AT338805B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R einen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen mit
1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahy- dronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, Ri einen Rest mit der Teilformel 
 EMI1.2 
 worin 
 EMI1.3 
    und nRi   den Rest 
 EMI1.4 
 worin
Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome,   ruz   Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

   
 EMI1.5 
 zwei Wasserstoffatome bedeuten,   ruz   Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
R Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-
Atomen, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R6 eine OH-Gruppe darstellt) sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Die Gruppe-C mH2m - in der allgemeinen Formel (I) kann dabei sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich in folgender Weise herstellen :
Umsetzung von Phenolen der allgemeinen Formel 
 EMI1.6 
 

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 worin
R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeig- net. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und bronco- spasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische so- wie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung.

   Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslege- schrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. 



   Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen   R eine o-oder   m-Tolylgruppe bedeutet. 



   Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den   üblichenAnwen-   dungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. 



   Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz, in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. 

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   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspenderhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



     Injektionslösungen   werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel : Endprodukt   4-Benzyloxyanilin   wird mit 4-Chlorbuttersäurechlorid, HCl-Eliminierung und anschliessender katalytitischer Entbenzylierung zum   4- (1-Pyrrolidin-2-on-yl) -phenol umgesetzt. 8, 85   g (50 mMol) dieser Verbindung werden in 100 ml Acetonitril zusammen mit 13, 8 g Kaliumcarbonat und 11, 9 g (50 mMol) 1- (2-Chlor- äthyl)-4-o-tolyl-piperazin 3   hunter Rückfluss   gekocht. Man kühlt, saugt ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Nach Zugabe von Wasser fällt das   l- [4- (l-Pyrrolidin-2-on-yl)-phenoxyäthyl]-4- (o-tolyl)-   piperazin als Hydrochlorid aus.

   Die aus Alkohol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei   2420C.   



   Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde auch folgende Verbindung hergestellt : 
 EMI3.1 
 
Fp. : 210 bis   2120C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R einen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahy- dronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, R einen Rest mit der Teilformel EMI3.3 worin EMI3.4 EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

   R4 und R, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen EMI4.2 zwei Wasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, R Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C- Atomen, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R6 eine OH-Gruppe darstellt), sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R und R die obengenamiten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R,

   R6 und m die obengenannten Bedeutungen haben und X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt, und gewünschtenfalls racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.