CH631982A5

CH631982A5 - Verfahren zur herstellung neuer alkylendioxypiperazinderivate.

Info

Publication number: CH631982A5
Application number: CH596081A
Authority: CH
Inventors: Richard Dr Cyrus; Manfred Dr Raschack
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1981-09-15
Publication date: 1982-09-15
Also published as: PL108355B1; NO770375L; ZA77245B; DE2604838A1; IL51315A0; IE44457L; GB1550544A; JPS52105187A; PL108195B1; DK138894C; FI770399A; DK49177A; IE44457B1; DD128132A5; PT66155B; FI62302C; AT351035B; HU173482B; FI62302B; AU504011B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylendioxypiperazinderivate.

Es ist bekannt, dass lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und koronare Herzerkrankungen häufig in engem zeitlichen Zusammenhang auftreten oder ursächlich miteinander verknüpft sind [vgl. F. Nager et al. Schweiz, med. Wschr. 102,1836-1851 (1972)]. Die zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder zur Verfügung stehenden Arzneimittel wirken entweder nur gegen Herzarrhythmien (z.B. Lidocain) oder nur bei Koronarleiden (z.B. Nitroglycerin).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkylendioxypiperazinderivate der Formel I

N - R,

(I),

Ï - R-,

(II)

30 mit einem entsprechenden Alkylendihalogenid umsetzt, und, falls Ri und/oder R2 in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoff bedeuten, gegebenenfalls die Substituenten Ri mit der Bedeutung Diphenylmethyl, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt 35 sein kann, und/oder R2 mit der Bedeutung eines Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, nach den Methoden der N-Alkylierung einführt und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiolo-40 gisch verträglichen Säuren überführt.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.

45 Die Reaktion der 3,4-Dihydroxybenzyl- zu den entsprechenden Alkylendioxybenzyl-Verbindungen wird vorteilhaft in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfolan, durchgeführt. Besonders geeignet ist Dimethylsulfoxid. Als Alkylie-so rungsmittel werden Alkylendihalogenide, nämlich 1,2-Diha-logenäthane und Dihalogenmethane, eingesetzt. Es empfiehlt sich, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, wie Alkalihydroxide und -carbonate, zu arbeiten. Ein Zusatz von Kupferpulver ist von Vorteil. Die Reaktionstemperaturen 55 liegen vorteilhaft bei etwa 40 bis 150°C.

Dieselbe Reaktion lässt sich auch mittels Phasentransfer-Katalyse in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydro-furan und Dioxan, durchführen. Als Katalysatoren eignen 60 sich quartäre Alkylammoniumhalogenide mit längeren Alkylresten. Die Umsetzung wird bei 20 bis 100°C vorzugsweise mit Dibrommethan oder 1,2-Dibromäthan in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln wie Alkalihydroxiden durchgeführt.

65 Die Alkylierung des Piperazin-Ring-Systems mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden findet spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwen

3

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dung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutyl-keton. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexa-methylphosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130°C. Es empfiehlt sich der Zusatz von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat.

Eine Alkylierung am Stickstoffatom in der 4-Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Alkylchlo-riden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und die Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.

Es besteht weiterhin die Möglichkeit, das Piperazin-Ring-system mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern an dem Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren und die Acylie-rungsprodukte in aliphatischen oder cyclischen Äthern - wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran - mittels komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderivaten zu reduzieren.

Eine Methylgruppe kann auch an das Stickstoffatom in der 4-Stellung gebracht werden, indem man die Piperazine in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base vorzugsweise Triäthylamin mit einem Halogenameisensäureester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.

Die Piperazinderivate lassen sich weiter mit Alkylenoxiden am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen z.B. Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol im Verhältnis 2:1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25 bis 80°C und bei einem Druck von 3 bis 5 Atmosphären durchgeführt.

Bei diesen Reaktionen am Stickstoffatom 4 muss das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest Ri substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abgespalten wird, geschützt sein, weil sonst am Stickstoffatom 1 dieselbe Reaktion wie am Stickstoffatom 4 stattfinden würde.

Die neuen Verbindungen besitzen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit. Darüber hinaus antagonisieren sie am arteriellen Gefässmuskel bereits in geringen Dosen die kon-striktorischen Effekte von Calcium-Ionen. Sie eignen sich daher besonders zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen.

Weiter hemmen die neuen Verbindungen, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, die gefäss verengenden Effekte zahlreicher biogener Amine und anderer Vasokonstriktoren, so dass sie zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck, periphere unhd cerebrale Durchblutungsstörungen, in Betracht kommen.

Tabelle 1

Substanz

Dosis (M)

A

Histamin Adrenalin

B

Calcium c

Serotonin

I

10"

-7

-41%

-83%

-30%

-40%

II

10"

-7

-27%

-58%

-26%

-27%

III

10-

-7

-43%

-56%

-16%

- 6%

IV

10-

-7

-12%

-65%

-20%

-50%

Vincamin

10-

-6

- 5%

+ 6%

+ 3%

0%

Piribedil

10-

-6

- 4%

+ 9%

- 2%

+ 4%

Pentoxyfyllin

10-

-6

+ 1%

- 5%

- 2%

+ 3%

I = (L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methyI-

piperazin

II = (L)-I -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methyIendioxybenzyl)-4-methyl-

piperazin

III = (L)-l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-

benzyl)-4-methylpiperazin

IV = (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-

benzyl)-4-methylpiperazin

In der Tabelle 1 ist unter A angegeben, wie stark die durch Histamin (1,5 • 10~6M)bzw. Adrenalin (3 • IO-8 M) hervorgerufene Durchflussminderung am perfundierten Kaninchenohr durch die Prüfsubstanz in der angegebenen Dosis gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Aust. J. exp. Biol. med. Sei 46,739 (1968)]. Spalte B zeigt, in welchem Ausmass die durch eine 5 • IO-4 M Calciumchlorid-Lösung hervorgerufene Kontraktion am Calcium-verarmten und Kalium-depolarisierten Gefässstreifen (Ratten-Aorta) gehemmt wird [Methode in Anlehnung an: Brit. J. Pharmac 36,549 (1969)]. Unter C sind die entsprechenden Werte für den Serotonin-Antagonismus enthalten, der am Gefässstreifen in Krebs-Henseleit-Lösung gemessen wurde. Die Werte geben an, wie stark die durch IO-6 M Serotonin hervorgerufene Kontraktion durch die Prüfsubstanzen gehemmt wird.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit, wie sich durch Ermittlung der funktionellen Refraktärzeit am isolierten linken Meerschweinchenvorhof mit der Methode von Goric zeigen lässt [vgl. J. Pharm. Exp. Ther. 148,100 (1965)]. Tabelle 2 zeigt die so erhaltenen Daten. RP bedeutet die Refraktärzeitverlänge-rung in %.

Tabelle 2

Substanz

Dosis (M)

RP

i

10-5

47

Ii

10-5

49

in

10-5

28

IV

IO"5

55

Vincamin

IO"5

21

Piribedil

10-5

4

Pentoxyfyllin

IO"5

0

I-IV siehe Tabelle 1

Die neuen Verbindungen eignen sich daher gut zur Behandlung von Gefässerkrankungen wie peripheren und cerebralen Durchblutungsstörungen. Weiter können sie wegen ihrer Calciumantagonistischen und refraktärzeitver-längernden Eigenschaften zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen und deren Salze sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 0,1 bis 3,0 mg/kg bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung und bei etwa 0,5 bis 10 mg/kg bei oraler Gabe. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln und Lösungen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Tabletten, Dragées oder Ampullen verwendet werden, die auf übliche Weise hergestellt werden.

Herstellung der Ausgangssubstanzen

A

Durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxyphenyl-a-alaninme-thylester mit Benzylbromid in Methyläthylketon unter Rück-fluss erhält man N-Benzyl-3,4-(dibenzyloxyphenyl)-a-ala-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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ninmethylester (FpHCi = 170°C), welches in der Kälte mit wässriger Formaldehydlösung und Kaliumcyanid N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-a-alaninmethylester (Fp = 107°C) bildet. Hieraus erhält man durch Hydrieren mit Fh/Raney-Nickel unter Druck 3-Methyl-3-(3,4-dibenzyloxy-phenyl)-4-benzylpiperazionon-(2) (Fp = 155°C), aus dem mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (Fp = 161 bis 163°C) erhalten wird.

B

Aus (D)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpipe-razinon-(2) (vgl. A) erhält man durch Umsetzen mit Benzyl-bromid in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat (D)-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpipera-zinon-(2). Lässt man diese Verbindung mit Natriumhydrid und anschliessend mit Diphenylmethylbromid in Dimethyl-formamid reagieren, so entsteht das (D)-l-Diphenylmethyl-

3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2), aus dem man durch Hydrieren mit Palladium/Wasserstoff die Benzylgruppen abspalten kann. Aus der so erhaltenen Dihydroxybenzyl-Verbindung erhält man durch Umsetzen mit Acetylchlorid in Eisessig/HCl (D)-l-Diphe-nylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-piperazinon-(2). Behandelt man diese Verbindung mit Methyljodid und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid, so entsteht (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin (Ba),

FPhci = 176- 178°C (Äthanol)

=+11,2°

Analog erhält man die entsprechende (L)-Verbindung FpHci = 175- 177°C (Äthanol)

»nn, ="11,2°

Beispiel

9,5 g (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxy-benzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (Ba) werden unter Stickstoff in 100 ml Toluol-Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert und mit 0,1 g Tributylbenzylammoniumbromid sowie 11 g 50%iger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 20 Minuten gerührt. Anschliessend werden 4,5 g Dibromäthan in 20 ml Toluol-Tetrahydrofuran (1:1) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 45°C werden nochmals 4,5 g Dibromäthan zugegeben. Nach 60 weiteren Stunden wird die Reaktionslösung eingeengt, in 100ml Toluol aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Diisopropyläther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 8,1 g (80,6%) (D)-l-DiphenylmethyI-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyI)-

4-methylpiperazin-dihydrochlorid (aD) FP = 215—217°C (Isopropanol) [afe = -15,6° (freie Base, c = 1, Methanol).

Entsprechend erhält man das L-Enantiomere (aL), ebenfalls als Dihydrochlorid Fp = 214-215°C

[afe0 = + 15,6°C (c = 1, Methanol).

Analog erhält man:

aD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe0 =-15,7°C(c= 1, Methanol)

aL) (L)-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe = +15,8° (c = 1, Methanol)

bD) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe0 = -9,1° (c = 1, Methanol)

bL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe0 = +9,2° (c = 1, Methanol)

cD) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe0 = -5,3° (c = 1, Methanol)

cL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxy-benzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [afe0 = +5,4° (c = 1, Methanol)

d) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 223—225°C (Äthanol)

dD) (D)-1 -(p-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = -15,7° (c = 1, Methanol)

dL) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = +15,5° (c = 1, Methanol)

eD) (D)-1 -(p,p ' -Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = -15,1° (c = 1, Methanol)

eL) (L)-1 -(p,p' -Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = +15,3° (c = 1, Methanol)

f) l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

Fp = 189-191°C (Äthanol)

fD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe = -14,0° (c = 1, Methanol)

fL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = +14,1° (c = 1, Methanol)

g) 1 -(p,p' -Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid

Fp = 224—226°C (Methanol)

gD) (D)-1 -(p,p' -Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = -13,6° (c = 1, Methanol)

gL) (L)-1 -(p,p' -Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[afe0 = +13,5° (c = 1, Methanol)

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

h) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxy-benzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat Fp= 195-198°C (Äthanol)

hD) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [<x® = -20,0° (c = 1, Methanol)

hL) (L)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a® = +19,8° (c = 1, Methanol)

iD) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz [a® = -12,4° (c = 1, Methanol)

iL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-äthylpiperazin [a® = +12,2° (c = 1, Methanol)

jD) (D)-1 -Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-n-propylpiperazin [a® = —8,1° (c = 1, Methanol)

jL) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendio-xybenzyl)-4-n-propylpiperazin [a® = +8,0° (c = 1, Methanol)

k) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-me-thylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid Fp = 193°C(Isopropanol)

kD) (D)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® = -21,0° (c = 1, Methanol)

kL) (L)-1 -(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-

5 631982

methylendioxybenzyl)-4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazin als glasartig erstarrtes Harz [a® = +20,8° (c = 1, Methanol)

s 1D) (D)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® = —19,3° (c = 1, Methanol)

io IL) (L)-l-(p,p'-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® = +19,5° (c = 1, Methanol)

15 mD) (D)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® = -22,4° (c = 1, Methanol)

20 mL) (L)-l-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® - +22,5° (c = 1, Methanol)

25 n) l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methy-lendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat

Fp = 201°C (Isopropanol)

30 nD) (D)-l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[<x® = -20,4° (c = 1, Methanol)

35 nL) (L)-l-(p,p'-Difluorphenylmethyl)-3-methyI-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz

[a® = +20,6° (c = 1, Methanol)

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylendioxy-piperazinderivaten der Formel I

(I)

worin

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessenPhenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann;

R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und R3 eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

worin

Ri ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann;

s R2 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann; und R3 eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen io Säuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Alkylendioxypiperazinderivaten der Formel I sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der ls Formel II

N - R,

mit einem entsprechenden Alkylendihalogenid umsetzt und die Verfahrensprodukte gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ri und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, die Gruppen Ri mit der Bedeutung Diphenylmethyl, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, und/oder R2 mit der Bedeutung eines Kohlenwasserstoffrestes mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, nach den Methoden der N-Alkylierung einführt.