AT257576B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   1-1Jhenyl-2-aminoalkanolen   und deren
Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l-Hydroxy-2-amino-l-phenylalkanen der allgemeinen Formel 
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 stoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch 1-3 Hydroxy- und/oder Methoxy- und/oder Äthoxyoder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen. Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



   Als besonders wirksam haben sich diejenigen Verbindungen der Formel I erwiesen, in denen der Phenylrest durch eine Hydroxygruppe und mindestens 2 Alkylgruppen, von denen eine tertiär ist, substituiert ist. Bevorzugt handelt es sich dabei um Äthanolaminderivate, die einen der folgenden Reste 
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 pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Benzyl, l-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl,   3-Phenylpropyl- (1), 4-Phenylbutyl- (1),     4-Phenylbutyl- (2),   2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, Phenoxymethyl,   1-Phenoxyäthyl,   2-Phenoxy- äthyl,   l-Phenoxypropyl- (l), l-Phenoxypropyl- (2), o-, m-oder   p-Hydroxybenzyl, o-,   m-oder p-Methoxy-   benzyl, o-,   m-oder p-Äthoxybenzyl, 3, 4-Dihydroxybenzyl, 3, 4-Dimethoxybenzyl, 3, 4, 5-Trihydroxy-   benzyl, 3, 4, 5-Trimethoxybenzyl oder 3,

   4-Methylendioxybenzyl. 



   Die Verbindungen der Formel I sind erhältlich, in dem man in eine Verbindung der Formel 
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 worin tert. Alkyl, R', R" und R1 die angegebene Bedeutung haben, den Rest R2 mittels an sich bekannter Alkylierungsverfahren einführt. Man muss hiebei natürlich unter solchen Bedingungen arbeiten, bei denen gleichzeitige Verätherung der phenolischen und/oder der alkoholischen Hydroxygruppe (n) vermieden wird. 



   So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Alkyl-, Aralkyl- oder Phenoxyalkylestern anorganischer Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor- 

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 säure, oder organischer Sulfonsäuren, wie z. B.   p-Toluolsulfonsäure, oder mit Äthylen-oder   Propylenoxyd in üblicher Weise in die am Stickstoff substituierten Verbindungen überführen. Man kann sie ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung von Aldehydammoniakaten oder   SchifTschen   Basen kondensieren und diese anschliessend entweder hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und hydrolisieren. Die Alkylierung der Aminogruppe kann z. B. durch Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiff'schen Base und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Alkylhalogeniden, wie z. B.

   Methylchlorid, Methylbromid,   Methyljodid, Äthylbromid,   Isopropylbromid, erreicht werden. Hiebei entsteht zunächst das quartäre Salz, das in der nachfolgenden Reaktion, z. B. durch Behandeln mit Säuren wie   Chlorwasserstoffsäure,   in das sekundäre Amin übergeht. Ebenso gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, wenn man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines Amins der Formel II mit einem Alkohol bei Anwesenheit von Raneynickel sowie seine Acylierung und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, können mit gutem Erfolg durchgeführt werden. 



   Ganz allgemein kann man nach den im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Verlag Georg Thiemen, Stuttgart (1957) Band   11/1, für   die Alkylierung primärer Amine angegebenen Methoden arbeiten, sofern dabei nicht gleichzeitig eine oder mehrere der im Molekül vorhandenen Hydroxygruppen veräthert werden. 



   Schliesslich kann man ein nach der Erfindung erhältliches sekundäres Amin der Formel I durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln. Hiefür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasische Säuren in Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt : 
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   Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem Säureadditionssalz eines sekundären Amins der Formel I das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit zu setzen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ein, bzw. falls Ri eine Alkylgruppe bedeutet, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese als Racemate erhalten, die sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten lassen. 



  Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in Houben-Weyl, loc. cit. Band 4/2, Seiten   513--519   angegebenen Methoden erfolgen. Verbindungen mit   R   = Alkyl bilden zwei racemische Formen (erythround threo-Form). Je nach den verwendeten Herstellungsverfahren überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmässigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert. 



  In andern Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze, Chromatographie, oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. 



   Die neuen, nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin gestatten. Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Endprodukte sind in Abhängigkeit von ihrer Konstitution verschieden. Einige Verfahrensprodukte eignen sich zur Stabilisierung des Kreislaufs. Sie wirken langdauernd und gleichmässig blutdrucksteigernd bzw. sie verhüten ein Zusammenbrechen des Kreislaufs bei Kollapsgefahr. Andere zeichnen sich durch langanhaltende bronchospasmolytische Wirkung aus, wieder andere eignen sich zur lokalen Behandlung blutüberfüllter Haut- und Schleimhautabschnitte bzw. zur Anwendung als Vasokonstringens in Kombination mit Lokalanästhetika und andern Arzneimitteln. Weitere wirken zentral stimulierend (anorektisch, analeptisch, zentral sympathikomimetisch). 



   Gegenüber bekannten Substanzen, insbesondere gegenüber andern Kreislauf- und bronschospamolytisch wirksamen Substanzen analoger Wirkung zeichnen sich die neuen Verbindungen durch hohe Stabilität, orale Wirksamkeit, Fehlen von Tachyphylaxie, langanhaltende Wirkung und guten therapeutischen Index aus. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige cder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 01 und 100 mg verabfolgt. 

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   Beispiel :   23,   7   1-(3'-tert. Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-1-hydroxy-2-aminopropan   und 20 g Raneynickel werden mit 250 ml Methanol über Nacht gekocht. Man saugt ab und entfernt das Methanol im Vakuum. Der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit 200 ml 5% iger Salzsäure extrahiert. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Phase mit 32% iger Natronlauge alkalisch gemacht und die Base mit Äther ausgezogen. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes mit Magnesiumsulfat, Eindampfen und Umkristallisieren aus Essigester erhält man   N-[1- (3'-tert.   Butyl-4'-hydroxy-5'methylphenyl)-l-hydroxy-propyl-2]-methylamin vom F =   169-171 0 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenyl-2-aminoalkanolen der allgemeinen Formel EMI3.1 EMI3.2 atomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch 1 bis 3 Hydroxy- und/oder Methoxy- und/oder Äthoxy- oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel EMI3.3 EMI3.4 erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt bzw. aus einem solchen in Freiheit setzt.