AT344708B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter n- (1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n'-substituierter phenylpiperazine und deren salzen und optisch aktiven formen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenylpropyl   (2)-piperazin   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und ihrer Säureadditionssalze.    



  In der allgemeinen Formel (I) bedeutet entweder R und R2 Chlor oder Methyl und R2 Methoxy. 



  Aus der DE-OS 1670144 ist es bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel   
 EMI1.2 
 worin Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annelierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, und R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, die   CF-Gruppe   oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen. 



   Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 1670144 selbst nicht beschriebenen Verbindungen der oben genannten Formeln (I) und ihre Säureadditionssalze neben der   zentraldepressiven Wirkung auch eine   ausgezeichnete   blutfettspiegel-und   cholesterinsenkende Wirkung aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2136929 bekannten Verbindungen noch überlegen. Als Tagesdosis kommt eine Menge von   25 - 75,   vorzugsweise 40 bis 60 mg in Betracht. Als 1 -5mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kommt dementsprechend eine Menge von   5 - 75   mg in Betracht. 



   Die Toxizität der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) ist sehr gering, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt. 



   Zur prophylaktischen Behandlung vonCoronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel (I) auch mit Coronardilatatoren, z. B. Dipyridamol   f= 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino- [5, 4-dl-pyrimidini   kombiniertwerden, wobei eine Tagesdosis von   50 - 150   mg (Einzeldosis   10 - 150   mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt. 



   Die Verarbeitung der Wirkstoffe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten könnenbeispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumkarbonat,   Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln,   wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Drageeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Ei zielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen   können zusätzlich noch   ein Süssungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspender- 

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 hilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie   Natriumcarboxymethyl-cellulose,   Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür   vorgesehenenwirkstoffe   bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



   Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen :
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der    Rl   und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und A   eine-COCH-,-CO-CO-oder eine-CH -CO-   Gruppe bedeutet, mit Metallhydriden wie beispielsweise   LiAlH..   



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage, herstellen. 



   Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (III) lässt sich beispielsweise nach einer in   J. Med. Chem. 7,   S.   154 - 158   (1964) beschriebenen Methode herstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen an   der-CH(CH)-G ! ruppierungem asymmetri-   sches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. 



  Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemässen Verfahren von bereits   die-CH (CH)-Gruppierung   enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren,   beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure   oder Bromcampfersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel 1 : N-   [1-     (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)]-N'- 2-methyl-4-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI2.2 
 (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)]-N' - (2-methyl-4-methoxy)-piperazin-dion- (2, 3),Ausbeute : 85%. 



   Beispiel 2 : N- [1- (3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-2,4-dichlorphenyl-piperazin
41   g (0, 01 Mol) N- (2, 4-Dichlorphenyl)-N'- (3, 4-methyldioxyphenyl-isopropyl)-piperazinon- (2) werden   in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 4   h unter Rückfluss   gekocht. Man kühlt ab, zersetzt vorsichtig mit Wasser und saugt vom Niederschlag ab. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand an Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 77%. 



   Die Titelsubstanz hat einen Schmelzpunkt von 105-1060C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 259 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten N-[1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'- <Desc/Clms Page number 3> substituierten Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel EMI3.1 und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen und optisch aktiven Formen, wobei in der allgemeinen Formel(I)R1und R2 Chlor, oder R1Methyl und R2 Methoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin entweder R und R2 Chlor oder Ri Methyl und R2 Methoxy bedeuten und A eine-CO-CH-,-CO-CO- oder eine-CH -CO-Gruppe bedeutet,

   mit Metallhydriden wie beispielsweise LiAlH reduziert und die nach dem vorstehenden Verfahren gewonnenen Verbindungen gewünschtenfalls mittels üblicher Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder sie durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.