AT333264B - Verfahren zur herstellung des neuen 3-(4-biphenylyl)-3-methyl-propionsaurenitrils - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   3- (4-Biphenylyl)-3-methylpropionsäure-   nitril, das sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften, auszeichnet. 



   Für substituierte Arylalkancarbonsäuren, besonders für im Phenyl substituierte   a-Methylphenylessig-   
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   Der Literatur kann entnommen werden, dass, wenn für von Säuren abgeleitete Derivate, wie Ester, Amide, substituierte Amide oder Hydroxamsäuren (G. Lamberlin et al., Arzneimittelforschung 18   [1968],   S. 1404, J. Wada et al., J. Med. Chem. 16   [1973],   S.   930 ;   M. Vincent et al., J.   Med.Chem.15 [19721,     S. 75),   sowie die diesen Säuren zugrunde liegenden Aldehyde und Alkohole (Fried et al., J. Med. Chem. 13   [1970],   S. 203) eine antiphlogistische Aktivität beschrieben wird, aber in der Regel die Derivate die zugrunde liegende Säure selbst an Wirksamkeit nicht erreichen. Die entsprechenden Säurenitrile sind nur vereinzelt untersucht worden, beispielsweise   von D. I. Barron et aL,   J. Med.

   Chem. 11   [1968],     S, 1139, wobei deren   antiphlogistische Wirkung deutlich unter der Wirkung der Säuren bzw. ihrer Derivate liegt. 



   Die Erfindung betrifft die Herstellung des neuen   3- (4-Biphenylyl)-3-methylpropionsäurenitril   der Formel 
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Es wurde gefunden, dass diese Verbindung ein hochwirksames antiinflammatorisches Arzneimittel darstellt. 



   Die neue Verbindung der Formel   (1)   wird erfindungsgemäss durch katalytische Hydrierung des   ss -Methyl-   -   p-phenylzimtsäurenitrilder   Formel 
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 erfindungsgemäss erhältliche Substanz 4, 4 mg/kg (ermittelt an 220 Tieren). Die DE 33 [%] des im gleichen
Test als Referenzsubstanz mitgeführten bekannten und im Handel befindlichen Antiphlogisticums Phenyl- butazon liegt bei 7, 9 mg/kg (ermittelt an 80 Tieren).   3- (p-Biphenylyl) -butyronitril   ist danach um 80% wirk- samer als Phenylbutazon. 



  Die antiphlogistische Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann auch kurativ an der etablierten Adjuvansarthritis der Ratte (männliche Sprague-Dawley-Ratten, Gewicht 200 bis 250 g) gezeigt werden. Das 3- (p-Biphenylyl)-butyronitril wird einmal täglich oral,   0,5%figer   wässeriger Carboxymethyl- cellulose suspendiert, in einer Menge von 10 ml/kg Körpergewicht gegeben. Nach 11 Tagen werden die
Tiere getötet und die Pfotenvolumina (Gelenkdurchmesser) bestimmt. 



   Antiphlogistische Wirkung an der Adjuvansarthritis der Ratte 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Arthritishemmung
<tb> [mg/kg] <SEP> [% <SEP> ! <SEP> : <SEP> s <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (p-Biphenylyl)-butyronitril <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 72, <SEP> 4 <SEP> 22, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Phenylbutazon <SEP> 17, <SEP> S <SEP> 74, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
Die Tabelle zeigt, dass in diesem Test das   3- (p-Biphenylyl)-butyronitrll   8,3 mal wirksamer ist als Phenylbutazon. 



   Die akute Toxizität (24-Stundenwert) wird an männlichen Mäusen   Gewicht   18 bis 24 g) bei oraler Applikation bestimmt. Die DL 50 für Phenylbutazon, gemessen an 140 Tieren, beträgt 853 (781 bis 924) mg/kg. Nach der Applikation der sehr hohen Dosis von 4640 mg/kg   3- (p-Biphenylyl) -butyronïtrilstarbkeines   von 10 behandelten Tieren. Daraus geht hervor, dass die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Substanz ausserordentlich gering ist. Berücksichtigt man ausser der Toxizität die fast doppelte Wirksamkeit der Substanz im Carrageenintest, dann ergibt sich im Vergleich zu Phenylbutazon eine mehr als 10 mal grössere therapeutische Breite.

   Eine noch günstigere Relation ergibt sich, wenn man die Toxizität und Wirksamkeit an der Adjuvansarthritis vergleicht.   3- (p-Biphenylyl)-butyronitril   besitzt hier eine mindestens 45 mal grössere therapeutische Breite als Phenylbutazon. 



   Therapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff können mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit in an sich üblicher Weise hergestellt werden. 



   Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung besteht in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Zu solchen Darreichungsformen gehören insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und gegebenenfalls Zubereitungen, die den Wirkstoff in Lösung enthalten. 



   Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten als zweckmässige Dosiereinheit 20 bis 250 mg, bevorzugt 80 bis 150 mg pro Dosis. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Natur und Schwere der Erkrankung. 



  Für die Therapie können Tagesdosen bis zu 2 g vorteilhaft sein. 
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 und 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von   1,     5 g   Palladium auf Kohle bei 30 bis   400C   unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20, 3 g (80, 5% Ausbeute)   3- (p-Biphenylyl)-butyronitril   vom Schmelzpunkt 76 bis   77 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5