AT267500B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Sulfonaniliden sowie deren Säureadditions- und Metallsalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   Sutfonaniliden   sowie deren Säureadditions- und Metallsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, niederes Alkoxy, Benzyloxy, Halogen, Methyl oder R2SO2NH-,   Rl   und   R2   niederes Alkyl, Phenyl oder Tolyl und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten ;

   sowie von deren   Säureadditions- und Metallsalzen,   welches in seinem Wesen darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   Xt eine   Nitrogruppe oder einen der oben für X genannten Substituenten, ausgenommen Amino, symbolisiert und   Rl, R2   und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niedrigen Alkylnitrit umsetzt und das so erhaltene a-Nitrosoacetophenon oder   a-Nitrosopropiophenon katalytisch hydriert,   sowie gegebenenfalls das so erhaltene   Sulfonsäure-aminoalkylolanilid   zur Gewinnung eines Säureadditionssalzes bzw. eines Metallsalzes mit einer Säure bzw. einer Base umsetzt. 
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 lung des Sulfonanilidringes stehen. Sie können entweder benachbart oder getrennt stehen. 



   Die Grundlage des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemei- nen Formel I besteht   darin, dass   man ein entsprechend ringsubstituiertes Acetophenon oder Propiophenon zu einem 2-Oximinoketon nitrosiert, das dann zu dem gewünschten Phenyläthanolamin oder Phenylpropanolamin reduziert wird. 



   Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Carbinol-
Kohlenstoffatom. Bei denjenigen Produkten, bei denen   R3   Wasserstoff ist, existieren zwei enantiomorphe Formen. Bei denjenigen Carbinolen der Formel I, bei denen R3 eine Methylgruppe ist, liegen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und damit zwei Racemate vor, von denen jedes aus zwei enantiomorphen Formen besteht. Sämtliche dieser und anderer stereoisomerer Formen der Substanzen der Formel I fallen in den Rahmen der Erfindung. 



   Die Verbindungen der Formel I sind amphotere Substanzen, die sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung. In den Erfindungsbereich fallen nicht nur die pharmazeutisch verwendbaren Salze, die die oben angegebene physiologische Anwendbarkeit besitzen, sondern auch andere Salze, da sie Zwischenprodukte bei der Herstellung der pharmazeutisch bevorzugten Formen der erfindungsgemässen Produkte, einschliesslich der freien Basen, darstellen. Zum Beispiel bilden Säureadditionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Camphersulfonsäure oder L- oder D-Weinsäure, die zur Spaltung der enantiomorphen Paare der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen brauchbar sind, einen Teil der Erfindung. 



   Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze sind unter anderem die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Propionate, Phosphate, Nitrate, Succinate, Gluconate, Mucate, Sulfate, Methansulfonate, Äthansulfonate,   p-Toluolsulfonate   usw. Pharmazeutisch verwendbare Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Die freien Methansulfonanilidbasen der Formel I sind ebenfalls pharmazeutisch verwendbare Formen. 



   Die Salze können in üblicher Weise durch Behandlung der erfindungsgemäss hergestellten Verbin- dungen mit einer Säure bzw. einer Base hergestellt werden. Zur Herstellung von Salzen mit einbasischen Säuren und einsäurigen Basen verwendet man in geeigneter Weise äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer. Bei der Herstellung von Salzen von mehrsäurigen Basen und mehrbasischen Säuren kann man die molare Menge der Säure oder der Base verringern, so dass nur ein Äquivalent verwendet wird. 



   Die Sulfonanilide der Formel I sind pharmakologisch wirksame Phenyläthanolamine, die Wirkungen aufweisen, die denen der Nebennierenmarkhormone oder adrenergischen Aktionssubstanzen   ("adre-   nergic neurotransmitters") entweder gleichkommen oder ihnen entgegengesetzt sind. Einige besitzen eine dem Papaverin ähnliche beruhigende Wirkung auf die glatte Muskulatur. Sie besitzen den Vorteil, eine geringere Toxizität und eine bisher unbekannte Wirkungsspezifität aufzuweisen. Von den Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung der bisher bekannten Phenyläthanolamine auftraten, sind sie grösstenteils frei. Verglichen mit ihren phenolischen und Amino-Phenyläthanolamin-Gegenstücken haben sie den zusätzlichen Vorteil, beständiger zu sein und bei oraler Verabreichung besser absorbiert zu werden.

   Diese am Kern mit   Alkyl- und Arylsulfonamidogruppen substihierten Phenyläthanolamine   können daher in mannigfaltiger Weise je nachdem als blutdrucksteigernde Mittel, als blutdrucksenkende Mittel, als schmerzlindernde Mittel, als bronchienerweiternde Mittel, als   a-Rezeptor-Stimulantien,   als ss-Rezeptor-Stimulantien, als a-Rezeptor-Blockierungsmittel, als 8-Rezeptor-Blockierungsmittel und als papaverinähnliche Beruhigungsmittel für die glatte Muskulatur geeignet machen. Die spezifische Dosierung variiert in den Verbindungsgruppen von Verbindung zu Verbindung und ist ferner von dem jeweiligen Patienten und den behandelten Zuständen und der jeweilig gewünschten pharmakologischen Wirkung abhängig. Im allgemeinen betragen die Dosierungen 0, 15 bis 20 mg/kg Körpergewicht. 



   Für die Anwendung als Nasentropfen können Lösungen mit Konzentrationen von 0, 05 bis   0, 50/0   verwendet werden ; 0, 1 bis 0, 25% ige Lösungen werden bevorzugt. Für solche Präparate ist im allgemeinen die Herstellung einer isotonischen Lösung zu empfehlen, wobei physiologische Kochsalzlösung recht zufriedenstellend ist. Ausserdem ist es vorteilhaft, solchen Präparaten ein Konservierungsmittel zuzusetzen, um das nach Ingebrauchnahme der Flaschen in den Zeiträumen des Nichtgebrauchs auftretende mikrobiologische Wachstum zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel sind unter anderem die "Parabene"zur Verminderung der Hefen- und Schimmelbildung und ein antibakterielles Mittel, wie "Thimerosal" oder "Benzalkoniumchlorid". 



   Bei der Verwendung als systemisches gefässverengendes Mittel sind orale oder parenterale Dosen von 0, 70 bis 20 mg/kg Körpergewicht zu empfehlen. 

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   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in die verschiedensten Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Lösungen, Suspensionen, Salben usw. gebracht werden, wobei die verschiedensten Typen von Korrigentien, Konservierungsmitteln, Tabletten-Gleitmitteln und Träger- stoffen verwendet werden können, u.   zw.   sowohl Feststoffe als auch Flüssigkeiten, wie z. B. Maisstärke, Lactose, Calciumphosphat. Stearinsäure, Polyäthylenglykol, Wasser, Sesamöl, Erdnussöl, Propylen- glykol usw. Die Mittel können oral, parenteral oder lokal angewendet werden. 



   Pharmazeutische Rezepturen aus erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können die neuen
Sulfonanilide der Erfindung als alleinigen wirksamen Bestandteil aufweisen oder noch zusätzlich wei- tere aktive Bestandteile enthalten, wie Beruhigungsmittel, Sedativa, Anregungsmittel, schmerzlindernde Mittel, fiebersenkende Mittel, Hypnotica,   Antibiotica-wie Polymixin, Tyrothrycin, Grammaci-   din, Tyrocidin und   Neomycin,-Antihistamine-wie"Chlorprophenpyridaminmaleat"oder   Methdilazin- hydrochlorid"-, entzündungshemmende Mittel-wie Cortisonphosphat-. ein oberflächenaktives Mit- tel, ein antiseptisches   Mittel-wie"Thimerasol" oder"Benzalkoniumchlorid",-oder   ein schleimlö- sendes   Mittel-wie"Tyloxypal".   



  Die nun folgende experimentelle Beschreibung betrifft die Herstellung einer bestimmten Verbin- dung der Erfindung, wobei auf die Anwendbarkeit der jeweils beschriebenen Verfahren auf die Herstel- lung anderer Glieder der Verbindungsreihen hingewiesen wird. 



   Beispiel :5-(2'-Amino-1'-hydroxypropyl)-2-hydroxy-methansulfonanilid:
10, 0 g (0,03 Mol) 2-Benzyloxy-5-propionylmethansulfonanilid und 4 cm3 6,9 n-äthanolische Salz- säure werden in 50 cm3 wasserfreiem Benzol bei 0  C vermischt. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von
4, 1 g (0, 035 Mol) Amylnitrit in 25   cm3   Benzol gegeben. Es wird weitere 2 h bei 00 C gerührt. Das Ge- misch wird filtriert und das Produkt kristallisiert aus dem Benzolfiltrat langsam aus. Nach Umkristalli- sieren aus 2-Butanon schmilzt das erhaltene 2-Benzyloxy-5-(2'-oximinopropionyl)-methansulfonanilid bei 150 bis 1520 C. 



   Ein Gemisch von 2-Benzyloxy-5-(2'-oximinopropionyl)-methansulfonanilid, 10%iger Palladium- kohle, 4n-Salzsäure und Äthanol wird bei 4,2   kg/cm   und Zimmertemperatur hydriert, bis drei Mol- äquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Der Katalysator wird abfiltriert und die überschüssige Salz- säure mit   20% figer   wässeriger Natronlauge neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wird unter verminder- tem Druck auf 1/4 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Zu dem Konzentrat wird ein gleiches Vo- lumen Wasser und eine frische Menge   zigue   Palladiumkohle gegeben und das erhaltene Gemisch hy- driert, bis ein weiteres Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfil- triert und das Produkt aus dem Filtrat gewonnen, Fp. 214 bis 2160 C (Zers.). 



   Durch Ersatz der entsprechenden Ausgangssubstanzen ist das oben beschriebene Verfahren auf die
Herstellung einer grossen Zahl weiterer Verbindungen anwendbar. Die Tabelle   1   enthält weitere Amino- alkanolsulfonanilide, die durch Anwendung dieser Verfahren auf entsprechende andere Ausgangssub- stanzen erhalten werden können. 



   Tabelle I 
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<tb> 
<tb> (Aminoalkanolsulfonanilide)
<tb> Produkt <SEP> Fp. <SEP> 0 <SEP> C <SEP> 
<tb> 2-Hydroxy-5- <SEP> (2'-amino-1'-hydroxy- <SEP> 
<tb> äthyD-methansulfonanilid <SEP> 177-n <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 2-Hydroxy-5-(2'-amino-1'-hydroxy0 <SEP> 214 <SEP> - <SEP> 216
<tb> propyl)-methansulfonanilid <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 2-Methoxy-5- <SEP> (2'-amino-l'-hydroxy- <SEP> 
<tb> äthyl)-methansulfonanilid <SEP> 1'78-180 <SEP> 
<tb> 2- <SEP> (2'- <SEP> Amino-1'-hydroxyäthyl)methansulfonanilid <SEP> 186, <SEP> 5-188
<tb> 2-Amino-4-(2'-amino-1'-hydroxy- <SEP> 178 <SEP> -179
<tb> äthyl)-methansulfonanilid <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 
 

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   Tabelle 1   Fortsetzung 
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<tb> 
<tb> Produkt <SEP> Fp.

   <SEP>  C
<tb> 2-Chlor-4-(2'-amino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl) <SEP> -methansulfonanilid <SEP> 181 <SEP> - <SEP> 182,5
<tb> 2-Chlor-5-(2-'amino-1'-hydroxy-
<tb> äthyl) <SEP> -methansulfonanilid <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144
<tb> 
 
Typische Säureadditionssalze von Sulfonaniliden, die gemäss der Erfindung erhalten werden können, sind in Tabelle II angeführt. 



   Tabelle II 
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<tb> 
<tb> (Säureadditionssalze <SEP> von <SEP> Sulfonaniliden)
<tb> Produkt <SEP> Fp. <SEP>  C
<tb> 4- <SEP> (2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-methan- <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 189,5
<tb> sulfonanilid-hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (2'-Amino-1'-hydroxyäthyl)-methansulfonanilid-hydrochlorid <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 161,5
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE   : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Sulfonaniliden der allgemeinen Formel 
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 allgemeinen Formel 
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 worin Xl eine Nitrogruppe oder einen der oben für X genannten Substituenten, ausgenommen Amino, symbolisiert und R1,R2 und   R3   die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niedrigen Alkylnitrit zur Umsetzung bringt und das entstandene   &alpha;-Nitrosoacetophenon oder &alpha;-Nitrospropionphenon katalytisch   hydriert, sowie gegebenenfalls das so erhaltene Sulfonsäure-aminoalkylolanilid zur Gewinnung eines Säureadditionssalzes bzw. eines Metallsalzes mit einer Säure bzw. einer Base umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Wasserstoff, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Benzyloxy, Halogen, Methyl oder RSCNH-bedeutet und R*-, R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditions- und Metallsalzen, <Desc/Clms Page number 5> dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel n ausgeht, worin XI die vorstehend für X angegebene Bedeutung hat und Rl. R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine Aminogruppe bedeutet und Rl und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie von deren Säureadditions- und Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ausgeht, worin XI eine Nitrogruppe bedeutet und Rl und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.