DE1670254A1 - Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Schromm Dr Kurt
Danneberg Dr Peter
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Description

  • Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten : Ar einen aromatischea Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso-oder heterooyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, 1, 4-Benzodioxanyl- oder Chromanylrest, und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein kdnnen, eine Amino-, Acylamino-oder Nitril- (=-CsN)-gruppe oder eine Alkylcarbonyl-oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.
  • Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden : a) Einführung eines l-Arylpropyl (2)-Restes (in dem der Arylteil wie bei Formel I angegeben, aufgebaut ist) in eine Piperazinverbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer elektrophilen l-Arylpropyl (2)-Verbindung wie einem l-Arylpropyl (2)-chlorid bzw.-bromid oder einem Alkyl-bzw. Arylsulfonsäureester des betreffenden l-Arylpropanols (2) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem l-Arylpropanon(2) in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff. b) Behandlung von halogenhaitigen Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar, Ri und Rp die obengenannten Bedeutungen haben und Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit katalytischm erregtem Wasserstoff.
  • Die Reduktion ist allerdings nur dann ohne weiteres ausfuhrbar, wenn die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III keine weiteren reduzierbaren Gruppen enthalten. c) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Q-H(CH2CH2X)2 IV, in der Q den Rest Bedeutung hat) oder den Reat (in dem R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben) bedeutet und X ein leicht anionisch abapaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl-oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindungen der Formel Q-NHV, in der Q1 die gleichen Bedeutungen wie Q annehmen kann, aber jeweils von Q verschieden sein muß. d) Alkylierung eines zweifach sekundären Diamine der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-X VII, in der X die obengenannte Bedeutung hat, vorzugsweise mit einem DihalogenEthan, besonders Dibromäthan.
  • Die Verfahren b-d werden zweckmä#ig in Gegenwart eines surebindenden Mittels bei erhdhter Temperatur durchgeführt.
  • Eine weitere Heratellungemethode fUr die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die e) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und A eine-CO-CH2-Gruppe oder eine-CH2-CO-Gruppe bedeutetç mit Metallhydriden wie beispielsweise LialH4. Die Reduktion ist allerdings nur dann ohne weiteres ausführbar, wenn die Ausgangsverbiedungen der allgemeinen Formel VIII keine weiteren mit dem verwendeten Metallhydrid reduzierbaren Gruppen enthält.
  • Die erfindungsgemä#en Verbindungen lassen Sich ferner dadurch herstellen, daB man f) Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar die obengenannte Bedeutung hat und R3 sowie R4 Substituenten bedeuten, die sich in üblicher Weise in die Substituenten R1 und Rp überführen lassen (wobei auch einer der Substituenten R3 oder R4 bereits mit R1 bzw. R2 identisch sein kann), nach gebräuchlichen Methoden in Verbindungen der Formel I umwandelt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel IX, bei denen R3 und/oder R4 eine Nitrogruppe bedeuten, durch katalytische Reduktion in die entsprechenden Aminoverbindungen (R1 und/oder R2 = NH2) überführen, die ihrerseits durch Diazotieren und Erhitzen mit einem Kupfer-I-halogenid oder -cyanid in die entaprechenden Nitrilverbindungen (R1 und/oder R2 = Hal oder CtN) oder durch Acylierung mit einem Säurehalogenid oder-anhydrid (wie-Aeetylchlorid oder Acetanhydrid) in die entsprechenden Acylaminoverbindungen (R1 und/oder R2 = Acylamino) überführt werden können.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ar den 1, 4-Benzodioxanylrest oder den 3,4-Methylendioxyphenylrest bedeuten, lassen sich ferner durch g) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel mit Verbindungen der allgemeinen Formel/6 X-(CH2)n-X XI, in der X die obengenannte Bedeutung hat, aber vorzugsweise Halogen ist und n eine der gansen Zahlen 1 und 2 bedeutet, herstellen. Die Reaktion wird ebenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels in der Wärme ausgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a bis g sind zut Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekanaten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus dem Handbuch von Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage, herstellon.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76/S. 1853 (1954) und J. med. Chem.
  • 8/S. 352 (1965) beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die elektrophilen 1-Arylproyl (2)-Verbindungen lassen sich durch Veresterung aus den 1-Arylpropanolen (2) gewinnen (s. Beispiel 1), während die l-Arylpropanone (2) beispielsweise nach Org. Synth.
  • Coll. Vol. IV/S. 573 gewonnen werden können.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lönnen beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein entsprechendes, aus einem 1-Aryl-2-brompropanon (l) durch Umsetzung mit einem N- (subst. phenyl)-piperazin gewonnenes N-[1-Aryl-1-oxopropyl(2)]-N@-(smbst. phenyl)-piperazin nach dem Verfahren des japanischen Patentes 23 412/64 reduziert und das erhaltene N- [l-Aryl-l-hydroxypropyl (2)]-N'-(subst- phenyl)-piperazin auf übliche Weise, beispielsweise nach dem Verfahren der DAS 1 212 973 mit SOC12 oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963/S. 1385 mit PC15 halogeniert (s. Beispiel 4).
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI lassen sich beispielsweise nach Methoden erhalten, die in der DAS 1 212 973 beschrieben sind, während dE Verbindungen der Formel VII und ZI teile durch Veresterung der enteprechenden Glykole, teils durch Anlagerung von Halogen an die entsprechenden Alkene oder Substitution von Waaaerstoff durch Halogen in entsprechenden Alkanen herstellbar sind. Das Auegangenaterial der Formel VIII 148t sich beispielsweise nach einer in J. med.
  • Chem. 7/S. 154-158 (1964) beschriebenen Methode heratellen und die Heratellung der Ausgangsverbindungen der Formel IZ kann vorteilhaft analog dem Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung erfolgen ; wobei am Phenyl wie gewünscht ubstituierte Phenylpiperazine analog denen der Formel II einzusetzen sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der -CH (CH3)-Gruppierung ein asymmetrisches C-raton und komen desgemäß in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen kbnecn erhalten werden, indes man bei den Verfahren 1-4 entweder ton bereits die-CH (CH3)-Gruppierung enthaltendem, optinch aktivem Auegangematerial auegeht oder indem man die nach den Verfahren 1-4 erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder Bromcamphersulfonsäure in die diastereomeren Salse überführt und dleßc durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
  • Die erfindungagemäßen Substanzen kdnnen aut übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
  • Geeignete SEuren daf@ sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei eehr geringer Toxizität und erscheinen daher fiir die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Sie haben sich shnlichen, aus der DAS 1 189 553 bekannten Verbindungen Uberraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen.
  • Die erfindungsgemä#en Verbindungen können auch mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, beispielsweise mit Hypnotica, Neuroleptica, Spasmolytica, Antiphlogistica oder mit zentraldepressiv wirksamen Verbindungen anderer Konstitution.
  • Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäBen Substanzen zu den Ublichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafiir gebräuchlichen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Sü#ungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die Einzeldosis für die orale bzw. parenterale Anwendung liegt dabei je nach Substanz zwischen 15 und 200, vorzugsweise 25-80 mg.
  • Die folgenden Beispiele erläuteri die Erfindung, ohne sie zu beschränken : A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von N- [l- (3. 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'- (p.-acetylphenyl)-piperazin (nach Verfahren a) 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propanol (2) wird in Pyridin mit Methansulfochlorid umgesetzt und der gebildete Methansulfonsäureester (0, 05 Mol) mit p-Acetylphenylpiperazin (0, 1 Mol ; F = 95go) in 100 ml Toluol bis zur beendeten Umsetzung unter Rückfluß gekocht. Das gebildete N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(p.-acetylphenyl)-piperazin ^ 2 HC1 wird isoliert.
  • Es wird durch Verrühren mit Wasser in das Monohydrochlorid (F = 238°C, aus Alkohol) überführt. F der Base = 95°C.
  • Beispiel 2 Herstellung von N-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N'- (o-aminophenyl)-piperazin (nach Verfahren f) 41 g (0, 101 Mol) N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(o-nitrophenyl)-piperazin-monohydrochlorid (Fp. 232-234°C, das analog Beispiel 1 durch Verwendung von N- (o-Nitrophenyl)-piperazin als Base hergestellt wird, werden in 820 cm3 Methanol mit 4 g Palladium/Kohle (10%ig) und 0, 101 Mol wäßriger HCl bei einem Druck von 5 atii und einer Temperatur von 50-60°C hydriert, Das N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'- (o-aminophenyl)-piperazin wird nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats als Dihydrochlorid isoliert.
  • (Fp. 302°C (Zers.) Beispiel 3 Herstellung von N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propvl (2)]-N'- (o-acetamidophenyl)-piperazin (nach Verfahren f) 8, 3 g N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'- (o-aminophenyl)-piperazin (Base hergestellt nach Beispiel 2) werden in 83 cm3 Acetanhydrid eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht.
  • Nach Entfernen des Acetanhydrids und Freisetzen des gebildeten N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'- (o-acetamidophenyl)-piperazins als Base wird das Monohydrochlorid in Alkohol mit der berechneten Menge ätherischer HC1 gefällt. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol 264°C.
  • Beispiel 4 Herstellung von N-[1-(1,4-Benzoldioxanyl-6-)-propyl(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin (nach Verfahren c) 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin wird in Alkohol/Wasser mit Xthylenoxyd zum 1-(3, 4-Methylendioxyphenyl)-2- (bis-B-hydroxyäthyl) aminopropan (Kp. 0, 03 = 160-165°C) und letzteres als Hydrochlorid in Acetonitril mit Thionylchlorid zum 1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-2 (bis-B-chloräthyl) aminopropan umgesetzt.
  • Fp. des Hydrochlorids dieser Verbindung 177°C.
  • 8, 5 g des zuletzt erwähnte Hydrochlorids werden in 50 ml Cyclohexanol mit 3 g o-thylanilin und 10, 3 g Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rühren am RUckfluB gekocht. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, mit Alkohol gewasehan und nach Entfernen des Lösungsmittels das N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(o-äthoxyphenyl-piperidin als Hydrochlorid isoliert.
  • Fp : 277 - 278°C.
  • B. Formulierungsbeispiele Beispiel 1 (Tabletten) N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'- (p-acetylphenyl)-piperazin 30, 0 g Milchzucker 70, 0 g Maisstärke 93, 0 g sek. Calciumphosphat 47, 0 g lebel. Stärke 3, 0 g Magnesiumstearat 3, 0 g kolloidale Kieselsäure 4. 4,0 g 250, 0 g Herstellung} Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfestoffe vermischt, intensiv mit einer wä3rigen Lösung der löalichen Stärke durchgeknetet und in tbllcher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 250 mg Gewicht verpre#t.
  • Beispiel 2 (Tabletten) N-(1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N'-(o-aminophenyl)-piperazin 35,0 g (-)-N-Scopolammonium-butylbromid 25, 0 g Milchzucker 164, 0 g Maisstärke 194, 0 g kolloidale Kieselsäure 14, 0 g Polyvinylpyrrolideon 6,0 g Magnesiumstearat 2,0 g lösl. Stärke 10,0 g 450, 0 g Herstellung : Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv nit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in tblicher Weise granuliert. Dans Granulat wird mit den Rest der Hilfsstoffe vermischt und su 1000 Tabletten von 450 mg Gewicht verpreßt.

Claims (1)

  1. PatentansprUche 1.) Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel in der Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein isocyclischer oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3, 4-Methylendioxyphenyl Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, 1, 4-Benzoldioxanyl- oder Chromanylrest, und Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine Amino-, Acylamino-oder Nitril-(= CeN)-gruppe oder eine Alkylcarbonyl-oder Alkylthiogruppe mit 1-4-Atomen bedeuten, siwie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen hbben können, mach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Umsetzung mit einer elektrophilen racemischen oder optisch aktiven 1-Arylpropyl (2)-Verbindung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder durch Umsetzung mit einem 1-Arylpropanon (2) in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff, einen 1-Arylpropyl (2)-Rest einführt (wobei der Arylteil der zur Umsetzung benutzten Verbindungen wie bei.
    Formel I angegeben aufgebaut ist) und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Skuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man b) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben können und Hal Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder daß man c) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Q N (CH2CH2X) 2 IV, in der Q den Rest (in dem Ar die obengenannte Bedeutung hat), oder den Rest (in dem Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben), bedeutet, und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest ist mit einer Verbindung der Formel Q1-NH2 V, in der Q1 die gleichen Bedettungen wie Q annehmen kann, aber jeweils von Q verschieden sein mu#, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, oder da# man d) ein racemisches oder optisch aktives Diamin der Formel in der Ar, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH2-CH2-X VII, in der X die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit geeigneten SCuren in ihre physiologisch vertrWglichen Säureadditionssalze überführt, oder da# man e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar, Ri und R2 die obengeiannte Bedeutung haben und A eine -CO-CH2-oder eine-CH2-CO-Grup ? e bedeutet, mit einem Metallhydrid redusiert unci die erhalt3nen Verbindungen ggf. durch Umsetzung mit geeigneten Sluren il ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt, 3der daB man f) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar die obengenannte Bedeutung hat und R3 eowie R4 Substituenten bedeuten, die sich in üblicher Weise in die Substituenten Ri und R2 überführen lassen, nach gebrkuchlichen Methoden in Verbindungen der Formel I umwandelt und die erhaltenen Verbindungen ggf. durch Umsetzung mit geeigneten Skuren in ihre physiologisch vertrWglichea Säureadditionssalze überführt, oder daB mang ) Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X-(CH2)n-X XI, in der X die obengenannte Bedeutung hat und n eine der ganzen Zahlen 1 und 2 bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebennfall durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
    2.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel dadurch gekennseiclnet, da# man racemische Verbindungen dieser allgemeinen Formel mittels üblicher optischfaktiver Hilfssäuren in ihre optischen @ntipoden spa ltet und die : 3o hergestellten Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. 3.) Ale neue Verbindungen racemische oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel in der Ar, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    4.) Racemisches oder optisch aktives N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(p-acetylphenyl)-piperazin sowie die physiologisch vertrSglichen Säureadditionssalze davon.
    5.) Racemisches oder optisch aktives N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(o-aminophenyl)-piperazin sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssälze davon.
    6.) Racemisches oder optisch aktives N- [l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl (2)]-N'-(o-acetamidophenyl)-piperazin swwie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
    7.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe eine oder mehrere racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und fi die obengenannten Bedeutungen haben, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    8.) Pharmaseutische Prgparate, enthaltend ale Wirkstoff eine oder mehrere racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar, R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen.
    9.) Methode zur Erzielung einer von Nebenwirkungen weitgehend freien sedativen oder muskelrelaxierenden Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel in der Ar, Ri und R2 die obengenainte Bedeutung haben, oder deren physiologisch verträg-iche Säureadditionssalze verordnet.
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