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Diese Frfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere neuen Derivaten von Tetrahydropyrimidin, Imidazolin und Tetrahydro-1, 3-diazepin, der allgemeinen Formel
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worin n = 0, 1 oder 2 ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten oder R 3 Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellen, Ph eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Halogen-, Amino- oder Mono- oder Di-nied. alkylaminogruppen substituierte Phenylgruppe ist, R Hydroxyl oder Acyloxy bedeutet, R1gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Amino-, Monooder Di-nied. alkylaminogruppen substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt und R6 Wasserstoff, nied. Alkyl, nied.
Alkenyl oder Acyl ist, und deren Säureadditionssalzen in Form der Gemische von optischen Isomeren oder der reinen optischen Isomeren.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen können, sind optische Enantiomeren möglich und die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher in Form der reinen Enantiomeren oder als Gemische von Enantiomeren, wie Racemate, vorliegen.
Die hier verwendete Bezeichnung"nied."weist daraufhin, dass die betreffende Gruppe bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Gruppen R3 und R4 an gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen vorliegen können, dass aber vorzugsweise beide am gleichen Kohlenstoffatom vorliegen.
In den Verbindungen der Formel (I) sind Beispiele für R-Gruppen Hydroxylgruppen und Acyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxy-, Phenylacetoxy-, Methansulfonyloxy-und p-Toluolsulfonyloxygruppen. Vorzugsweise ist R Hydroxy.
Die Phenyl- oder Naphthylgruppe Rlkann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Substituenten sind Hydroxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), nied.
Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) und Halogen-nied. alkyl (z. B. Trifluormethyl), Amino-, Mono- oder Di-nied. alkylamino. Vorzugsweise ist Rl Phenyl oder Halogenphenyl, wie p-Chlorphenyl.
Beispiele für die Gruppe Ph sind Phenyl und durch irgendeinen der oben in Verbindung mit der Gruppe R1 erwähnten geeigneten Substituenten substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist Ph Phenyl oder Halogenphenyl, wie o-, m-oder p-Chlor- oder Bromphenyl.
Wenn die Gruppen R3 und/oder R4 nied. Alkyl sind, können sie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein.
Die Gruppe R6 kann Wasserstoff, eine verzweigt-oder geradkettige nied. Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), eine verzweigt-oder geradkettige nied. Alkenylgruppe (z. B. Allyl) oder eine Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl oder Methansulfonyl) sein.
Vorzugsweise ist R6Wasserstoff.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin R Hydroxyl, Rleine gegebenenfalls wie angeführt substituierte Phenylgruppe, R3, R4und R6Wasserstoff und n = 0 oder 1 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind :
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(l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol,o, a-Diphenyl- (4, 5,6, 7-tetrahydro-lH-l, 3-diazepin-2-yl)-methanol und o, α-Diphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-methanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Keton der allgemeinen Formel
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worin n, Ph, Ra, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einer den Rest Rl aufweisenden, die Überführung einer Ketonfunktion (C = 0) in die Gruppe
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wer-hydro-2-pyrimidyl)-methanol Bradykardie bei Laboratoriumstieren und wirkt gegen die durch Isoprenalin induzierte Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, ohne dass die peripheren Wirkungen bekämpft werden. Einige der Verbindungen wurden auf diuretische Wirksamkeit nach dem folgenden Verfahren untersucht :
Männliche Ratten liess man 18 h (über Nacht) ungefüttert, wobei sie jedoch während dieser Zeit freien Zugang zu Trinkwasser hatten.
Am nächsten Morgen wurden die Harnblasen der Tiere durch sanftes Drücken des unteren Bauches entleert und dann die Verbindungen oral als Lösungen in Wasser verabfolgt. Die Konzentrationen der Lösungen wurden so eingestellt, dass jedes Tier seine geeignete Dosis in einem Volumen erhielt, das 25 ml/kg Körpergewicht entspricht. Paare von ähnlich behandelten Tieren wurden in Stoffwechselkäfigen (ohne Futter und Trinkwasser) gehalten und der Urin 3 h gesammelt. Nach dieser Zeit wurdendie Harnblasen der Tiere wie vorausgehend entleert.
Nach diesem Verfahren wurde festgestellt, dass a- (2, 6-Dimethylphenyl) -a-phenyl- (l, 4, 5,6-tetrahydro-2- -pyrimidyl)-methanol bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg eine 611longe Erhöhung des Urinvolumens im Vergleich zu der Kontrolle lieferte.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, können pharmazeutische Zubereitungen, die eine pharmazeutisch wirksame Form einer durch die Erfindung geschaffenen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, hergestellt werden. Es kann irgendein dem Fachmann bekannter Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitun gen verwendet werden.
In solchen Zubereitungen kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein. Die Zubereitungen in fester Form beinhalten Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Bindemittel oder als Tabletten-auflösende Mittel, sowie als Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Form und Grösse verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten 5 bis 99, vorzugsweise 10 bis zo Wirkstoff.
Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein nieder schmelzen-
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oder ohne andere Träger) von dem Träger umgeben ist, sich also in der Kapsel mit diesem gemeinsam befindet. In ähnlicher Weise werden Kachetten hergestellt.
Sterile Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden gelöst oder suspendiert werden.
Vorzugsweise eignet sich der flüssige Träger zur parenteralen Injektion.
Wenn der Wirkstoff ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden.
Wenn er für diesen Zweck zu unlöslich ist, kann er'oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wässerigen Propylenglykol-oder Polyäthylenglykollösungen, gelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das 10 bis 75 Gew. -'10 Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet. In andern Fällen können die Zubereitungen dadurch hergestellt werden, dass man den feinverteilten Wirkstoff in wässeriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Erdnussöl, löst.
Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zur intramuskulären, intraperitonealen oder subcutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral wirksam und kann oral entweder in flüssiger oder fester Zubereitungsform verabfolgt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten dargeboten. In solchen Formen ist die Zubereitung in Dosierungseinheiten aufgeteilt, die geeignete Mengen Wirkstoff enthalten.
Die Form der Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen an Zubereitungen, z. B. verpackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Form der Dosierungseinheit kann auch in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen oder sie kann eine geeignete Anzahl von diesen in gepackter Form beinhalten. Die Menge des Wirkstoffes in einer Dosierungseinheit der Zubereitung kann von 5 mg oder weniger bis 500 mg oder mehr variieren oder entsprechend den besonderen Bedürfnissen und der Aktivität des Wirkstoffes eingestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. (Hiebei erläutern die Beispiele 1 bis 5,15, 17 und 19 die Herstellung des Ausgangsmaterials.)
Beispiel 1 : o-Bromphenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydD-2-pyrimidyl) -keton a) Eine Lösung von 20 g ct- (o- Bromphenyl)- (1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol in 1000 ml Dichlormethan wurde mit 150 g ausgefälltem Mangandioxyd bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Nach Filtrieren wurde das Mangandioxyd mit 400 ml frischem Dichlormethan eine weitere Stunde gerührt, filtriert und die kombi-
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nierten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) erhält man 12, 1 g des Produktes als farblose Nadeln ; Fp. 100 bis 1010C.
Analyse für CHBrNO :
Berechnet : C 49, 45 H 4, 15 N 10,5 0/0
Gefunden : C 49, 45 H 4, 15 N 10, 45%. b) Eine Lösung von 2,69 g (0, 01 Mol) α-(o-Bromphenyl)-(1,4 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol und 5,3 g (0,012 Mol) Bleitetraacetat in 40 ml trockenem Pyridin wurde bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Nach Entfernen des Pyridins unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die zusammengegebenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung eines braunen Rückstandes entfernt. Nach Auskristallisieren aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) erhielt man nach Behandlung über Holzkohle das Produkt.
Beispiel 2 : o-Bromphenyl-4, 4- (oder 5, 5)-dimethyl-2-imidazolinylketon a) Eine Lösung von 29, 4 g (0, 1 Mol) Äthyl-o-brommandelimidathydrochlorid der Formel
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und 8,8 g (0, 1 Mol) l, 2-Diamino-2-methylpropan in 150 ml absolutem Äthanol wurde 5 h am Rückfluss erhitzt. Nach Entfemen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol/Äther erhielt man 23, 4 g rohes Hydrochlorid. Eine wässerige Lösung des rohen Hydrochlorids wurde mit (NaOH) basisch gemacht unter gleichzeitigem Ritzen des Kolbens, wodurch man 16,2 g (Fp. 128 bis 1300C) a- (o-Bromphenyl) - -4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol als kristalline freie Base erhielt.
Man kann auch die freie Base mit Chloroform extrahieren, die Extrakte trocknen (MgS04) und den Rückstand nach Entfernen des Lösungsmittels mit Petroläther (60 bis 80 C) zerreiben.
Eine analytische Probe des Hydrochlorids wurde durch Ansäuern einer Lösung der freien Base in Isopropanol mit ätherischer HC1 hergestellt ; Fp. 213 bis 217 C.
Analyse für CHBrNO :
Berechnet : C 45,1 H 5, 05 N 8, 75%
Gefunden : C 45, 35 H 5, 05 N 8,6 %. b) Eine Lösung von 15, 8g α-(o-Bromphenyl)-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinmethanol in 750 ml Dichlormethan wurde mit 150 g ausgefälltem Mangandioxyd bei Raumtemperatur 40 h gerührt. Das Mangandioxyd wurde filtriert und mit weiteren 400 ml Dichlormethan 1 h gerührt.
Nach Filtrieren wurden die zusammengegebenen Filtrate über MgSO getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert unter Bildung von 11,01 g o-Bromphenyl-4, 4- (oder 5, 5)-dimethyl-2-imid- azolinylketon ; Fp. 107 bis 108 C.
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:Berechnet : C 51,25 H 4, 65 N 9, 95%
Gefunden : C 51, 25 H 4,85 N 10, 05 %. o-Chlorphenyl-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolinylketon wird in einer analogen Weise hergestellt, Fp. 110 bis 112 C.
Beispiel3 :o-Bromphenyl-2-imidazolinylketon
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mit 100 g ausgefälltem Mangandioxyd (das vorausgehend durch Rühren mit Wasser deaktiviert wurde) 24 h gerührt. Nach Filtrieren und Waschen des Mangandioxyds mitAceton wurde die Lösung zu einem kleinen Volumen
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unter reduziertem Druck verdampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einem kleinen Volumen Äther auskristallisieren gelassen unter Bildung von 11,5 g rohem o-Bromphenyl-2-imidazolinylketon. Eine Probe, die aus Benzol-Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert wurde, hatte einen Fp. von 149 bis 151 C.
Analyse für CHgNBrO :
Berechnet : C 47,5 H 3, 6 N 11, 1%
Gefunden : C 47,9 H 3,7 N 11, il.
Beispiel 4 : Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton
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02- imidat-hydrochlorid in 200 ml absolutem Äthanol unter Rühren zugegeben und das Gemisch 12 h am Rückfluss erhitzt. Durch Entfemen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol/Äther erhält man das rohe Hydrochlorid. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, wodurch man 25. 1 g cx-Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol als weisse Kristalle erhält ; Fp. 171 bis 173 C.
Analyse für Cll H NO :
Berechnet : C 69,45 H 7,4 N 14,7 %
Gefunden : C 69,05 H 7,5 N 14, 65%. b) Eine Suspension von 10 α-Phenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol in 500 ml Dichlor- methan wurde bei Raumtemperatur mit 100 g ausgefälltem Mangandioxyd 60 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Rückstand gut mit Dichlormethan gewaschen und die kombinierten Filtrate über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp. 80 bis 100 C) erhält man 6,56 g Produkt als farblose Nadeln ; Fp. 76 bis 79 C.
Analyse für CllH12NzO :
Berechnet : C 70,2 H 6,4 N 14, 9 lo
Gefunden : C 70,3 H 6,5 N 14, 9%.
Die nachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise durch Oxydation von [4, 4- (oder 5, 5)-Dime- thyl-2-imidazolinyl]-phenylmethanol bzw. a- (p-Chlorphenyl) - (1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol mit Mangandioxyd hergestellt : 4, 4- (oder5, 5)-Dimethyl-2-imidazolinylphenylketon, Fp. 80 bis 820C bzw.
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Eine Suspension von 5 g 2-Imidazolinylphenylmethanol in 250 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur mit 50 g deaktiviertem ausgefällten Mangandioxyd 60 h gerührt.
(Das im Handel erhältliche ausgefällte Mangandioxyd wurde durch einstündiges Rühren mit Wasser deaktiviert und in einem Vakuumofen bei 65 bis 70 C 5h getrocknet.) Das Produkt wurde wie im Beispiel 1 isoliert und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und lieferte 3, 15 g der in derüberschrift bezeichneten Verbindung als farblose Prismen ; Fp. 141 bis 1430C.
Analyse für CloH1OO :
Berechnet : C 68,9 H 5,8 N 16, 05%
Gefunden : C 68,9 H 5, 8 N 16, 1 0/0.
Beispiel 6: α,α-Diphenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol
Eine Lösung von 3, 76g (0, 02Mol) Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid [hergestellt aus 1, 2 g (0, 05 Mol) Magnesium und 7,95 g (0, 05 Mol) Brombenzol] in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,75 g Produkt als farblose Nadeln erhalten wurden, Fp. 115 bis 118 C.
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:Berechnet : C 72,95 H 6,8 N 8, 45%
Gefunden : C 72. 7 H 6,9 N 9, 2 %.
Beispiel 10: α-(2,6-Dimethylphenyl)-α-phenyl-(1,4 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-methanol 3, 76g (0, 02 Mol) Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran
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Beispiel 9 ausgeführten Verfahren wurde die freie Base aus 2,7 g Isopropanol, Fp. 106 bis 107 C, auskristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol hatten die farblosen Nadeln einen Fp. von 110 bis 111 C.
Analyse für CHO :
Berechnet : C 77,5 H 7,5 N 9, 5%
Gefunden : C 77,6 H 7,6 N 9, 4 lu, Beispiel 11: α-(1-Naphthyl)-1-phenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl) -methanolhydrochlorid
Eine Lösung von 3g (0, 016 Mol) Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidyl)-keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Rühren einer Lösung von 1-Naphthylmagnesiumbromid [hergestellt aus 0,96 g (0,04 Mol) Magnesium und 8,3 g (0,04 Mol) 1-Bromnaphthalin] in trockenem Tetrahydrofuran (z. B. 30 ml) zugegeben. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, wurde die Lösung auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform extrahiert und die kombinierten Extrakte über MgSO getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus einem kleinen Volumen Isopropanol erhielt man 2,6 g freie Base, Fp. 131 bis 1320C. Das solvatierte Hydrochlorid wurde aus ätherischer HCl/Äthanol auskristallisiert ; Fp. 172 bis 177 C.
Analyse für C21H20N2O.HCl.C2H5OH:
Berechnet : C 69,4 H 6,6 N 7, 0%
Gefunden: C 69,2 H 6,7 N 6, 8%.
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(0, 025 Mol) Magnesium und 4,8 g (0,025 Mol) m-Bromchlorbenzol] in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt wie im Beispiel 11 isoliert.
2,71 g freie Base, Fp. 153 bis 154oC, wurden als rohes Produkt nach Triturieren mit Isopropanol auskristallisiert.
Das Hydrobromid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert ; Fp. 220 bis 2230C.
Analyse für CHBrCINO. HBr :
Berechnet : C 44,35 H 13,7 N 6,1%
Gefunden : C 44,7 H 3,85 N 6, 1 %.
Beispiel 13: α,α-Diphenyl-(1,4, 5, 6-Tetrahydro-1-methyl-2-pyrimidhyl)-methanolhydrobromid
Eine Lösung von 10 g a-Phenyl- (1, 4, 5, 6-tetrahydro-l-methyl-2-pyrimidyl)-methanolin 500 ml trocke- nem Benzol wurde mit 120 g aktivem Mangandioxyd [hergestellt nach Attenburrow u. a. J. Chem. Soc., [1952], S. 1094 J bei Raumtemperatur 24 h gerührt.
NachFiltrieren durch Kieselgur und Entfemen des Benzols bei etwa 300C erhält man 8, 13 g (1, 4, 5, 6-Te - trahydro-l-methyl-2-pyrimidyl)-phenylketon als rohes Öl. Das ziemlich unstabile Keton wurde sofort in der nächsten Verfahrensstufe verwendet.
Eine Lösung von 6,06 g (0,03 Mol) rohem Keton in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid hergestellt aus 1, 8 g (0,075 Mol) Magnesium und 11,8 g (0,075 Mol) Brombenzol] in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 C zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Chloroform extrahiert und die kombinierten Extrakte gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde
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der Rückstand in Isopropanol gelöst, mit konz. Bromwasserstoffsäure neutralisiert und das Wasser mit Isopropa- nol unter reduziertem Druck azeotrop entfernt. Der Rückstand, auskristallisiert aus Isopropanol, lieferte 3,21 g farblose Nadeln ; Fp. 172 bis 1740C.
Analyse für CHO. HBr :
Berechnet : C 59,85 H 5,85 N 7, 75% Gefunden : C 60, 10 H 6,05 N 7, 60 %.
Beispiel 14: α,α-Diphenyl-(4, 5,6, 7-tetrahydro-lH-l, 3-diazepin-2-yl)-methanol
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c < -Phenyl- (4, 5, 6, 7-tetrahydro-lH-1, 3-diazepin-2-yl)-methanol inrührt. Nach Filtrieren und Entfemen des Lösungsmittels erhielt man 6,31 g Phenyl-(4, 5,6, 7-tetrahydro-1H- -1,3-diazepin-2-yl)-keton als rohes Öl.
Eine Lösung von 4,04 g (0,02 Mol) rohem Keton in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid [hergestellt aus 1, 2 g (0, 05 Mol) Magnesium und 7,9 g (0,05 Mol) Brombenzol] in zirka 40 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 00C zugegeben. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, wurde das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 9 bearbeitet. Durch Auskristallisieren des rohen Rückstandes aus einem kleinen Volumen Isopropanol erhält man 1, 83 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung ; Fp. 119 bis 121 C.
Analyse für CHO :
Berechnet : C 77, 1 H 7,2 N 10, 0%
Gefunden : C 77, 1 H 7,2 N 10, 0 oxo Beispiel 15 : Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-keton
Eine Lösung von 9,2 g Phenyl- (l, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-methanol[hergestellt aus Äthylmandel-imidat-hydrochlorid und 1, 3-Diamino-2, 2-dimethylpropan] in 450 ml Dichlormethan wurde mit 92g im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Mangandioxyd mit weiteren 200 ml Dichlormethan 1 h gerührt.
Nach Filtrieren wurde das kombinierte Filtrat über MgSQ getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) auskristallisiert unter Bildung von 7,39 g farbloser Nadeln, Fp. 131 bis 133 C.
Analyse für C13H16N20 :
Berechnet : C 72,2 H 7, 45 N 12, 95%
Gefunden : C 72,05 H 7,35 N 12, 85%.
Beispiel 16: α,α-Diphenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-methanol- hydrobromid
Eine Lösung von 4, 32 g (0, 02 Mol) Phenyl- (l, 4, 5,6-tetrahydro-5, 5-dimethyl-2-pyrimidyl)-keton in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (0,05 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei OOC zugegeben. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 11 angegeben, bearbeitet. Das rohe Produkt, auskristallisiert aus Isopropanol, lieferte 3, 79 g freie Base der in der Überschrift bezeichneten Verbindung ; Fp. 136 bis 1380C.
Eine Lösung der freien Base in Isopropanol wurde mit konz. Bromwasserstoffsäure gerade sauer gemacht, das Isopropanol undWasser unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand langsam aus Aceton auskristallisieren lassen, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhielt ; Fp. 217 bis 218 C.
Analyse für C19H22N2O.HBr:
Berechnet : C 60,8 H 6,2 N 7, 45%
Gefunden : C 60,9 H 6,3 N 7, 15%.
Beispiel 17 : Phenyl- (l, 4, 5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-ketonhydrochlorid a) 9g (0,1 Mol) 1,3-Diamino-2-hydroxypropan in 20 ml absolutem Äthanol wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 21,6 g (0, 1 Mol) Äthylmandel-imidat-hydrochlorid in 100 ml absolutem Ätha- nol bei OOC zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 00C wurde die Lösung am Rückfluss 16 h erhitzt und das Lösungsmittel auf etwa das halbe Volumen verdampft. Natriumäthoxydlösung (0, 1 Mol) wurde zugegeben und nach 30 min Stehenlassen wurde das Gemisch filtriert. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
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Analyse für CllHN :
Berechnet : C 64, 1 H 6, 8 N 13, 6 lo
Gefunden : C 64,3 H 7,0 N 13, 50/0. b) Eine fein gemahlene Suspension von 7, 7 g α-Phenyl-(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidhyl)-me- thanol in 400 ml Dichlormethan wurde mit 77 g im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wurde das Mangandioxyd eine weitere Stunde mit 250 ml Dichlormethan gerührt und das Gemisch filtriert. Die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mit ein wenig Äthylmethylketon unter Bildung von 5, 05 g kristallinem Keton zerrieben. Das Hydrochlorid kristallisierte leicht aus ätherischer HCl/Isopropanol aus (Zers. > 215 C).
Analyse für CHN. HC1 : Berechnet : C 54,8 H 5, 45 N 11, 6 lo
Gefunden : C 54,8 H 5, 55 N 11, 7%.
Beispiel 18: α,α-Diphneyl-(1,4, 5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-methanolhydrobromid
Eine Lösung von 4,08g (0,02 Mol) Phenyl-(1, 4,5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-pyrimidyl)-keton in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren einer Lösung von Phenylmagnesiumbromdi (0, 07 Mol) in zirka 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch am Rückfluss 1 h erhitzt. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Gemisch in eine geringe Menge Eis und 6, 86 g Ammoniumbromidlösung gegossen und dreimal mit zirka 700 ml Tetrahydrofuran extrahiert.
Die kombinierten Extrakte wurden unter reduziertem Druck verdampft und das rückständige Wasser mit Isopropanol azeotrop entfernt. Der Rückstand kristallisierte langsam aus Isopropanol aus unter Bildung des solvatierten Hydrobromids als 1, 67 g farblose Nadeln. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol hatten die Kristalle einen Fp. von 195 bis 1980C (Zers.).
EMI10.2
HBr.Berechnet : C 56, 5 H 5,85 N 7, 1%
Gefunden : C 56,8 H 5,80 N 7, 2%.
Beispiel 19: α-Chlorphenyl-2-imidazolinylketon
EMI10.3
g o-Chlorphenyl-2-imidazolinmethanol in 980 ml Aceton und 220 ml Wasser wurde24 h bei Raumtemperatur mit 160g Mangandioxyd [hergestellt durch Behandeln von im Handel erhältlichem ausgefällten Mangandioxyd mit Wasser und 5-stündigem Trocknen in einem Vakuumofen bei 65 bis 70 C] gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Mangandioxyd mit Aceton gewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert, die kombinierten Extrakte über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Durch Zerreiben des Rückstandes mit Äther erhielt man 13, 9 g rohes Keton. Durch Umkristallisieren aus Benzol nach Behandlung mit Holzkohle erhielt man eine analytische Probe ; Fp. 128,5 bis 130 C.
Analyse für CHgCINO :
Berechnet : C 57, 55 H 4,35 N 13, 4%
Gefunden : C 57,9 H 4, 35 N 13, 7%.
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20 : (1-Acetyl-l, 4,Entfernen des Pyridins wurde der Rückstand in Isopropanol gelöst, mit konz. Bromwasserstoffsäure gerade sauer gemacht und das Isopropanol und Wasser unter reduziertem Druck entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol/Äther erhielt man 1, 07 g Produkt, Fp. 198 bis 2000C (Zers.).
Analyse für C19H20N2O2.HBr:
Berechnet : C 58,6 H 5,45 N 7,2 %
Gefunden : C 58, 45 H 5,6 N 7, 15%.
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Beispiel 21 : (l-Acetyl-1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimdyl)-diphenylmethylacetathydrochlorid
0, 6 g (0, 075 Mol) Acetylchlorid in 3 ml trockenem Dichlormethan wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0, 665 g (0, 025 Mol) (1,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidyl)-diphenylmethanol und 0, 76 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 15 ml trockenem Dichlormethan bei 00C zugegeben. Nachdem man 1 1/2 h bei 00C gerührt hatte, wurde das Gemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit zwei Teilen (20 ml) Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Dichlormethans und Umkristallisieren des Rück-
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- diphenylmethylacetat, Fp. 148 bis 149 C.
Das Hydrochlorid kristallisierte aus Methanol ! Äther. Fp. 137 bis 1380C.
EMI11.2
:Berechnet : C 65,2 H 6, 0 N 7, 25% Gefunden : C 65, 15 H 6, 05 N 7, 15ja.
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