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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen Thienodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin X Wasserstoff, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) und eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), R undR, unabhängig voneinander je Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), oder rut und R2 zusammen auch eine Tetramethylengruppe- (CH)-bedeuten, und ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
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wird.
Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (II), in Anwesenheit einer Säure, mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallsalzes der salpetrigen Säuren (z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit) umgesetzt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einer wässerigen Lösung bei einer Temperatur unter 5000 während eines Zeitraumes von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden ausgeführt. Die Reaktion wird durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd) zu Ende geführt.
Bei den Verbindungen der Formel (II) kann Tautomerie auftreten :
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Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können z. B. nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 2229845 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
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worin X, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Art und Weise in die entsprechenden Säureadditions- salze übergeführt werden, u. zw. durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säu- ren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Zitronen- oder Kamphersulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze haben eine starke beruhigende Wirkung, aber eine sehr schwache Ataxie bewirkende Eigenschaft, wie es z. B. durch die folgenden Versuche gezeigt wird.
I) Unterdrückung von Erregungszuständen
Erregungszustände wurden bei Mäusen nach der von Tedeschi et. al. in Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, Vol. 125 [1959], S. 28 ff. beschriebenen Methode hervorgerufen. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) wurde die Testsubstanz oral verabreicht, 60 min bevor sie mit einem elektrischen Fuss-Schock von 3 min mit einem Wechselstrom von 530 V, 1, 3 Milliampere und 10 Perioden/sec behandelt wurden.
Die Äusserung von 3 Erregungszuständen oder weniger während der 3 min dauernden elektrischen Fuss-Schockbehandlung wurde der Unterdrückung des Erregungszustandes durch die Testsubstanz zugeschrieben. 81 Paare von Kontrollmäusen zeigten einen Durchschnitt von 8, 7 Erregungszuständen unter den gleichen Bedingungen, aber ohne Verabreichung der Testsubstanz. Die ED, die notwendige Dosis, um 50% der erregten Paare zu beruhigen, wurde graphisch ermittelt. 50
H) Ataxie bewirkende Eigenschaft (Käfig-Rotations-Methode)
Gruppen von 10 weiblichen Mäusen wurden in einen horizontalen Käfig aus Metalldrahtmaschen (Durchmesser 25 cm, Maschengrösse 8 mm) gebracht, welcher mit einer Geschwindigkeit von 13 Umdr/min rotierte. Die Anzahl der Mäuse, die während 1 min aus dem Käfig gefallen waren, wurden bestimmt.
Die Tests wurden 1 h nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindungen durchgeführt. Die ED, die Dosis die erforderlich ist, dass 50% der Tiere aus dem Käfig fallen, wurde graphisch ermittelt.
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Ergebnisse :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Unterdrückung <SEP> des <SEP> Erregungszustandes
<tb> ED50 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> DZP <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Ataxie <SEP> bewirkende <SEP> Eigenschaft
<tb> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> A <SEP> 320
<tb> DZP <SEP> 7,2
<tb>
Verbindung A bedeutet : 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-tetrazol- (5, l-c)-thieno- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepin und Verbindung DZP : Diazepam.
Bei Betrachtung der obigen Tests ist festzustellen, dass die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze wirkungsvoller in bezug auf ihre beruhigende Wirkung und weniger wirkungsvoll bezüglich der Ataxie bewirkenden Eigenschaft als Diazepam sind, das einen schwächeren Tranquilizer üblicher Art darstellt.
Von der klinischen Seite aus betrachtet ist zu sagen, dass die Verbindungen der Formel (t) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze geringere Nebenwirkungen haben, wie Müdigkeit, Schwin- delgefuhl oder Gehstörungen, als die üblichen Tranquilizer, deren Nebenwirkungen durch die erwähnte, die Ataxie bewirkende Eigenschaft verursacht werden.
In Anbetracht der verschiedenen Versuche, einschliesslich der oben beschriebenen, können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze mit Sicherheit oral als schwache Tranquilizer (Beruhigungsmittel) verabreicht werden zur Behandlung von Neurosen, Angstzuständen sowie Spannungs- und Depressionszuständen, in Form pharmazeutischer Zubereitungen mit geeigneten und üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägerstoffen und Zusätzen, ohne eine schädigende Wirkung für die Patienten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können jede übliche Form haben, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver.
Anwendungsbeispiele : a) Tabletten, die jede 1 mg aktive Substanz enthält, werden durch Mischung der folgenden Bestandteile hergestellt :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> (1) <SEP> l <SEP> mg <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 53 <SEP> mg
<tb> Kornstärke <SEP> 17 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talkum <SEP> 9 <SEP> mg <SEP>
<tb> 110 <SEP> mg
<tb>
b) Ein l% iges Pulver wird durch Mischung der folgenden Bestandteile hergestellt :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> (1) <SEP> 1 <SEP> Gew.-%
<tb> Lactose <SEP> 97 <SEP> Gew.-%
<tb> Methylcellulose <SEP> 1 <SEP> Gew.-%
<tb> Siliciumdloxyd <SEP> l <SEP> Gew.-% <SEP>
<tb> 100 <SEP> Gew.-%
<tb>
Die tägliche Dosis der Verbindung (1) oder eines Salzes davon liegt bei erwachsenen Menschen üblicherweise im Bereich von 2 bis 24 mg, in einer oder mehreren Dosen, kann aber auch variiert werden entsprechend dem Alter, Körpergewicht und/oder der Schwere der zu behandelnden Zusätze bzw. der Auswirkung der Mediation.
Die Erfindung wird zum besseren Verständnis an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass jedoch diesen eine einschränkende Wirkung zukommt.
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Beispiel l : 10 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-2-hydrazino-3H-thieno- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepinderFor- mel
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werden in 54 ml 2n Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Eine Lösung von 2, 4 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser wird zu dieser Suspension bei -50C unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und anschliessend mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschichte wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der rötlichbraune, gallertartige Rückstand wird aus einer Mischung von Ligroin und Äthanol kristallisiert und es werden so 8, 2 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-tetrazol- (5, l-c)-thieno- (2, 3-e)- (l, 4)-dl- azepin der Formel
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in Form weisser Kristalle erhalten. Das Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 135 bis 136 C auf.
Beispiel 2 : 10 g 5-0-Chlorphenyl-2-hydrazino-7-methyl-3H-thieno- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepinwerden in 54 ml 2n Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Eine Lösung von 2, 26 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser wird zu dieser Suspension unter Rühren bei -50C hinzugefiigt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und anschliessend mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und es werden so 7, 9 g 6-o-Chlorphe- nyl-8-methyl-4H-tetrazol- (5, l-c)-thieno- (2, 3-e)- (l, 4)-dlazepin in Form weisser Kristalle erhalten. Das Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 122 bis 123 C auf.
Nach dem in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren können durch Einsatz von äquivalenten Mengen der geeigneten Ausgangsverbindungen auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1. 6-o-Chlorphenyl-7, 8-dimethyl-4H-tetrazol- (5, 1-c)-thieno- (2, 3-e)- (1, 4)-diazepin, Fp. 149 bis 1500C ;
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