AT333725B

AT333725B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen

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Publication number: AT333725B
Application number: AT296975A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1975-04-18
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA296975A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 stoffe in Arzneimitteln verwendbar sind. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 In dieser Formel bedeuten R1 Wasserstoff oder Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere
Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Di- 
 EMI1.3 
 mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die   Gruppe -0-CO-NR7Rs'wobei R7   und   R g Wasserstoff,   niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-,

     Cyano- oder   Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), oder eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe,
R2 Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl-oder eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit Ri die 3,4-Methylendioxygruppe,
R3 Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit
R2 die   Gruppierung-CH=CH-CH=CH-oder- (CH )-   (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander   R4   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4   dieGruppe-(CH)-,

     wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht. 



   Wenn   R1   eine   niedere aliphatische Acylgruppe bedeutet, so kommt hiefür beispielsweise die Acetyl-,   Pro-   pionyl- oder Butyryl- bzw.   Isoburylylgruppe in Frage. Als araliphatische Acylgruppe kann   R1   beispielsweise die Phenacetylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring mit einem oder mehreren Halogenen, Alkylgruppen, Nitro-,   Cyano- oder   Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten. In der Bedeutung aromatisches Acyl kann   R1   beispielsweise eine gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxyl ein- oder mehrfach substituierte Benzylgruppe bedeuten. 



   Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden :
Hydrolytische Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der   R1   bis   R,   wie in Formel (I) definiert sind und   Sch   eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise eine Acylgruppe oder die Carbobenzoxygruppe, bedeutet. 



   Die tertiären Amine der Formel   (n)   werden so erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 

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 worin   R1   bis R3 die oben genannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
R, R und Seh die oben genannte Bedeutung haben und(Hal = Halogen) bedeutet, umsetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der   CHOH-Gruppe   und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können ausser durch   Racematentrennungmit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-   (bzw.   Di-p-Toluyl)-D-Weinsäureoder D-3-Brom-     campher-8-sulfonsäure   auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane derallgemeinen Formel   zo   können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigen- 
 EMI2.3 
 kranzgefässe oder zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardie, in der Humanedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten   ss-Rezeptorenblockern,   z. B. dem Handelsprodukt   1- (1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan   (Propanolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung. 



   Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herausgestellt, bei denen R4 und   R5   jeweils eine Methylgruppe darstellen substituierte l-Phenoxy-3- (2-methyl-   butinyl-3-amino-2)-2-propanole].   



   Unter den bevorzugten Bedeutungen für Ri sind die ungesättigten Substituenten wie Alkenyl (z. B. Allyl), Alkinyl (z. B. Äthinyl, Propinyl), Alkenyloxy (z. B. Allyloxy), Alkinyloxy (z. B. Propargyloxy) oder Cyan besonders hervorzuheben, insbesondere dann, wenn sie in 2-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette stehen. R2 kann in diesem Falle vorzugsweise Wasserstoff, ferner auch niederes Alkyl (z. B. Methyl) - vorzugsweise in 
5-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette bedeuten, während R3 in der Regel Wasserstoff bedeutet.

   Eine weitere bevorzugte Untergruppe wird gebildet von solchen Substanzen der allgemeinen Formel (I), bei denen
Ri einen Hydroxyalkyl- insbesondere die Hydroxymethylgruppe ; ferner eine Amino- oder Acylamino-, ins- besondere Acetylaminogruppe bedeuten, wobei R2 und R3 im ersten Fall Wasser-Hydroxyalkyl- insbesondere die Hydroxymethylgruppe ; ferner eine Amino-oder Acylamino-, insbesondere Acetylaminogruppe bedeuten, wobei R2 und   R3   im ersten Fall Wasserstoff, im zweiten Fall Wasserstoff oder auch Halogen bzw. niederes Alkyl bedeuten können. 



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral). 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können in üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehung von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Dragéeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.

   Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> könnenbeispielsweisehergestelltR1 <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> HOI-Salzes,
<tb> falls <SEP> nicht <SEP> anders
<tb> angegeben
<tb> Oc
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH <SEP> 169-171
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H- <SEP> (C <SEP> ) <SEP> g- <SEP> 176-177
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 170-171
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 139-141
<tb> 2-0-CH2-CH==CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 112-113
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Fortsetzung :

   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> HCl-Salzes,
<tb> falls <SEP> nicht <SEP> anders
<tb> angegeben
<tb> Oc
<tb> 2-CH2-CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 144-146
<tb> (Oxalat)
<tb> 2-CH2-CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 128-129
<tb> 2,3-CH=CH-CH=CH- <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 159-161
<tb> 2, <SEP> 3-CH=CH-CH=CH- <SEP> H <SEP> H <SEP> CHg <SEP> C2H5 <SEP> 195-196
<tb> 2-0-CH2-CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 100-103
<tb> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> 159-160
<tb> 2-CH2-CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)

  5- <SEP> 120-122
<tb> 2-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 138-139
<tb> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 194-196
<tb> 4-NO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 183-184
<tb> 4-CH2OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 108-110
<tb> (Base)
<tb> 2-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 161-163
<tb> 4-COOCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 127-129
<tb> 3, <SEP> 4- <SEP> (CH2) <SEP> g- <SEP> H <SEP> H <SEP> CHU <SEP> CHUG <SEP> 139-140
<tb> 4-tert.

   <SEP> C4H9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 146-147
<tb> 2-iso-C3H7 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 157-158
<tb> 2-C=CH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 165-167
<tb> 4-0-CO-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 125-127
<tb> 3- <SEP> (C2H5)2N- <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 134-137
<tb> (Dihydrochlorid)
<tb> 4-NH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 122-123
<tb> (Base)
<tb> 4-COOH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 159-162
<tb> 2- <SEP> CH2 <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 150-152
<tb> (Oxalat)
<tb> 2-C6H11 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 150-152
<tb> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 170-171
<tb> 3-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 142-144
<tb> 2-CN <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH.

   <SEP> 176-177
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> 3-Br <SEP> 4-NH2 <SEP> 5-Br <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 183-185
<tb> (Dihydrochlorid)
<tb> 2-C=C-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 164-166
<tb> 3, <SEP> 4-0- <SEP> (CH2) <SEP> -0 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 175-176
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Fortsetzung : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> HCl-Salzes
<tb> falls <SEP> nicht <SEP> anders
<tb> angegeben
<tb> Oc
<tb> 4-CO-CH5 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 149-151
<tb> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 136-137
<tb> (Base)
<tb> 2-C6H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 157-158
<tb> 2-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 150-151
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.3 EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> in der E1 bis Es wie in Formel (I) definiert sind und Sch eine hydrolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI6.1 in der EMI6.2 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel- (CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder -(CH)x-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, COOR6, wobei R6 eine Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe) oder eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe, EMI6.3 oderAmino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,

4-Methylendioxygruppe, R3 Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n (n= ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe- (CH ) p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

3. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI6.7 worin EMI6.8 eineoderDialkylaminoalkylgruppe, die Gruppe -O-CO-NR7R8, worin R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit demN-Atom den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten;

<Desc/Clms Page number 7> oder eine mit einer Alkoxygruppe substituierte Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl- oder Phen- oxy)-gruppe bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 -C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)P-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3