrichlorid gemäß bekannten Methoden hergestellt werden (z.B. Angew. Chem. International Edition, Band 9, Seite 373 (1970)).
Verfahren D
Falls 1,3,5-substituierte Biuret-Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin R[hoch]1 = R[hoch]2 oder R[hoch]2 = R[hoch]3 bedeuten, hergestellt werden sollen, geschieht dies durch Umsetzung eines 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trions der Formeln (12) oder (13) mit einem Amin der Formel (7) oder (9) wie unten gezeigt:
Bei diesem Verfahren D kann die Umsetzung der 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione mit dem Amin im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Einschränkung. Jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann eingesetzt werden. Im allgemeinen können Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen als Lösungsmittel benutzt werden. Das Mengenverhältnis von 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trion zu Amin unterliegt bei dieser Umsetzung keiner bestimmten Einschränkung und kann in geeigneter Weise aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, dass das Amin (7) oder (9) in äquimolarer bis doppelt äquimolarer Menge bezüglich des 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trions (12) oder (13) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung. Vorteilhafterweise kann diese Umsetzung bei Raumtemperatur bis ungefähr 100 °C durchgeführt werden. Die so erhaltenen 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione der allgemeinen Formel (1) können mit Hilfe von üblichen Trennungsmethoden isoliert werden.
Die bei diesem Verfahren D als Ausgangsmaterial benutzten 1,3,5-Oxadiazin-2,4,6-trione der Formeln (12) oder (13) sind allgemein bekannte Verbindungen und können, falls notwendig, leicht durch Umsetzung der bei dem Verfahren A benutzten Isocyanate der Formeln (3) oder (5) mit Kohlendioxyd entsprechend bekannten Methoden hergestellt werden [z.B. Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1497].
Die meisten der erfindungsgemäßen 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) [das sind alle Verbindungen außer denjenigen der nachstehenden Formel (1')] sind als analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Mittel verwendbar. Jedoch sind von diesen Verbindungen, die 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1'):
(1')
worin
R[hoch]1' für einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chloratom(e), Cyanrest(e), Dimethylaminorest(e) oder Hydroxyrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Niedrigalkenylrest oder einen Methoxyrest steht;
R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht;
R[hoch]3' für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methoxyrest(e), Methylendioxyrest(e), Dimethylaminorest(e) oder Hydroxyreste als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest, einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest, der Methylreste als Substituent(en) enthält, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht,
nur als antiinflammatorische Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können bei einem Erwachsenen im Bereich von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise von 50 bis 1000 mg pro Tag als analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel verabreicht werden. Die Verabreichung der Verbindungen geschieht dadurch, dass die oben erwähnte tägliche Dosis in zwei oder drei Portionen aufgeteilt wird. Die Dosierung der Verbindung kann den klinischen Bedingungen und dem Alter des Patienten angepasst werden.
Die Verabreichung kann peroral, topisch, mittels Injektionen, mittels Rektalzäpfchen und ähnlichem erfolgen.
Analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Mittel, die die vorliegenden 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) enthalten, werden durch Formulieren in pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern hergestellt und verabreicht.
Perorale Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver etc. können allgemein in der Technik benutzte Arzneimittelträger enthalten. Diese Träger sind z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Sucrose, Talk, Magnesiumstearat, Lactose, Gelatine, Polyvinalpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxmethylcellulose, Silica, Polyvinylacetal, Diäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Schellack usw. Zudem können die Tabletten mit einem geeigneten, in der Technik bekannten Überzug versehen werden. Flüssige perorale Präparate können wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und dergleichen sein und werden gemäß bekannten Methoden hergestellt. Injektionspräparate können wässrige oder ölige Suspensionen sein, während pulverförmige oder lyophilisierte Präparate vor der Anwendung aufgelöst werden. Diese Präparate können entsprechend bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Biuretverbindungen können als Suppositorien verabreicht werden, die pharmazeutisch verträgliche, in der Technik bekannte Träger enthalten, wie Polyäthylenglycole, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäuretriglyceride und dergleichen.
Die topischen Präparate der erfindungsgemäßen substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können in Form einer Salbe oder Creme verabreicht werden, die durch Formulierung in einer geeigneten Salbenbasis und anderen Zusätzen gemäß bekannten Methoden hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die in Tabelle 1 gezeigten Darstellungsbeispiele für die substituierten Biuretverbindungen und durch die in Tabelle 2 aufgeführten pharmakologischen Tests inklusive der analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Aktivitätstests und zusammen mit den Beispielen für die pharmazeutischen Präparate noch im einzelnen näher erklärt.
Beispiel 1
Darstellung von 1-Äthyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 23 in Tabelle 1) gemäß Verfahren A
3.5 g (0.04 Mol) Äthylharnstoff wurden in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und 4.8 g (0.04 Mol) Phenylisocyanat wurde unter Rühren hinzugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang durchgeführt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, was eine Ausbeute von 4,6 g (55 %) 1-Äthyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 80 - 81.5 °C ergab.
Beispiel 2
Darstellung von 1,3-Dimethyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 3 in Tabelle 1) gemäß Verfahren A
3.5 g (0.04 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff wurden in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, worauf 4.8 g (0.04 Mol) Phenylisocyanat unter Rühren hinzugegeben wurde. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden durchgeführt, dann wurde die Reaktionsmischung entsprechend dem Beispiel 1 weiterverarbeitet. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert, was eine Ausbeute von 5.0 g (60 %) an 1,3-Dimethyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C ergab.
Beispiel 3
Darstellung von 1-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret (Verbindung Nr. 31 in Tabelle 1) gemäß Verfahren B
9.0 g (0.2 Mol) Äthylamin wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und nach Kühlen unter 0 °C wurde unter Rühren eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 21,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-phenylallophanoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise hinzugefügt. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang fortgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugegeben und das so geformte Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Äther-Petroläther umkristallisiert, was eine Ausbeute von 17.7 g (80 %) 1-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 80.5 - 81.5 °C ergab.
Beispiel 4
Darstellung von 1-Phenyl-3,5-diphenylbiuret
(Verbindung Nr. 22 in Tabelle 1) gemäß Verfahren C
6.0 g (0.025 Mol) 1,3-Diphenyl-1,3-diazetidine-2,4-dion wurden in 30 ml Acetonitril gegeben. Dann wurden 3.9 ml (0.05 Mol) einer wässrigen Methylaminlösung (40 %) unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Die Umsetzung wurde bei 50 ° während 0.5 Stunden durchgeführt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 5.1 g (76 %) 1-Methyl-3,5-diphenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 145 - 147 °C ergab.
Beispiel 5
Darstellung von 1,3-Dimethyl-5-(2-pyridyl)biuret
(Verbindung Nr. 14 in Tabelle 1) gemäß Verfahren D
5.0 g (0.0316 Mol) 3,5-Dimethyl-2,4,6-trioxohydro-1,3,5-oxadiazin und 3.0 g (0.0319 Mol) 2-Aminopyridin wurden in 50 ml Acetonitril gegeben. Die Umsetzung wurde 7 Stunden am Rückfluß durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und diese danach filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, die extrahierte Flüssigkeit mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 3.0 g (46%) 1,3-Dimethyl-5-(2-pyridyl)-biuret mit einem Schmelzpunkt von 112 - 115 °C ergab.
In der folgenden Tabelle 1 sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) inklusive der gemäß den Beispielen 1 bis 5 dargestellten Verbindungen aufgeführt.
Tabelle 1
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
| Tabelle 1 (Forts.) |
In Tabelle 1 sind die mit einem Asterisk * versehenen Verbindungen bekannte Verbindungen, die übrigen Verbindungen sind neue Verbindungen. Außerdem zeigen (a) bei Verbindung 47 und (b) bei Verbindung 52 an, dass anstelle der Elementaranalysenwerte die folgenden NMR- und Massenspektroskopie-Daten zu berücksichtigen sind.
(a)[tief]NMR(CDCl[tief]3)kleines Delta: 0,88 (3H, m, N[tief]1-CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2-CH[tief]3;
1,00 - 1,68 (4H, m, N[tief]1-CH[tief]2-CH[tief]2CH[tief]2-CH[tief]3),
3,18 (2H, m, N[tief]1-CH[tief]2-CH[tief]2-CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]3);
3,18 (3H, s, N[tief]3-CH[tief]3),
6,00 (1H, breit, N[tief]1-H);
6,88 - 7,49 (5H, m, Ar-H),
10,62 (1H, breit s, N[tief]5-H);
MS m/e: 249 (M[hoch]+).
(b)[tief]NMR(CDCl[tief]3)kleines Delta: 0,88 (3H, breit t, J= 6 Hz, N[tief]1-CH[tief]2-CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2-CH[tief]3);
1,07 - 1,92 (6H, m, N[tief]1-CH[tief]2-CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2-CH[tief]3;
2,99 - 3,27 (2H, m, N[tief]1-CH[tief]2-CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]2CH[tief]3);
3,12 (3H, s, N[tief]3-CH[tief]3);
5,89 (1H, breit t, N[tief]1-H);
6,80 - 7,43 (5H, m, Ar-H);
10,44 (1H, breit s, N[tief]5-H).
MS m/e: 263 (M[hoch]+).
Als nächstes wurden verschiedene Tests für die Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften, d.h. der akuten Toxizität, der antipyretischen, analgetischen und antiinflammatorischen Aktivität der vorliegenden 1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) durchgeführt. Die Testergebnisse sind in der Tabelle (2) gezeigt. In den Tests wurde jede getestete Verbindung als eine Suspension in 0.25 %-iger Carboxymethylcellulose benutzt. Die Testmethoden werden im folgenden erklärt:
1. Akute Toxizität
Der ddy-Stamm männlicher Mäuse (Körpergewicht 20 - 25 g) wurde als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten und die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht. Nach Verabreichung wurde die allgemeine Erscheinung der Maus 7 Tage lang beobachtet. Die letale Dosis (mg/kg Körpergewicht) der Testverbindung wurde in Zusammenhang mit der Anzahl an Todesfällen von Mäusen/Zahl getesteter Mäuse bestimmt. In Tabelle 2 zeigen die mit einem großes Delta versehenen Werte 50 % letale Dosis, LD[tief]50 (mg/kg Körpergewicht) an.
2. Antipyretische Aktivität
Gemäß der von Tanabe berichteten Methode [Folia Pharmacologia Japonica, Vo. 73, Seiten 803 (1977)], wurden männliche Wistar-Ratten (150 - 180 g Körpergewicht) als Testtiere benutzt. Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten und 1 ml/100 g (Körpergewicht) einer 10 %-igen Trockenhefe-Suspension wurde in den Rücken der Ratten subcutan injiziert. Fünf Stunden nach der Injektion wurde die Testverbindung oral verabreicht, dann wurde die Körpertemperatur der Ratten in bestimmten Zeitabständen gemessen. Die antipyretische Aktivität der Testverbindung wurde als FI (febril index) durch Integration der pyrogenetischen Kurve, die 4 Stunden lang nach der Verabreichung der Testsubstanz aufgezeichnet wurde, über die Zeit bestimmt und wurde als Hemmungsverhältnis in Prozent gemäß der folgenden Formel bezeichnet:
3. Analgetische Aktivität
(1) Essigsäure-induzierte Streckmethode
Gemäß der von Koster et al. berichteten Methode [Fed. Proc., Band 18, S. 412 (1959)], wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 - 25 g) des ddy-Stammes als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurde oral verabreicht, dann wurden 1 Stunde nach der Verabreichung 0,2 ml 0,7 %-iger Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Es wurden die Essigsäure-induzierten Strecksymptome der Maus beobachtet. Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in Klammern die Daten, die aus den Tests, bei denen eine andere Dosis als 100 mg/kg Körpergewicht verwendet wurde, erhalten wurden.
Zudem zeigen die mit einem großes Delta versehenen Werte die 50 % effektive Dosis, ED[tief]50 (mg/kg Körpergewicht) an.
(2) Haffner Methode
Gemäß der von Fujimare et al., [Bulletin of the Institute for ChemicalResearch, Kyoto University, No. 25, S. 36 (1951)], berichteten modifizierten Methode wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 - 25 g) des
ddy-Stammes als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurde oral verabreicht, dann wurde 45 Minuten nach der Verabreichung die Schwellmenge (1,5-2,5 mg/kg Körpergewicht) an Morphinhydrochlorid subcutan injiziert. Dann wurde während 1 Stunde die Reaktion der Maus auf einen durch eine Klammer verursachten Schmerz beobachtet. Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in den Klammern die Daten, die von den Tests, bei denen die Dosierung eine andere als 100 mg/kg Körpergewicht war, erhalten wurden. Zudem zeigen die mit großes Delta versehenen Werte 50 % effektive Dosis, ED[tief]50 (mg/kg Körpergewicht).
4. Antiinflammatorische Aktivität
Gemäß der Methode des akuten Carraghenin-induzierten Entzündungstests [Folia Pharmacologia Japonica, Band 46, S. 575 (1960)] wurden männliche Ratten (Körpergewicht 150-180 g) des Wistar-Stammes als Testtiere benutzt. Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg pro kg Körpergewicht der Testverbindung wurden oral verabreicht, dann wurde eine Stunde nach der Verabreichung 0,1 ml einer 1 %-igen Carraghenin-Lösung als Entzündung induzierendes Mittel subcutan in die Hinterpfote der Ratte injiziert und das Volumen der Hinterpfote in bestimmten Zeitabständen gemessen. Die entzündungshemmende Aktivität der Testverbindung wurde als prozentuales Hemmungsverhältnis ermittelt, 3 Stunden nach der Injektion des entzündungsinduzierenden Mittels.
Tabelle 2
| Tabelle 2 (Forts.) |
| Tabelle 2 (Forts.) |
| Tabelle 2 (Forts.) |
| Tabelle 2 (Forts.) |
| Tabelle 2 (Forts.) |
Im folgenden sind Herstellungsbeispiele für analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Mittel, die 1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) als aktiven Bestandteil enthalten, aufgeführt.
Präparat 1
Bestandteile Menge (mg)
1,3-Dimethyl-5-phenylbiuret 200
(Verbindung Nr. 3)
Lactose 500
Getreidestärke 280
Hydroxypropylcellulose 20
eine Portion enthält 1 000
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Granulat-Präparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 2
Bestandteile Menge (mg)
1,3-Dimethyl-5-(4-methoxyphenyl)-
biuret (Verbindung Nr. 8) 100
Lactose 85
kristalline Cellulose 50
Hydroxypropylstärke 30
Talk 4
Magnesiumstearat 1
Eine Tablette enthält 270
Unter Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Tablettenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 3
Bestandteile Menge (mg)
1,3-Dimethyl-5-(3-pyridyl)-
biuret (Verbindung Nr. 15) 100
Lactose 50
Kartoffelstärke 50
kristalline Cellulose 109
Magnesiumstearat 1
eine Kapsel enthält 310
Unter Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapselpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 4
Bestandteile Menge (mg)
1-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 31) 200
Lactose 100
kristalline Cellulose 98
Magnesiumstearat 2
eine Kapsel enthält 400
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Kapselpräparat nach bekannten Methoden hergestellt.
Präparat 5
Bestandteile Mengen (mg)
1-Äthyl-3-methyl-5-(3,4,5-
trimethoxyphenyl)-biuret
(Verbindung Nr. 37) 250
Witepzol W-35
(ein Handelsname für ein
Suppositorienbasismaterial,
hergestellt und verkauft von
Dynamit Nobel Co.) 750
ein Suppositorium 1000
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Suppositorienbasismaterial nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 6
Bestandteile Mengen (mg)
1-(2-Methyl-2-hydroxypropyl)-3-
methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 57) 100
Natriumchlorid 16
destilliertes Wasser soviel
wie nötig für eine
Ampulle von 2 ml
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Injektionspräparat (Ampulle) nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 7
Bestandteile Mengen (g)
1-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 31) 2,0
weiße Vaseline 23,0
Stearylalkohol 22,0
Propylenglycol 12,0 (g)
Natriumlaurylsulfat 1,5
Äthyl-p-oxybenzoat 0,025
Propyl-p-oxybenzoat 0,015
gereinigtes Wasser soviel wie
erforderlich für 100 g
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Salbenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 8
Bestandteile Menge (mg)
1-Methyl-3-äthyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 21) 100
Lactose 85
kristalline Cellulose 50
Hydroxypropylstärke 30
Talk 4
Magnesiumstearat 1
eine Tablette enthält 270
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Tablettenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 9
Bestandteile Menge (mg)
1-Äthyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 31) 100
Lactose 50
Kartoffelstärke 50
kristalline Cellulose 109
Magnesiumstearat 1 (mg)
eine Kapsel enthält 310 mg
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapselpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 10
Bestandteile Mengen (mg)
1-n-Propyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 41) 200
Lactose 100
kristalline Cellulose 98
Magnesiumstearat 2
eine Kapsel enthält 400
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Kapselpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 11
Bestandteile Mengen (mg)
1-Isopropyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 43) 250
Witepzol W-35
(Handelsname für ein Suppositorien-
basismaterial, hergestellt und ver-
trieben von der Dynamit Nobel Co.) 750
ein Suppositorium 1000
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Suppositorienpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 12
Bestandteile Mengen (mg)
1-Propenyl-3-methyl-5-phenylbiuret
(Verbindung Nr. 45) 100
Natriumchlorid 16
destilliertes Wasser soviel wie
erforderlich für eine Ampulle von 2 ml
Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähnten Formulierung wird ein Injektionspräparat (Ampulle) nach konventionellen Methoden hergestellt.
Präparat 13
Bestandteile Mengen (g)
1-Isobutyl-3-methyl-5-phenylbiuret 2,0
(Verbindung Nr. 49)
weiße Vaseline 23,0
Stearylalkohol 22,0
Propylenglycol 12,0
Natriumlaurylsulfat 1,5
Äthyl-p-oxybenzoat 0,025
Propyl-p-oxybenzoat 0,015
gereinigtes Wasser soviel wie
nötig für 100
Bei Verwendung der Bestandteile der obigen Formulierung wird ein Salbenpräparat nach konventionellen Methoden hergestellt.
Claims (4)
1. Analgetisches, antiinflammatorisches und antipyretisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil wenigstens eine 1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1) enthält:
(1)
worin:
R[hoch]1 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen substituierten Niedrigalkylrest, der Chloratom(e), Cyanrest(e), Dimethylaminorest(e), Hydroxyrest(e), Methoxyrest(e) oder Carboxyrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Niedrigalkenylrest, einen Hydroxyrest, einen Methoxyrest, einen Acetylrest oder einen Phenylrest steht;
R[hoch]2 für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Phenylrest steht;
R[hoch]3 für einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, der Halogenatom(e), Trifluormethylrest(e), Methylrest(e), Methoxyrest(e), Methylendioxyrest(e), Hydroxyrest(e), Dimethylaminorest(e), Carboxylrest(e) oder Carboxymethylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Benzylrest,
einen Pyridylrest, einen substituierten Pyridylrest, der Methylrest(e) als Substituent(en) enthält, einen Pyridylmethylrest, einen Pyrimidinylrest, einen Thiazolylrest oder einen Thienylrest steht;
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tagesdosis für einen Erwachsenen ungefähr 10 bis ungefähr 2000 mg beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tagesdosis in zwei oder drei getrennten Dosen vorliegt.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel als orales oder topisch oder als Injektion oder als Suppositorium verabreichbares Mittel formuliert ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3879179A JPS55130910A (en) | 1979-03-31 | 1979-03-31 | Analgesic |
| JP3879379A JPS55130912A (en) | 1979-03-31 | 1979-03-31 | Antiphlogistic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3012190A1 true DE3012190A1 (de) | 1980-10-02 |
| DE3012190C2 DE3012190C2 (de) | 1985-09-26 |
Family
ID=26378076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3012190A Expired DE3012190C2 (de) | 1979-03-31 | 1980-03-28 | Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4287207A (de) |
| DE (1) | DE3012190C2 (de) |
| FR (1) | FR2452925A1 (de) |
| GB (1) | GB2055043B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0227157A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-07-01 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herbizide |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153223A (en) * | 1991-04-24 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Biurets, aminocarbonyl carbamates, and aminocarbonyl thiocarbamates useful as ACAT inhibitors |
| WO2007082908A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | L'oréal | Use of biuret derivatives for moisturizing the skin. |
| FR2896408B1 (fr) * | 2006-01-20 | 2008-03-14 | Oreal | Utilisation de derives du biuret pour hydrater la peau |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1096006A (en) * | 1965-03-09 | 1967-12-20 | Horner Frank W Ltd | Substituted biurets |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE563390A (de) | 1956-12-21 |
-
1980
- 1980-03-27 US US06/134,411 patent/US4287207A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 FR FR8007036A patent/FR2452925A1/fr active Granted
- 1980-03-28 DE DE3012190A patent/DE3012190C2/de not_active Expired
- 1980-03-31 GB GB8010753A patent/GB2055043B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-04-27 US US06/257,583 patent/US4350700A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1096006A (en) * | 1965-03-09 | 1967-12-20 | Horner Frank W Ltd | Substituted biurets |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Eichholtz, F.: Lehrbuch der Pharmakologie, Berlin 1957, S. 188-190 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0227157A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-07-01 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herbizide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2452925A1 (fr) | 1980-10-31 |
| GB2055043B (en) | 1983-10-19 |
| GB2055043A (en) | 1981-02-25 |
| US4287207A (en) | 1981-09-01 |
| US4350700A (en) | 1982-09-21 |
| FR2452925B1 (de) | 1983-06-24 |
| DE3012190C2 (de) | 1985-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2354389C2 (de) | 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2734070C2 (de) | Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2928485A1 (de) | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen | |
| DE2713389C2 (de) | ||
| DE3125471C2 (de) | Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| EP0557879B1 (de) | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE2633679A1 (de) | 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe | |
| EP0163260A1 (de) | Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2720545A1 (de) | Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| EP0152868B1 (de) | Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE60010126T2 (de) | Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE1940566C3 (de) | 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| EP0180115A2 (de) | 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3012190A1 (de) | Pharmazeutisches mittel auf der basis 1,3,5-substituierter biuret-verbindungen | |
| DE3012124C2 (de) | 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende analgetische, antipyretische und/oder entzündungshemmende Mittel | |
| DE2819372C2 (de) | ||
| EP0030343B1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2419198A1 (de) | Pyridincarboxamidsulfonylharnstoffe als hypoglykaemische mittel | |
| DE2641129A1 (de) | Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE3012123A1 (de) | Pharmazeutisches mittel auf der basis von 1,1,3,5-substituierten biuretverbindungen | |
| EP0073931B1 (de) | Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3706399A1 (de) | Mittel mit antidepressiver wirkung | |
| DE2628642C2 (de) | In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2053205A1 (de) | Dihydrofurandenvate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3237438C2 (de) | 2-Thiazolamin-Derivate und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |