DE3012124C2

DE3012124C2 - 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende analgetische, antipyretische und/oder entzündungshemmende Mittel

Info

Publication number: DE3012124C2
Application number: DE3012124A
Authority: DE
Inventors: Hajime Kyoto Fujimura; Yasuzo Otsu Hiramatsu; Masakatu Hikone Hisaki; Takaji Honna; Makoto Tokushima Kajitani; Hidekazu Miyake; Katsuo Naruto Takikawa; Takahiro Takarazuka Yabuuchi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-03-31
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1982-04-08
Also published as: ES8201962A1; ES490144A0; JPS6223747B2; US4293713A; JPS55130952A; IT1143191B; NL184780C; FR2453143B1; CH645615A5; IT8048283A0; NL8001862A; NL184780B; AU539805B2; CA1126758A; DE3012124A1; ES497342A0; AU5698380A; ES8104210A1; FR2453143A1; GB2048856A

Description

in der R¹ und R² jeweils gleiche oder verschiedene Ci — Ci-Alkylreste sind; R³ für eine Cyclohexyl- oder einen gegebenenfalls durch wenigstens einen Chlor-, Brom-, Fluor-, Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethylamino-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro- und Acetyl-Rest substituierten Phenylrest steht

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² beide für Methyl und R³ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht

3. Verfahren zur Herstellung der 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise eine Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel (2):

R¹

R²

CH₃-N-C-NH

(2)

R³—NCO

(3)

R¹

R²

CH,-N —C—N —C —Cl

(4)

R³ —NH₂

(5)

R³ R²

H—N —C—N —C —Cl

Il I! ο ο

(6)

20

25

30

in der R¹ und R² wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel (3):

35

in der R³ wie im Anspruch 1 definiert ist, bei einer Temperatur von ungefähr -2O⁰C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel entweder in Gegenwart eines basischen Katalysators oder in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators umsetzt, wobei man im letzteren Fall aus dem erhaltenen Komplex aus Lewis-Säure und substituierter Biuretverbindung bei Umgebungstemperatur mit einer verdünnten Mineralsäure die freie Form der substituierten Biuretverbindung gewinnt, oder ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel (4):

50

in der R¹ und R² wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel (5):

55

in der R³ wie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein Allophanoylchlorid der allgemeinen Formel (6):

in dsr R² und R³ wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel (7):

CH₃-NH-R¹

(7)

10

15 in der R¹ wie im Anspruch 1 definiert ist,

bei einer Temperatur von ungefähr — 20⁰C bis ungefähr 50° C umsetzt

4. Analgetisches, antipyretisches und/oder entzündungshemmendes Mittel, enthaltend mindestens eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestanateil in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Obwohl die Definitionen für R¹, R² und R³ in der Formel (1) verschieden sind, sind einige der 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen bereits bekannt [siehe GB-PS 10 96 006; US-PS 31 89 431; ]. Amer. Chem. Soo, 62, 1595 (1940) und J. Heterocyclic Chem. 9, 459-460 (1972)]. Jedoch sind die meisten dieser bekannten 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen nur als Verbindungen per se bekannt. Über ihre Wirksamkeit ist nicht viel bekannt, und nur einige dieser Verbindungen sind als Herbizide bekannt.

Die Erfindung basiert auf der Feststellung, daß die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen nützliche analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Wirksamkeit besitzen.

Aufgabe der Erfundung ist es, 1,1,3,5-siibstituierte Biuretverbiadungen und analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Mittel, die diese Verbindungen enthalten, bereitzustellen.

Die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (1):

R¹

R²

CH₃-N-C-N-C-NH-R³

(D

in der R¹ und R² jeweils gleich oder verschieden sein können, und beide für Ci — O-Alkylreste stehen; R³ steht für einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls durch wenigstens einen Chlor-, Brom- Fluor-, Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethylamin-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro- und Acetyl-Rest substituierten Phenylrest. Sie sind als analgetische, entzündungshemmende und/oder antipyretische Mittel wirksam.

Beispiele für erfindungsgemäße 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) sind:

60

65 1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl
phenyl)-biuret,
1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl
1,1,3-Trimethyl

■5-phenylbiuret,
■5-(2-fluorphenyl)-biuret,
•5-(4-fluorphenyl)-biuret,
•5-(2,3,5,6-tetrafluor-

■5-(2-chlorphenyl)-biuret,
■5-(3-chlorphenyl)-biuret,
•5-(4-chlorphenyl)-biuret,
■5-(2,4-dichlorphenyl)-biuret,

1,1,3-Trimethyl· 1,13-Trimethyl· 1,1,3-Trimethyl· 1,1,3-Trimethyl· phenylj-biuret, 1,1,3-Trimethyl· phenyl)-biuret, 1,1,3-Trimethyl· phenyl)-biuret, 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl phenyl)-biuret, 1,1,3-Trimethyl pheny!)-biuret, 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl· 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl phenyl)-biuret, 1,1,3-Trimethyl 1,1,3-Trimethyl· 1,1,3-Trimethyl·

R¹

•5-(2,6-dichlorphenyI)-biuret, ■5-(3,4-dichlorphenyl)-biuret, •5-(4-bromphenyl)-biuret, •5-(2-trifluormethyl-

■5-(3-trifluormethyl-■5-(4-dimethylamino-

•5-(4-nitrophenyl)-biuret, -5-(2-methoxyphenyl)-biuret, -5-(4-methoxyphenyl)-biuret, -5-(3,4-dimethoxy-

-5-(3,4,5-trimethoxy-

■5-(2-methylphenyl)-biuret,

■5-(3-methylpheni l)-biuret,

■5-(4-methylphenyI)-biuret,

■5-(2,3-dimethylphenyl)-biuret,

•5-(2,6-dimethyIphenyl)-biuret,

5-(3,4-dimethyIphenyl)-biuret,

5-(2-methyl-3-chlor-

5-(4-acetylphenyl)-biuret, 5-(4-methylthiophenyl)-biure t, 5-cyclohexylbiuret,

R² 1,1-Dimethyl-S-äthyl-S-phenylbiuret,
1,1 -Dimethyl-S-n-propyl-o-phenylbiuret,
1,1 -Dimethyl-3-n-buty]-5-phenylbiuret,
l-Äthyl-l,3-dimethyl-5-phenylbiuret,
1 -n-Propyl-1 ,S-dimethyl-S-pher.ylbiuret,
1 -η-Butyl-1,3-dimethyl-5-phenylbiuret

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind solche, bei denen für R¹ und R² jeweils Methyl ίο und für R³ einen gegebenenfalls unsubstituierten Phenylrest steht.

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind solche, bei denen R¹ und R² jeweils Methyl bedeutet und solche, worin R³ ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist

Die 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können in an sich bekannter Weise nach den nachstehend gezeigten Verfahren hergestellt werden kann.

Verfahren A

Die Umcetzung einer Harnstoffverbindung der

allgemeinen Formel (2) mit einer Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel (3) ergibt eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (!) wie im folgenden gezeigt:

R¹

R²

R³

CH₃-N-C-NH + R³—NCO CH₃-N-C-N-C-N-H

(2)

(3) (D

Bei diesem Verfahren A kann die Umsetzung einer Harnstoffverbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Isocyanatverbindung der allgemeinen Formel (3) in einem Lösungsmittel in der Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden.

Verfahren A-I

Als Katalysatoren können basische Verbindungen, wie Natriumhydrid oder Natriumamid benutzt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Einschränkung und kann jedes inerte Lösungsmittel sein, das auf die Umsetzung keine negative Wirkung ausübt. Als Lösungsmittel können beispielsweise Ätherverbindungen wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Die Mengenverhältnisse der Harnstoffverbindung (2), der Isocyanatverbindung (3) und des Katalysators unterliegen bei dieser Reaktion keiner bestimmten Einschränkung und können aus einem großen Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß die jeweils in äquimolarer Menge vorliegen. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich kann die Umsetzung bei — 20⁰C bis zu Raumtemperatur durchgeführt werden.

Verfahren A-2

Als Katalysatoren können Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid eingesetzt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzte Lösungsmittel unterliegt keiner 40

bestimmten Einschränkung, und jedes bekannte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine gegenteilige Wirkung ausübt, kann benutzt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte Niedrigalkane, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Das Mengenverhältnis der Harnstoffverbindung (2), der Isocyanatverbindung (3) und des Katalysators unterliegt bei dieser Umsetzung keiner bestimmten Einschränkung und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß sie jeweils in äquimolarer Menge eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung und kann aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich kann die Umsetzung bei — 20⁰C bis zu Raumtemperatur durchgeführt werden. Bei dieser Umsetzung bildet die 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1) einen Komplex mit der Lewis-Säure. Die freie Form der Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1) kann leicht durch Behandlung des Komplexes mit einer verdünnten Mineralsäure, wie einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure oder einer verdünnten Schwefelsäure, bei Raumtemperatur unter Rühren erhalten werden. Die so erhaltene freie Form der Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1) kann leicht mit Hilfe gewöhnlicher Trennungsmethoden isoliert werden.

65

Verfahren B

Die Umsetzung eines Allophanoylchlorides der allgemeinen Formel (4) mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) ergibt eine 1,1,3,5-substituierte Biuretverbin-

30 12 Ϊ24

dung der allgemeinen Formel (1) wie im folgenden gezeigt:

R¹ R² R¹

R²

R³

CH₃- N — C—N — C — Cl + R³—NH₂

CH₃-N-C-N-C-N-H

(4)

(5)

Bei diesem Verfahren B kann die Umsetzung eines Allophanr.ylchlorides der allgemeinen Formel (4) mit einem Amin der allgemeinen Formel (5) in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Umsetzung benutzie Lösungsmittel unterliegt keiner bestimmten Einschränkung und jedes bekannte inerte Lösungsmittel, das auf die Umsetzung keine nachteilige Wirkung ausübt, kann eingesetzt werden. Beispiele für die Lösungsmittel sind: Äther, wie Äther, Dioxan, oder Tetrahydrofuran, halogenierte Niedrigalkane wie Methylenchlorid, Chloroform, oder Tetrachlorkohlenstoff; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, oder Xylol. Falls notwendig können basische Verbindungen wie Triäthylamin oder Pyridin als Kondensationsmittel eingesetzt werden. Das Mengenverhältnis von Allophanoylchlorid (4) und Amin (5) in dieser

R³

R²

R¹

H—N —C—N —C —Cl + CH₃-NH

(6)

(7)

Die Umsetzung des Allophanoylchlorides (6) mit dem Amin (7) wird unter ähnlichen Bedingungen wie die Umsetzung des Allophanoylchlorides (4) mit dem Amin (5) wie vorstehend erwähnt durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) können bei einem Erwachsenen in einem Bereich von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise von 50 bis 1000 mg pro Tag als analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel verabreicht werden. Die erwähnte Tagesdosis wird im allgemeinen in 2 oder 3 Portionen verabreicht. Die Dosis der Verbindung kann den klinischen Bedingungen und dem Alter des Patienten angepaßt oder oral oder topisch oder durch Injektion oder in Suppositorien verabreicht werden.

Ein analgetis.ches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel, das die vorliegende Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) enthält, wird durch Formulierung der vorliegenden Biuretverbindung mit konventionellen pharmayeutisch verträglichen Trägern gemäß bekannten Methoden hergestellt und verabreicht.

Perorale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pulver können allgemein in der Technik bekannte Arzneimittelträger enthalten. Diese Arzneimittelträger sind beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphate, Stärke, Sucrose, Lactose, Talg, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabikum, Sorbital, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglykol, Carboxymethylcellulose, Silika, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose oder Schellack. Zudem können die Tabletten gemäß in der Technik bekannten Methoden mit einem Überzug versehen werden. Perorale flüssige Formen von Präparaten können wäßrige oder ölige Suspensionen, (D

ίο Umsetzung kann aus einem breiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich ist es wünschenswert, daß das Amin (5) in äquimolarer bis doppelt-äquimolarer Menge bezüglich des Allophanoylchlorides (4) eingesetzt wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch keiner bestimmten Einschränkung, und die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen -20⁰C bis +50° C durchgeführt Die bei dieser Umsetzung gebildete 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindung der allgemeinen Formel (1) kann leicht mit Hilfe von gewöhnlichen Trennungsmethoden isoliert werden.

In alternativer Weise können die ],l,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) auch durch Umsetzung eines Allophanoylchlorides der allgemeinen Formel (6) mit einem Amin der allgemeinen Formel (7) hergestellt werden, wie im folgenden gezeigt:

65

R²

R³

CH₃N-C-N-C-N-H

(1)

Sirups oder Elixiere sein und werden nach bekannten Methoden hergestellt. Injektionspräparate können wäßrige oder ölige Suspensionen, pulverige oder lyophilisierte Präparate sein, die vor der Benutzung gelöst werden. Diese Präparate können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die substituierte Biuretverbindung kann auch als rektales Suppositoriummittel verabreicht werden, das pharmazeutisch verträgliche, in der Technik bekannte Träger enthält, wie Polyäthylenglykole, Lanoline, Kakaobutter oder Fettsäuretriglyceride.

In Präparaten zur äußerlichen Anwendung können die erfindungsgemäß substituierten Biuretverbindungen als Salben oder Cremes verabreicht werden, die durch Formulierung der Biuretverbindung mit einer Salbenbasis und anderen Additiven nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung wird im einzelnen näher erläutert durch die beispielhaften Synthesebeispiele für die substituierten Biuretverbindungen in Tabelle 1; durch pharmakologische Tests inklusive analgetischer Aktivitätstests, entzündungshemmender Aktivitätstests und antipyretischer Aktivitätstests in Tabelle 2 und mit Beispielen für pharmazeutische Präparate.

Beispiel 1

1,1 ,S-Trimethyl-S-p-chlorphenylbiuret

(Verbindung Nr. 7 in Tabelle 1)

gemäß Verfahren A-I

2,9 g (0,06 Mol) Natriumhydrid (50% in Öl) wurden in 200 ml wasserfreies' Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter 10°C gekühlt und dann unter Rühren 6,1 g (0,06 Mol) 1,1,3-Trimethylharnstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur

für 15 Stunden weiter gerührt und dann unter 0⁰C gekühlt. Danach wurde eine Lösung, erhalten durch Lösen von 9,2 g (0,06 Mol) p-Chlorphenylisocyanat in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Rühren in das Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem die Umsetzung bei etwa 0⁰C ^für 3 Stunden fortgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, was einen Rückstand ergab, zu dem Eiswasser hinzugefügt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde mit Hilfe von 1 η Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 10,7 g (70%) an !,l.S-Trimethyl-S-p-chlorphenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 95° C ergab.

B e i s ρ i e 1 2

l,3-Dimethyl-l-propyI-5-phenylbiuret

(Verbindung Nr. 34 in Tabelle 1)

gemäß Verfahren A-2

13,0 g (0,1 Mol) 1,3-Dimethyl-l-propylharnstoff und 12,0 g (0,1 Mol) Phenylisocyanat wurden in 300 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben und gelöst. Das Gemisch wurde unter Rühren mit Eis gekühlt und dann 26,0 g (0,1 Mol) Zinntetrachlorid tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden fortgesetzt und das gebildete Präzipitat durch Filtration abgetrennt. Das so erhaltene Präzipitat wurde in ein Gemisch aus 60 ml 20%iger Chlorwasserstoffsäure/l 20 ml Chloroform gegeben. Es wurde weiterhin gerührt bis das Gemisch transparent wurde. Dann wurde die Chloroformschicht abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde bei vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, was eine Ausbeute von 18,6 g (75%) an 1,3-Dimethyl-lpropyl-5-phenylbiuret mit einem Schmelzpunkt von 63 bis 64° C ergab.

Beispiel 3

1,1,3-Trimethyl-5-phenylbiuret

(Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1)

gemäß Verfahren B

7,4 g (0,08 Mol) Anilin wurden in 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben und gelöst. Das Gemisch wurde dann unter Rühren unter 0°C gekühlt. In das gekühlte Gemisch wurde eine Lösung, erhallen durch Lösen von 6,4 g (0,04 Mol) 2,4,4-Trimethylallophanoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nachdem die Umsetzung für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillierL Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, was eine Ausbeute von 13,0 g (73%) an U,3-Trimethyl-5-phenyIbiuret mit einem Schmelzpunkt von 89,5 bis 90,5° C ergab.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die physikalischchemischen Eigenschaften der neuen 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen inklusive der Verbindungen hergestellt gemäß den Beispielen 1 bis 3 aufgeführt

	1	R^J R¹ C — N —C-NIl Il Il	R³	F	Ver fahren	Schmelzpunkt	IIV ; Cyclohexun ^{u v} '■ mai	Molekularformel	Elementaranalyse (%) berechnet: (gefunden:)	H	I	N	14,33 (14,11)
Tubelle	R¹ CHi-N—	Il Il O O								6,83 (6,92)		18,99 ^Φ (18,75)
Vor bin dung		R²			(⁰C)	Πΐμ (f)		C
	R¹	-CH₃	F F	B	89,5-90,5	245(17800)	C₁₁H₁₅N₃O₂	59,71 (59,79)	5,90 (5,91)	17,56 (17,42)	16,43 ° (16,39)
	-CH₃								5,90 (6,04)	O 17,56 —"■ (17,39) K)
1		-CH₃	F F	B	66,5-68	241,5(19200)	C₁₁H₁₄FN₃O₂	55,22 (55,28)		K)	16,43 (16,23)
	-CH₃	-CH₃	Cl	B	73,5-74,5	241,5(15800)	C₁₁H₁₄FN₃O₂	55,22 (55,17)	3,78 (3,84)	16,43 i (16,55)
2	-CH₃
3		-CH₃	Cl	B	103,5-105	232(15600)	C₁₁H₁₁F₄N₃O₂	45,06 (44,87)
	-CH₃								5,52 (5,59)
4
		-CH₃		A-I	89,5-91	247(16400)	C₁₁H₁₄CIN₃O₂	51,70 (51,59)	5,52 (5,51)
	-CH₃								5,52 (5,56)
5		-CH₃	A-I	87-89	247(19000)	C₁₁H₁₄CiN₃O₂	51,70 (51,46)
	-CH₃	-CH₃	A-I	94,5-95	250(22700)	C₁₁H₁₄ClN₃O₂	51,70 (51,63)
6	-CH₃
7

Fortsetzung

Vor- R¹ R^a R'

bin- I I I

dung CH₁-Ν —C —Ν —C —NH Nr. I υ

O O

Ver- Schmelzpunkt

fahren

Tjy j Cyclohcxan

ηΐμ (ε) Molekularformel

Elementaranalyse (%)

berechnet:

(gefunden:)

8 -CH₃

-CH₃

10 -CH₃ -CH₃

Gl

Cl

O V-ei

B 69,5-70 253(23400)

B 140-141 235(sh)

B 123-124 253(23900)

C₁₁H₁₃Cl₂N₃O₂ 45,54 4,52 14,48

(45,46) (4,57) (14,47)

C₁₁H₁₃Cl	₂N₃O₂	45,54 (45,58)	4,52 (4,36)	14,48 (14,56)	CO O K)
					K)
CnH₁₃CI	₂N₃O₂	45,54 (45,33)	4,52 (4,52)	14,48 (14,48)

11 -CH₃

12 -CH₃

13 -CH₃

-CH₃

F₃C

O V-Br B 105-106 252(24500)

B 72-73 244(16700)

B 69-69,5 245(21100)

CF₃

C₁₁H₁₄BrN₃O₂ 44,02 4,70 14,00

(43,67) (4,73) (13,91)

C₁₂H₁₄F₃N₃O₂ 49,83 4,88 14,53

(49,84) (4,89) (14,14)

C₁₂H₁₄F₃N₃O₂ 49,83 4,88 14,53

(49,83) (4,64) (14,46)

1 on	R¹ I CH₁-N-C- O	R^J R^J I I - N — C — NII O	^^O\-N(CH,)₂	Ver fahren	Schmelzpunkt	Π\/> Cyclohexan	Molekularformel	Elementaranalyse (%) berechnet: (gefunden:)	H	N	Ut	OJ O K)
\ or- lMll- ilunii Nr.	W	R²	—ZoV—NO₂		(⁰C)	ηΐμ (γ)		C	7,63 (7,56)	21,20 (21,08)		>—k K)
	-CH₃	-CH₃	CH₃O	B	124-126	273(20600)	C₁₃H₂₀N₄O₂	59,07 (59,32)	5,30 (5,33)	21,04 (21,06)
14	-CH,	-CH₃		B	157- 159	310(15400)	C₁₁H₁₄N₄O₂	49,62 (49,63)
15			-ZoV-OCH₃						6,82 (6,86)	16,72 (16,58)
	-CH₃	-CH₃	OCH₃	B	112-113,5	247(16000)	C₁₂H₁₇N₃O₃	57,36 (57,57)	6,82 (6,83)	16,72 (16,50)
16	-CH₃	-CH₃	—ZoV-OCH₃	B	87.5-89	250,5(17500)	C₁₂H₁₇N₃O₃	57,36 (57,49)
17			OCH₃						6,81 (6,94)	14,94 (14,72)
	-CH,	-CH₃	—ZoV-OCH₃	B	96.5-98,5	253,5(13100)	C₁₃H₁₉N₃O₄	55,50 (55,22)
18			OCH₃						6,80 (7,09)	13,50 (13,54)
	-CH₃	-CH₃	CH₃	B	133-135	256(14300)	C₁₄H₂₁N₃O₅	54,01 (54,00)
19
									7,28 (7,48)	17,86 (17,76)
	-CH,	-CH,	B	59,5-60	246(15200)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61,26 (61,28)
20

	R³ C-NH Il 0 R²	R³	Ver fahren	Schmelzpunkt (⁰C)	(IV 3 Cyclohejfiin ^u ^Λ max ma (ε)	Molekularformcl	Elemcnlaraniilysc (%) berechnet: (gefunden:) C H	N

Fortsetzung
Ver- F bin dung CH₁ — Γ Nr. R¹

V R² J —C —Ν — 0

-CH₃

-CH₃ -CH₃ -CH₃

-CH₃

° 26 -CH₃

-CH₃

CH₃

CH₃ CH₃

CH₃ Cl

B 98-99 246(17100)

B 104-105 247(13100)

B 102-105 227(sh)

B 115-117 248(25400)

B 102-103 247,5(15400)

C₁₂H₁₇N₃O₂

B 115-117 247,5(18800) C₁₂H₁₇N₃O₂

61,26
(61,39)

61,26
(61,38)

7,28
(7,43)

7.28
(7,15)

17,86 (17,76)

17,86 (17,69)

C₁₃H₁₉N₃O₂ 62,63 7,68 16,85

(62,87) (7,96) (16,80)

C_nH₁₉N₃O₂ 62,63 ",68 16,85

(62,66) (7,75) (16,80)

C₁₃H₁₉N₃O₂ 62,63 7,68 16,85

(62,71) (8,00) (16,67)

C₁₂H₁₆ClN₃O₂ 53,44 5,98 15,58

(53,20) (6,06) (15,58)

Fortsetzung	R' R¹ I I CHj — N — C — N — Il O	R¹ C-NH Il O	Ver fahren	Schmelzpunkt	ι iv ί Cyclohcxun *^U ^{Λ 1}HIlX**	Molekularformel	Elemcnlarunalyse (%) berechnet: (gefunden;)	i-i	N
Ver bin dung Nr.	R'	R² R³		CC)	Πΐμ (c)		C	6,51 (6.65)	15,96 "^ (15,82)
	-CH₃	-CH₃ ~\Ö	B	110-112	283(25800)	C₁₃H₁₇N₃O₃	59,30 (59,30)	6,41 (6,44)	15,72 (15,90)
■ 27	-CH₃	-CH₃ —-/θ	B	59-61	282(20700)	C₁₂H₁₇N₃O₂S	53,91 (53,72)	9,31 (9,60)	18,49 u) (18,15) O
28	-CH₃	-CH₃ -^H	B	79-80	not available	C₁₁H₂₁N₃O₂	58,12 (57,95)	7,28 (7,55)	17,86 ¹^ (18,05) π-"-
29	-CH₃	-CH₂CH₃ Vo	B	104,5-106,5	245(16800)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61,26 (61,61)	7,75 (7,94)	16,56 (16,65)
30	-CH₃	-(CHj)₂Ch₃ Vo	B	102-104,5	245(17600)	C₁₃H₁₉N₃O₂· 1/4H₂O	61,52 (61,51)	8,04 (8,47)	15,96 (15,97)
31	-CH₃	-(CH₂)JCH₃ —\O	B	92-93,5	245(14100)	C₁₄H₂₁N₃O₂	63,86 (63,85)	7,28 (7,44)	17,86 - (17,61) °°
32	-CH₂CH₃	-CH₃ —/Ο	A-2	88,5-90,5	244,5(13400)	C₁₂H₁₇N₃O₂	61,26 (61,25)	7,68 (7,65)	16,85 (16,88)
33	-(CH^CH,	-CH₃ —<^C	A-2	63-64	244(19200)	C₁₃H₁₉N₃O₂	62,63 (62,84)
34	-(CHj)₃CH₃	-CH₃ -/Ο	A-2	öüges Produkt		C₁₄H₂₁N₃O₂	©
35



\—SCH₃
>
>
>
>
>
>
>

In Tabelle 1 bedeutet (a), daß die folgenden, mit Hilfe von NMR und massenspektroskopischen Methoden erhaltenen Daten anstelle der durch Elementaranalyse erhaltenen Daten angegeben werden.

©NMR(CDC1₃)6:

0,94 (3 H, m, N₁-CH^CH₅CH₂-CH₃); 1,07-1,80 (4 H, m, N₁-CH₂-CH₂CHj-CH₃); 2,90 (3 H, s, N₁-CH₃); 3,12 (3 H, s, N₃-CH₃); 3,24 (2 H, q, 1 = 8,0 Hz, N₁-CH₂-CH₂CH₂CH₃); 6,85-7,51 (5 H, m, Ar-H); 9,47 (1 H, breit s, N₅-H) ■ MS m/e: 263 (M⁺).

Als nächstes wurden verschiedene Tests für die • Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften, d. h. akute Toxizität antipyretische Aktivität, analgetische Aktivität und entzündungshemmende Aktivität der vorliegenden 1,1,3,5-substituierten Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1) durchgeführt Die Testergebnisse sind in der Tabelle (2) gezeigt In den Tests wurden alle zu testende Verbindungen als eine Suspension in 0,25% Carboxymethylcelluloselösung eingesetzt Die Testmethoden werden im folgenden erläutert:

1. Akute Toxizität

Männliche Mäuse (Körpergewicht 20 bis 25 g) des ddy-Stammes wurden als Testtiere benutzt. Die Mäuse 20

25

wurden über Nacht nüchtern gehalten, und die zu testende Verbindung wurde oral verabreicht Nach Verabreichung wurde die allgemeine Erscheinung der Maus 7 Tage beobachtet Die letale Dosis (mg/kg Körpergewicht) der Testverbindung wurde in Verbindung mit der Anzahl der Todesfälle von Mäusen/Anzahl von getesteten Mäusen bestimmt In Tabelle 2 bedeuten die mit einem 4-Zeichen versehenen Werte 50%IetaIe Dosis, LD50 (mg/kg Körpergewicht).

2. Antipyretische Aktivität

Gemäß der von Tanabe [Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 73, Seite 803 (1977)] berichteten Methode wurden männliche Ratten des Wistar-Stammes (150 bis 180 g Körpergewicht) als Testtiere benutzt Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten und 1 mg/100 g (Körpergewicht) einer 10%igen Trocken-Hefesuspension wurde subkutan in den Rücken der Ratten injiziert. 5 Stunden nach der Injektion wurde die Testverbindung oral verabreicht, dann die Körpertemperatur der Ratte bei bestimmten Zeitintervallen gemessen. Die antipyretische Aktivität der Testverbindung wurde als Fl (Febril-Index) durch Integration der pyrogenetischen Kurve (aufgenommen bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung) über die Zeit bestimmt und als Hemmungsverhältnis (%) gemäß der folgenden Fomel bezeichnet:

Hemmungsverhältnis (%) =

1 -

(FI der Testgruppe von Ratten,
denen die Testverbindung verabreicht wurde)

(FI der Kontrollgruppe von Ratten)

x 100

3. Analgetische Aktivität
(1) Essigsäure-induzierte Streckmethode

Gemäß der von Koster et al. belichteten Methode [Fed. Proa, Vol. 18, Seite 412 (1959)] wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 bis 25 g) des ddy-Stammes als Testtiere benutzt Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurde oral verabreicht, dann wurden 1 Stunde nach der Verabreichung 0,2 ml einer 0,7%igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Die Essigsäure-induzierten Strecksymptome der Mäuse wurden beobachtet. Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet. In Tabelle 2 zeigen die Werte in den Klammern die Daten, die aus den Tests, bei denen eine andere Dosierung als 100 mg/kg Körpergewicht benutzt wurde, erhalten wurden. Zudem sind die mit einem Zl-Zeichen versehenen Werte die 50% effektive Dosis, ED50 (mg/kg Körpergewicht).

(2) Haffner-Methode

Gemäß der von Fujimura et al. [Bulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, Nr. 25, Seite 36 (1951)] berichteten modifizierten Methode wurden männliche Mäuse (Körpergewicht 20 bis 25 g) des ddy-Stammes als Testtiere benutzt. Die Mäuse wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurden oral verabreicht, dann wurde 45 Minuten nach der Verabreichung die Schwellenmenge (1,5 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht) an Morphinhydrochlorid subkutan injiziert. Dann wurde die von einer Klammer verursachte 1-Stunden-Schmerzreaktion der Maus beobachtet. Die analgetische Aktivität der Testverbindung wurde als Hemmungsverhältnis (%) berechnet In Tabelle 2 zeigen die Werte in den Klammern die Daten, die von den Tests, bei denen die Dosierung eine andere als 100 mg/kg Körpergewicht war, erhalten wurden. Zudem sind die mit einem ^-Zeichen versehenen Werte 50% effektive Dosis, ED₅₀(mg/kg Körpergewicht).

4. Anti-inflammatorische Aktivität

Gemäß der Methode des akuten, Carrageenin-induzierten Entzündungstestes [Folia Pharmacologia Japonica, Vol. 56, Seite 575 (I960)] wurden männliche Ratten (Körpergewicht 150 bis 180 g) des Wistar-Stammes als Testtiere benutzt. Die Ratten wurden über Nacht nüchtern gehalten, 100 mg/kg Körpergewicht der Testverbindung wurden oral verabreicht, dann wurde 1 Stunde nach der Verabreichung 0,1 ml einer l%igen Carrageenin-Lösung als entzündungs-induzierendes Mittel subkutan in die Hinterpfote der Ratte injiziert und das Volumen der Hinterpfote in bestimmten Zeitintervallen gemessen. Die entzündungshemmende Aktivität der Testverbindung wurde als prozentuales Hemmungsverhältnis ermittelt, 3 Stunden nach der Injektion des entzündungs-induzierenden Mittels.

	Tabelle 2	21	Akute Toxizität	Anti-	30 12 124	Hafiher-Meihode	22	Entzündungshemmende
	Ver		pyretische Aktivität			Aktivität
	bindung Nr.	(mg/kg)	(%)	Analgetische Aktivität	"68(52-88)	(%)
		^J1709	80	Essigsäure-induzierte Streckmethode	75	59
	1	1000-1/4	76			63
	2	2000-4/4		"75(43-132)	62.5
		"930	61	62.5	50	37
	3	500-0/4	33			24
	4	1000-4/4		87.5	37.5
		2000-0/4	66	87.5	75	38
	5	"1481	43		(200 mg/kg)	30 (2-Stundenwert)
	6			60	"20(11-35)
		"1200	84	62.5	75	47
	7	1000-0/4	42
	8	2000-3/4		"12(4-36)	50
		'¹IlOO	29	50	62.5	25
	9	1000-1/4	43
	10	2000-3/4		50	"74(49-113)
S		"1353	103	50	37.5	48 (2-Stundenwert)
I	1]	1000-1/4	65		"64(37-112)	66
	12	1000-0/4	62	"60(48-76)		32 (2-Stundenwert)
	13	2000-4/4		12.5	50
		2000-0/4	26	37.5	50	32 (2-Stundenwert)
5	14	500-2/4	26		25	32
	15	1000-0/4	13	62.5		35 (2-Stundenwert)
	16	2000-2/4		100	"80(42-153)
		^A 1800	75	37.5	62.5	33
	17	1000-0/4	18
	1Ü	2000-4/4		"39(21-73)	62.5
		500-0/4	23	75		30
	V)	1000-2/4			50
		^yI1000	41	"38(18-80)	37.5	29
	20	2000-2/4	31		"80(42-152)	28
	21	2000-0/4	52	37.5	25	23 (2-Stundenwert)
	22	1000-1/4	40	75
	23	2000-4/4		"33(14-78)	37.5
		"595	69	50	"86(57-129)
	24	2000-1/4	31
	25			75	25
		1000 -1/4	45	87.5
	26	2000-4/4		(60 mg/kg)	37.5
		500-0/4	36	75		31 (2-Stundenwert)
	27	1000-4/4
		1000-0/4		62.5
	28	2000-4/4			25
		"1447		50		24 (2-Stundenwert)
	29	1000-0/4	12			23
	30	2000-3/4		87.5 (200 mg/kg)	62.5
		2000-0/4	12	62.5	(200 mg/kg)
	31				37.5
		1000-0/4	18	37.5		31
	32	2000-3/4			"100(59-170)
		"1288	49	37.5	37.5	34
	33	1000-1/4	44			26 (2-Stundenwert)
	34	2000-4/4		50 (80 mg/kg)	25
		1000-0/4	35	75
	35	2000 -3/4		(60 mg/kg)
			37.5
■

>	23	30 1	Menge (mg)	Menge (mg)	Menge (mg)	Menge (mg)	2	S 124 I
		200					24 I
	Im folgenden werden Herstellungsbeispiele für anal-	280	100		200		Fortsetzung §·
	getische, antipyretische oder entzündungshemmende	20		100
ti I	Mittel angegeben, die die 1,1,3,5-substituierte Biuret-	1000	85				Bestandteile Menge (mg) Ii
	verbindung als aktiven Bestandteil enthalten.		50	50	100
		oben erwähn-	30	50	5	kristalline Cellulose 98 %,.
	Präparat 1	ten Formulierung wurde ein Granulatpräparat nach	4	109		Magnesiumstearat 2 E
	Bestandteile	konventionellen Methoden hergestellt.	1	i		Eine Kapsel enthält 400 1
	1,1 ,S-Trimethyl-S-phenylbiuret (Verbindung Nr. 1) I 1 of f^C*^^	Präparat 2	270		10	Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähn- ψ- ten Formulierung wurde eine Kapsel nach konventio- \| nellen Methoden hergestellt. r
	i-idCLUbC Getreidestärke		oben erwähn-	310		Präparat 5 \|
	Hydroxypropylcellulose		ten Formulierung wurden Tabletten nach konventio	Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähn	15	Bestandteile Menge (mg) \| Si
	Eine Portion enthält	Bestandteile	nellen Methoden hergestellt.	ten Formulierung wurde ein Kapselpräparat nach kon
				ventionellen Methoden hergestellt		l,l,3-Trimethyl-5-(3,4,5-trimethoxy- 250 \|
	Bei Verwendung der Bestandteile der	l,l,3-Trimethyl-5-(4-chlorphenyl)-biuret	Präparat 3	Präparat 4		phenyl)biuret . \|
		(Verbindung Nr. 7)	Bestandteile	Bestandteile	20	(Verbindung Nr. 19) 1
		Lactose				Wilepzol W-35 750 f
	kristalline Cellulose		IJ^-Trimethyl-S-^^o-tetrafluor-		(Ein Handelsname für ein Supposito- )
	Hydroxypropylstärke 'T-' ι·	l,l,3-Trimethyl-5-(4-bromphenyl)-biuret	phenyiybruret		rium-Basismaterial, hergestellt und \|
	Talk	(Verbindung Nr. 11)	(Verbindung Nr. 22)	25	verkauft von Dynamit Nobel Co.) " £
	Magnesiumstearal	Lactose	Lactose		Ein Suppositorium enthält 1000 \
	Eine Tablette enthält	Kartoffelstärke
	Bei Verwendung der Bestandteile der	kristalline Cellulose			Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähn- '^]
		Magnesiumstearat		ten Formulierung wurde ein Suppositoriumpräparat
			30	gemäß konventionellen Methoden hergestellt. \
		Eine Kapsel enthält		Präparat 6 \
				i
			Bestandteile Menge (mg) \|
		35	l,l,3-Trimethyl-5-(4-methoxyphenyl)- 100 \|
		biuret \| /\J"_a.-l·»!« j,_ln„ M»· 11\ ί
		(Verbindung INr. 11) %
	40	Natriumchlorid 16 \|
		destilliertes Wasser fiir Injektion soviel f
		wie nötig für eine Ampulle von: 2 ml j
		Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähn- j
	45	ten Formulierung wurde ein Injektionspräparat f
		(Ampulle) nach konventionellen Methoden hergestellt !
		Präparat 7 S

	50	Bestandteile Menge (g) ί

		i,I,3-Trimeihyi-5-(3,4-dimeihyi- 2,0 I
		phenyl)-biuret S
		(Verbindung Nr. 25) ί
	55	weiße Vaseline 23,0
		Stearylalkohol 22,0 ;
		Propylenglykol 12,0 _;
	60	Natriumlaurylsulfat 1,5 j Äthyl-p-oxybenzoat 0,025 «
		Propyl-p-oxybenzoat 0,015 \|
		pprfMrnirfe^ ^^asser soviel "wie nöti£ für 100 ■
	65	insgesamt ;_f
		Bei Verwendung der Bestandteile der oben erwähn- 1
		ten Formulierung wurde ein Salbenpräparat nach kon- i
		ventionellen Methoden hergestellt \|

Claims

Patentansprüche:

1. 1,1,3,5-substituierte Biuretverbindungen der allgemeinen Formel (1)

R¹ χ²
CH₃-N-C-N-C-NH-R³

(D