FI62302C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-3,4-alkylendioxibensyl)-3-metylpiperazinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-3,4-alkylendioxibensyl)-3-metylpiperazinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62302C FI62302C FI770399A FI770399A FI62302C FI 62302 C FI62302 C FI 62302C FI 770399 A FI770399 A FI 770399A FI 770399 A FI770399 A FI 770399A FI 62302 C FI62302 C FI 62302C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ethylenedioxybenzyl
- methanol
- diphenylmethyl
- methylpiperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I-*·------1 r.1 KUULUTUSJULKAISU /07Π1 3®* W ^UTLÄOOHINOSSKRIFT »2 30 2 52¾¾ c Patentti :: y innot ty 10 IS 1932 ” Patent moddelat 'S"^v ^ (51) K».Hu3/1nt.CI.3 C 07 D ^05/06
770-3QQ
SUOMI—FINLAND (21) P»ttnttlh»k«mu» — Pat«ntara6knlnf (22) Htk«nl*pUvi — AmSknlngMltg 07 · 02.77 (23) AlkupUvt—GIM|h«KU( 07.02. Γ7 (41) Tulkit luikituksi — ftllvlt offtntll| 0 8.0 8.7 7
Patentti- ja rekittarlhalHtin (44) NttitiviMpmon j· kuuL|uikti*un pvm. — 31.08.8?
Pfttanfe ocn rogistorstyreiMn Antöktn utltjd och utl.tkrlfttn publlctrtd (32)(33)(31) Pyydatty ttuolktu»—Bujlrd prlorltat 07*02.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 260U838.I+ (71) Knoll AG, 6700 Ludwigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) (72) Richard Cyrus, Ludwigshafen, Manfred Raschack, Weissenheim am Sand,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (jb) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(3,^-alkyleenidioksibents-yyli)-3-metyyli-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-(3»^-alkylendioxibensyl)--3-metylpiperazinderivat _ Tämä keksintö koskee menetelmää uusien S-iSj^-alkyleenidioksibentsyyli)- 3-metyyli-piperatsiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, joilla on rytmihäiriöitä estävä vaikutus.
„ Tiedetään, että hengenvaaralliset ventrikulaariset sydämen rytmihäiriöt ja sepelvaltimosydänsairaudet esiintyvät usein ajallisesti lähekkäin tai aiheutuvat toisiinsa liittyneistä syistä /vrt. F.Nager et ai., Schweiz, med Wschr. 102, 1836-1851 (1972)7* Tämänkaltaisen taudinkuvan käsittelyyn käytettävät lääkkeet vaikuttavat joko vain sydämen rytmihäiriöihin (esim. lidokaiini) tai vain sepelvaltimotautiin (esim. nitroglyseriini).
Uusien 3-(3,U-alkyleenidioksibentsyyli)-3-metyyli-piperatsiinijohdannaisten kaava on: CH3 / nV^5SV^^Svn-r1 R2 2 69302 jossa R^ on vety tai difenyylimetyyli, jossa fenyyliryhmät voivat olla mono-substituoituja halogeenilla, Rg on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä hiili-vetyryhmä ja R^ on metyleeni tai etyleeni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan valmistaa a) pelkistämällä kompleksisella hydridillä yhdiste, jonka kaava on ch3 0 S I 11 K'2 jossa ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R'g merkitsee samaa kuin Rg tai bentsyyli- tai asyyliryhmää, ja kun R'g on bentsyyliryhmä, tämä poistetaan hydraamalla, tai b) saattamalla yhdiste, jonka kaava on ch3 > / ^N-R,
III III
*2 jossa R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan alkyleenihalogenidin kanssa; ja haluttaessa, kun R^ ja/tai Rg saadussa yhdisteessä merkitsevät vetyä, liitetään substituentit typpiatomeihin ja/tai muutetaan saatu yhdiste suolaksi fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla.
3 62302
Fysiologisesti hyväksyttävinä happoina tulevat kysymykseen esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, diamidosulfonihappo.
Piperatelnonijohdannaisten pelkistys vastaaviksi piperatsiineiksi voidaan suorittaa kompleksisilla hydrideillä, esim. litiumaluminiumhydridillä tai dibutyylialuminiumhydridillä, eettereissä, edullisesti dietyyli- tai di-isopropyylieetteri88ä tai syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaaniesa. Reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, edullisimmin käytetyn liuottimen kiehumapisteeesä.
Piperatsiinirengassysteemin alkylointi suhstituoiduilla tai substl-tuoimattomilla difenyylimetyylihalogenideilla tapahtuu erityisesti 1-aee-massa olevaan typpiatomiin· Halogenideina käytetään edullisesti bromideja ja klorideja, liuottimena edullisesti aromaattisia hiilivetyjä, kuten bents-eeniä, tolueenia tai ksyleenlä, tai alhaalla kiehuvia ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyliketonia, di-isobutyyliketonia. Käytettäviksi sopivat myös esim. dimetyyliformamldi ja heksametyylifosforihappotriamidi; lämpötilat ovat edullisesti välillä 2$-150°C. On edullista käyttää mukana emäksisiä kondeneointiaineita, kuten tertiäärisiä orgaanisia emäksiä tai alkali karbonaattia, kuten kalium- tai natriumkarbonaattia.
4-asemassa olevan typpiatomin alkylointi voi tapahtua analogisella tavalla. Käytettäessä alkyyliklorldeja tai -bromideja on kuitenkin suositeltavaa käyttää lisänä natrium- tai kaliumjodidia ja suorittaa reaktio lievässä, noin 1,3-10 atm. ylipaineessa.
On myös mahdollista asyloida piperatsiinirengassysteemin 4-asemassa oleva typpiatomi käyttäen asyylihalogenideja, happoanhydrideja tai es-tereitä, ja pelkistää asylointituotteet alifaattisissa tai syklisissä eettereissä, kuten dietyylieetteriesä, dioksaaniesa tai tetrahydrofuraanissa, kompleksisilla hydrideillä vastaaviksi alkyylijohdannaisiksi.
Metyyliryhmä voidaan myös liittää 4-asemassa olevaan typpiatomiin saattamalla piperatsiinit sopivassa liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä tai halogeenihiilivedyseä, sopivan emäksen, edullisesti trietyyli-amiinin, läsnäollessa reagoimaan halogeenimuurahaishappoesterin kanssa.
Käin saatu aeylointituote voidaan erittäin helposti pelkistää tunnetulla tavalla kompleksihydridelllä.
Reaktio asylointiaineiden kanssa voidaan suorittaa myös jo pipe-ratsinonien kanssa. Pelkistettäessä 2-asemassa oleva CO-ryhmä pelkistyy myös 4-asemassa oleva karbalkoksitähde muuttuen alkyyliryhmäksi.
4 62302 Näissä 4-asemaeea olevan typpiatomin reaktiossa on 1-asemassa olevan typpiatomin joko oltava jo substituoitu ryhmällä R^ tai suojattu suojaryhmällä, joka myöhemmin poistetaan, koska muuten typpiato-missa 1 tapahtuisi sama reaktio kuin typpiatomisea 4.
3,4-dihydroksibenteyyliyhdisteiden reaktio vastaaviksi alkyleeni-dioksibentsyyliyhdisteik8i suoritetaan aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyyliformamidiesa, heksametyylifosforihappotriamidiesa tai sulfolaa-nissa. Erityisen sopiva on dimetyylisulfoksidi. Alkylointiaineina tulevat kysymykseen halogeenJhiilivedyt, kuten 1,2-dihalogeenietaanit ja dihalogeeni-metaanit. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisen kondeneointlaineen, kuten alkalihydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa. Kuparijauheen lisäys on eduksi. Reaktiolämpötila on noin 40-150°C.
Sama reaktio voidaan suorittaa faasinsiirtokatalyysin avulla aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, tai syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Katalysaattoreiksi sopivat kvaternääriset alkyyliammoniumhalogenidit, joilla on pitkät alkyyliketjut. Reaktio suoritetaan noin 20-100°C:ssa edullisesti dibromimetaanin tai 1,2-dibromietaanin kanssa emäksisen kon-densointiaineen, kuten alkalihydroksidin läsnäollessa.
Uusilla yhdisteillä on hyvä rytmihäiriöiden vastainen teho. Tämän lisäksi ne vaikuttavat Ca-ionien jo pieninä annoksina valtimolihaksissa aikaansaamaa supistusta vastaan. Ne sopivat siten erityisen hyvin sepelvaltimosairauksien ja niihin liittyvien sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn.
Lisäksi uudet yhdisteet ehkäisevät useiden biogeenisten amiinien ja muiden verisuonia supistavien aineiden verisuonia supistavaa vaikutusta, kuten seuraavasta taulukosta nähdään, joten ne sopivat verisuonitautien, kuten kohonneen verenpaineen, perifeeristen ja aivoverenkiertohäiriöiden hoitoon.
5 62302
Taulukko 1 λ nr νΜ· , Annos maisue Histamiini. Adrenaliini Kalsium Serotoniini T ,0-7 -41# - S 3# - 30# - 40# n lo'7 - 27% - 58# - 26# - 27% 11X 10~7 - 43# -56# - 16# -6% jv io"7 - 12# - 65# - 20# - 50#
Vlneamlini IcT1’ -S* + 6? *3% 0%
Piribediili 1 0_() - 4#__+ 9#__~ __ί--- — -TTo + I# - 5# - 2# + 3#
Pentoksi fvllilni· 10___]______i—- —-—· I = (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini II» (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini III= (L)-l-(p,p,-difjluorifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3l4-metyleenidioksi-bentsyyli)-4-metyylipiperatsiini IV- (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksi-bent eyyli)-4-aetyylipiperatsiini
Taulukossa 1 on kohdassa A esitetty miten vahvasti histamiini —6 —8 (ΐ,5·10~ -m) tai adrenaalin (3*10 -m) aikaansaama verenvirtauksen vähene minen perfundoidussa kaniinin korvassa estyy ilmoitettuna annoksena annetulla koeaineella [menetelmä perustuu kirjallisuusviitteeseen! Aust. J. exp. Biol. med. Sei 46, 739 (1968)]. Sarakkeessa B nähdään, missä määrin 5.10_^-molaarisen kalsiumkloridiliuoksen aiheuttama supistus estyy kalsium-köyhässä ja kalium-depolarisoidussa verisuonikappaleessa (rotan aortta) [menetelmä perustuu kirjallisuusviitteeseen: Brit. J. Pharmac. 36» 549 (1969)]. Kohdassa C on esitetty vastaavat serotoniini-antagonismiarvot, jotka on mitattu "«rieucnikappaleilla Krcbs-Henseleit-liuoksessa. Arvoista nähdään, 6 62302 miten vahvasti 10 ^-molaarisen serotoniinin aiheuttama supistus estyy koe-yhdisteillä. Edelleen uusilla yhdisteillä on hyvä rytmihäiriöiden vastainen teho, kuten on voitu osoittaa marsun eristetyn vasemman eteisen funktionaalisella refraktääriajalla [vrt. J. Fharmac. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. Koetulokset nähdään taulukossa 2. RP tarkoittaa refraktääriajan pitenemistä $:eina.
Taulukko 2
Yhdiste Annos (m) RP
I 10”5 47 II 10"5 49 III 1θ“5 28 IV 10"5 55 V in cam iiri 10 21
Piribediili 10-5 4
Pentoksifylliini 10 ^ O
I-IV katso taulukko 1.
Uudet yhdisteet sopivat siten hyvin verisuonitautien ja perifeeristen ja aivoverisuonien verenkiertohäiriöiden hoitoon. Lisäksi niitä voidaan kaisiumantagonietisen ja refraktääriaikaa pidentävien ominaisuuksien vuoksi käyttää sepelvaltimosydänsairauksien ja niihin liittyvien sydämen rytmihäiriöiden käsittelyyn.
Uusia yhdisteitä annostetaan oraalisti tai parenteraalisti. Vuorokausiannos on suonen- tai lihaksensisäisessä annossa noin 0,1-3,0 mg/kg ja oraaliannossa noin 0,5-10 mg/kg. Lääkeantoon sopivat tunnetut galeeni-set valmistemuodot, kuten tabletit, drageet, kapselit ja liuokset.
Lähtöaineiden valmistus: A) Saattamalla 3,4-dihydroksifenyyli-a-alaniinimetyyliesteri reagoimaan bentsyylibromidin kanssa metyylietyyliketonissa palautustislauslämpö-tilassa saadaan N-bentsyyli-3,4-(dibentsyylioksifenyyli)-a-alaniinimetyyli- 7 62302 esteri (sPgQj^ 170°C), josta kylmässä muodostuu formaldehydin ja kalium-syanidin vesiliuoksen kanssa N-bentsyyli-N-syaanimetyyli-3*4-dibenteyyll-oksifenyyli-a-alaniinimetyyliesteri (sp. 107°C). Tästä saadaan hydraamalla H2/Raney-nikkeIillä paineessa 3-metyyli-3-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-4~ benteyylipiperatsinoni-(2) (sp. 155°C), josta väkevällä bromivetyhapolla huoneen lämpötilassa saadaan 3-metyyll-3-(3,4-dihydrok8lbentsyyli)-4-bentsyy-liplperatsinoni-(2)-hydrobromidi (sp. l6l-l63°C), Kun tämä yhdiste saatetaan reagoimaan 1,2-dikloorietaanin ja kaliumkarbonaatin kanssa kuparijauheen läsnäollessa dimetyylisulfoksidissa, saadaan 5-metyyli-3-(5*4-etyleeni-dioksibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2) (Aa), sp. 196°C.
Analogisesti saadaan:
AaD) (D)-3-metyyli-3-(3»4-etyleenidioksibentsyyli)-4-bentsyylipi-peratsinoni-(2) kloroformilla uuttamisen jälkeen, sp. 114°C (isopropanoli), [cc]^ - -33»6° (c - 1, metanoli)
AaL ) ( L ) -3-me tyyli-( 3,4-etyleenidioksibent syy li ) -4-bent syylipipe-ratsinoni-(2) kloroformilla uuttamisen jälkeen, sp. 115°C (isopropanoli), +34° (e * 1, metanoli)
Ab) 3-metyyli-3-(3t4-metyleenidioksibentsyyli)-4“bent8yylipiperat-sinoni-(2), sp. 167-169°C (isopropanoli)
AbD) (L) -3-metyyll-3-( 3*4-metyleenidioksibentsyyli) -4-*>entsyyli-piperateinoni-(2) kloroformilla uuttamisen jälkeen, sp. 133~135°C (isopropanoli), [«]j° - -44° (c - 1, metanoli)
AbL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-metyleenidioksibentsyyli)-4-benteyyli- piperatsinoni-(2) kloroformilla uuttamisen jälkeen, sp. 133-135°C (isopro-20 o panoli), [ot]* - +44*1 (c - 1, metanoli) B) Kohdan A mukaan saaduista yhdisteistä voidaan valmistaa hydraamalla palladium-katalysaattorin läsnäollessa jääetikassa seuraavat yhdisteet:
Ba) 3-metyyli-3-(3»4-metyleenidioksibentsyyli)-piperatiinoni-(2), sp. 139“141°C (isopropanoli)
BaJD) (D)-3-metyyll-3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-piperätsinoni- (2), sp. 81-83°C (metanoli), [oc]^0 +27*8° (c - 1, metanoli)
BaL) (L)-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibent syyli)-piperatsinoni- (2), sp. 81-83°C (metanoli) [a]J° - -28° (c - 1, metanoli)
Bb) 3“®etyyli-3-(3*4-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2), sp. 125°C (di-isopropyylieetteri)
BbD) (D)-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2), sp. 112-114°C (dietyylieetteri), L«j^° * +41,2° (c - 1, metanoli) 8 62302
BbL) (L)-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidiok8ibentsyyli)-piperatsinoni- (2), sp. 112-114°C (dietyylieetteri), [«]^° - -41t4° (c - 1,metanoli).
C) Kohdassa B esitetyistä yhdisteistä saadaan alkyloimalla alkyyli-jodidilla asetonissa kaliumkarbonaatin läsnäollessa vastaavat 4-alkyyli-johdannaisets
Ca) 3-metyyli-3“(3»4“ffletyleenidioksibentsyyli)-4-ffletyylipiperatsi-noni-(2), sp. 134-136°C (isopropanoli)
CaD) (D)-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)-4-metyylipipe-ratsinoni-(2), spgcl-224°C (isopropanoli), [a]^°- +15,5° (c - 1, metanoli)
CaL) (L)-3-metyyli-3-(3»4-metyleenidioksibentsyyli)-4-metyylipipe-ratsinoni-(2), spHC1»222°C (isopropanoli), [aj^ - -15,8° (c-1, metanoli)
Cb) 3-metyyli“3~(3»4-etyleenidioksibentsyyli)-4-nietyylipiperatsi-noni-(2), sp. 144°C (di-isopropyylieetteri)
CbD) (D)-3-metyyli-(3,4-etyleenidioksibenteyyli)-4-metyylipiperat-sinoni-(2), sp. 101°C (di-isopropyylieetteri), L®]j^ * +48,5° (c-1,metanoli)
CbL) (L)-3-metyyli-3-(3*4-styleenidioksibentsyyli)-4-metyylipipe-ratsinoni-(2), sp. 100°C (di-isopropyylieetteri), [aj^° -48,0° (c-1, metanoli).
D) 3-metyylipiperatsinoni-(2)tn 3,4-alkyleenidioksibenteyylijohdannaisista saadaan reaktiossa asyylihalogenidien kanssa vastaavat 4-asyyli-yhdisteet, jotka käsittelemällä natriumhydridillä dimetyyliformamidissa ja senjälkeen mahdollisesti halogeeniatomeilla substituoitulla difenyyli-bromidilla voidaan muuttaa vastaaviksi l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-alkyleenidioksibentsyyli)-4“asyylipiperat8inoni-(2)-yhdisteiksi. Näitä voidaan käyttää jatkossa puhdistamatta.
E) 3-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksibentsyyli)-4-nietyylipiperatsinoni- (2):sta (Cb) saadaan reaktiossa natriumhydridin kanssa dimetyyliformamidissa ja lisäämällä p-fluorifenyylifenyylimetyylikloridia l-(p-fluorifenyyli-fenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidiok8ibentsyyli)-4-metyyli-piperatsinoni-(2) (Ea), sp. 130°C (di-isopropyylieetteri).
F) 3-metyyli-3-(3*4-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2)t eta (Bb) saadaan reaktiossa natriumhydridin kanssa dimetyyliformamidissa ja sitä seuraavassa reaktiossa difenyylimetyylibromidin kanssa 1-di-fenyylimetyy-li-3-metyyli-(3,4-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2) (Fa).
^) (B)-3*"®etyyli-3-(3,4-dihydrok8ibentsyyli)-4-bentsyylipiperatsi-noni-(2):sta (vrt* A) saadaan reaktiossa bentsyylibromidin kanssa asetonissa kaliumkarbonaatin läsnäollessa (D)-3-metyyli-5-(3,4-dibentsyylioksi-bentsyyli)-4-bentsyylipiperatsinoni-(2). Kun tämä yhdiste saatetaan reagoi- 9 62302 maan natriumhydridin kanssa ja sen jälkeen difenyylimetyylibromidin kanssa dime-tyyliformamidissa, saadaan (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,!4-dibentsyyli-oksibentsyyli)-l-bentsyylipiperatsinoni-(2), josta hydraamalla Pd/H^illa lohkaistaan bentsyyliryhmät. Näin saadusta dihydroksibentsyyliyhdisteestä saadaan reaktiossa asetyylikloridin kanssa jääetikka/HCl:ssä (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»^_diasetoksibentsyyli)-piperatsinoni-(2). Kun tätä yhdistettä käsitellään metyylijodidilla ja sen jälkeen litiumaluminiumhydridillä, saadaan (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,k-dihydroksibentsyyli)-i+-metyylipiperat-siini (Ga), SPHC1 = 1T6-1T8°C (etanoli, nm = +11,2°·
Analogisesti saadaan vastaava (L)-yhdiste, sp..,,.. = 175-177°C (etano-on nti u>- n. -11^
Esimerkki 1 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiini 20,8 g S-metyyli-S-CSj^-etyleenidioksibentsyylO-U-bentsyylipiper-atsinoni-(2):a (Aa) suspendoidaan 150 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, ja suspensio tiputetaan tunnin kuluessa sekoittaen kiehuvaan litiumaluminiumhydridin (6,8 g) suspensioon UOO ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta keitetään vielä 5 tuntia. Seokseen lisätään varovasti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 18,2 g (91,5 %) 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-U-bentsyylipiperatsiinia öljymäisenä jäännöksenä, joka pitempiaikaisen seisotuksen jälkeen kiteytyy (sp. 128-130°C).
18 g tätä yhdistettä liuotetaan 150 ml:aan jääetikkaa, liuokseen lisätään 2 g 10-$:sta palladium/hiiltä ja hydrataan huoneen lämpötilassa. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan kloroformia, ja liuokseen lisätään 20-$:ista ammoniumhydrok-sidiliuosta vahvasti alkaliseen reaktioon asti. Orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa Uo ml:11a vettä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan toluee-niin, ja liuos haihdutetaan jälleen veden poistamiseksi atseotrooppisesti. Jäännöksenä saatu öljy tislataan korkeatyhjössä. Saadaan 11,6 g (88,2 %) 3-metyyli- 3-(3,l*-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiinia (la), kp. 156-158°C/0,01 torr.
Analogisesti saadaan: laD) (D)-3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiini, kp. 158-l60°C/0,02 torr, = +12,6° (c = 1, metanoli) laL) (l<)-3-metyyli-3-( 3,l+-etyleenidioksibentsyyli )-piperatsiini, kp. 171-173°C/0,1 torr, fo,]*0 = -12,6° (c = 1, metanoli)
Ib) 3-metyyli~3-(3,^-metyleenidioksibentsyyli)-piperatsiini, kp. 128-130°C/0,005 torr, lbD) (0)-3-metyyli-3-(3,U-metyleenidioksibentsyyli)-piperatsiini, kp. lU8-151°C/0,05 torr, Cc<J^ = +15,5° (c = 1, metanoli) 62 30 2 lbL) (L)-3-metyyli-3-(3,^-metyleenidioksibentsyyli)-piperatsiini, kp. 153-155°C/0,05 torr, = -15,3 ° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 2 3-metyyli-3-( Sj^'ffletyleenidioksibentsyyli )-U-metyylipiperatsiin.i
Litixunaluminiumhydridin (6 g) kiehuvaan suspensioon 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan sekoittaen tunnin kuluessa liuos, jossa on lU g 3-metyyli-3-(3,k-metyleenidioksibentsyyli)-U-metyylipiperatsinonia-(2):a (Ca) 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta keitetään vielä 3 tuntia. Seokseen lisätään sitten varovasti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy tislataan korkeatyhjössä. Saadaan 11,3 g (85,6 %) 3-metyyli- 3-( 3,^-metyleenidioksibentsyyli )-i+-metyylipiperatsiinia (2a), kp. lä3-li+5°C / 0,01 torr. sp. 79°C.
Analogisesti saadaan: laD) (D)-3~metyyli-3-(3,^-metyleenidioksibentsyyli)-l-metyylipiper-atsiini, kp. lU8-150°C/0,01 torr, = -20,3° (c = 1, metanoli) 2aL) (L)-3-metyyli-3~(3,^-metyleenidioksibentsyyli)-U-metyylipiper-atsiini, kp. ll8-150°C/0,01 torr. Ecf-]^ = +20,5° (c = 1, metanoli) 2b) 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-ä-metyylipiperatsiini, kp. 180°C/0,01 torr, 2bD) (D)-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksibentsyyli)-l-metyylipiper-atsiini, kp. l63-l66°C/0,01 torr, = -22,6° (c = 1, metanoli) 2bL) (L)-3-metyyli-3-( 3,i+-etyleenidioksibentsyyli )-1+-metyylipiper-atsiini, kp. l63-l66°C/0,01 torr. = +22,8° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 3 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-( 3,^-etyleenid.ioksibentsyyli )-piper- atsiini 12,h g 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiinia (la) liuotetaan 200 ml:aan kuivaa asetonia, liuokseen lisätään 20,7 g kaliumkarbonaattia ja lU,8 g difenyylimetyylibromidia, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen U tuntia. Epäorgaaniset suolat suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 300 ml:ssa dietyylieetteriä, ja liuos pestään vedellä, kunnes pesuliuos ei enää sisällä halogeenia. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja siihen johdetaan kloorivetykaasua. Saostunut hydrokloridi suodatetaan ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Sitten se suspendoidaan pieneen määrään vettä, suspensioon lisätään 20 %:ista ammonium-hydroksidia alkaliseen reaktioon asti, ja se uutetaan 3 kertaa 50 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit kuivataan magnesi lunnulfaatiila ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 19 g (91,6 %) l-difenyylimetyyl5-3-metyyli-3-(3,'t-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiinia (3a), sp. lM°C (di-isopropyyliee1tori '.
11 62302
Analogisesti saadaant 3aD) (D)-1-(difenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-etyleenidioksibentsyy- ΛΛ * li)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]* - -»-20,0 (o - 1, metanoli), 3al) (L)-l-(difenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksibents-yyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [«]f - -20° (o - 1, metanoli), 3b) l-(p-kloorifenyylifenjrylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleeni-dioksibentsyyli)-piperatsiini-dihydrokloridi, ep. 179-181°C (asetoni), 3bD) (D)-l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidioksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina [oc]^®- +16,3° (c - 1, metanoli), 3bL) (L)-l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidiokeibentsyyli)-piperateiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]p® - -16,6° (o-l, metanoli), 3cD) (D)-l-(p,p,-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-etylee-nidieksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]2° - +14,3° (c - 1, metanoli), 3cL) (L)—1—(p,p'-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidiok8ibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [cc]-14,5° (o - 1, metanoli), 3dD) (D)-l-(p-flnorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidioksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]Jj° - +17,5° (o - 1, metanoli) 3dL) (L)—l—(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-aetyyli-3-(3,4-etylee-nidioksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]p° - -17,1® (o - 1, metanoli) 3e) l-(p,p'-diflnoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleeni-dioksibentsyyli)-piperatsiinl-dihydrokloridi, sp· 191-193°C (isopropanoll) 3eD) (D)-l-(p,p'-diflnoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etylee-nidioksibentsyyli)-piperat8llni lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [«]p°- +16,8° (e « 1, metanoli) 3el) (L)-l-(p,p'-diflnoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-ety-leenidlok8lbentsyyll)-piperatelini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [e]j° - -17,0° (o 1, metanoli) 3f) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3»4-metyleenidioksibentsyyli)-piperatslini-dlhydrokloridi, sp. 170°C (isopropanoll) 62302 12 3fD) (D)-l-difenyyHmetyyli-3-metyyli-3-(5,4“®etyleenidiokelbentsyy-li)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä harteina, [«]^® - +15,6° (e-1, metanoli) 3fL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibentsyy-li)-piperäteiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [«]^° - -15»3°* (c - 1, metanoli) 3g) l-(p-kloorifenyylifenyyliaetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-metyleeni-diokeibentsyyli)-piperatsiini-dihydrokloridi, sp. 174°C (isopropanoli) 3^D) (D)-l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-niety-leenidiokslbentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [ot]p° - +11,8° (o-l, metanoli) 3gL) (L)-1-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidiokeibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [oc]p® -12,0° (c -1, metanoli) 3hD) (D)-l-(p,p'-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibent8yyli)-plperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [β]^° - +8,6° (c - 1, metanoli) 3hL) (L)-l-(p,p'-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-aety-leenidioksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä harteina, [a]^® - -8,8° (o - 1, metanoli) 3iD) (D)-l-(p-fluorifenyylifenyyliaetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)-piperätsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, +13,4° (c · 1, metanoli) 3iL) (L)-1-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [α]^° - -13»5° (o - 1, metanoli) 3j) l-CPfP'-difluoridifenyylimetyyliJ^-metyyli^-^^-metyleenidi-oksibentsyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 174°C (isopropanoli) 3jD) (D)-1-(p,p1-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidiok8ibent8yyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä harteina, [«]*° - +12,0° (c - 1, metanoli) 3jL) (L)-1-(p,p1-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibenteyyli)-piperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [β]ρ® - -12,2° (e « 1, metanoli).
Esimerkki 4 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyii)-^_metyyli- piperatsiini 15 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,H-etyleeniäioksibentsyyli )~ piperatsiinia (3a) liuotetaan 200 ml:aan asetonia, liuokseon lisätään 10 g kaliumkarbonaattia ja sitä kuumennetaan kiehuvana samalla sekoittaen.
13 62302
Seokseen tiputetaan 2 tunnin kuluessa 5*6 g metyylijodidia 50 mlsssa asetonia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen vielä 5 tuntia, sitten se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Jäännös liuotetaan 200 altaan dietyylieetteriä, liuos pestään halogeeni-vapaaksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 12,9 g (83 50 l-difenyylimetyyli-3-metyyll-3-(?*4-etyleenidioksibentsyyli)-4-®etyylipiperatsiinia (4a), sp. 118-120°C (di-isopropyylieetteri).
Analogisesti saadaant 4aD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-(3»4-etyleenidloksibenteyyli-4-metyy- 90 n lipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [α]^ * -15,7 (c-1, metanoli) 4aL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-®etyyli-3“(3,4-etyleenidioksibentsyy- 20 li)-4-metyylipiperatsiini lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [aj^ -+15*8 (c-1, metanoli) 4bD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-aetyyll-3”(3*4“etyleenidiokeibentsyy-li)-4-etyylipiperatelin! lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [a]^® --9,1° (c^l, metanoli) 4bL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidioksibenteyy- 90 ö ll)-4-etyylipiperatsiini laiimaisena, jähmettyneenä hartsina, [«lp - t9»2 (c-1, metanoli) 4oD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-{3,4-etyleenidioksibentsyyli)- 4-n-propyylipiperatsiini lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [a]^°- -5,3° (c-1, metanoli) 4oL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-etyleenidiokeibentsyy-li)-4-n-propyylipiperatsiini lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [«]p°- +5*4° (o-l, metanoli) 4d) l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4“etyleenidi-oksibentsyyli)-4-aetyylipiperateiini-dihydrokloridi, sp. 223-225°C (etanoli) 4dD) (D)-1-(p-kloorifenyy1ifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperateiini lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [«J*° - -15,7° (c-1, metanoli) 4dL) (L)-l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-aetyyli-3-(3»4-ety-leenidlokslbentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimalsena, jähmettyneenä hartsina, [α]^° +15*3° (o-l, metanoli) 4eD) (D)-l-(p#p,-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3*4-ety- leenidioksibenteyyli)-4-Betyylipiperatsiini lasimalsena, jähmettyneenä 20 hartsina, [a]D . -15,1° (c - 1, metanoli) „ 62302 4eL) (L)-l-(p,p’-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperateiini lasimaisena, jähmettyneenä hartaina» [*]^ " +15»3° (β·1, netanoli) 4f) l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleeni-diokeibenteyyli)-4-metyylipiperatsiini, sp. 189-191°C (etanoli) 4fD) (D)-1-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidiokeibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena» jähmettyneenä hartsina» [α]^° - -14,0° (o - 1, metanoii) 4fL) (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-ety-leenidiokeibenteyyli)-4-metyylipiperateiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]^® - +14,1° (o-l, metanoli) 4g) 1-(P»P’-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-etyleeni-diok8ibentsyyli)-4-metyylipiperat8iini-dihydrokloridi, sp. 224-226°C (metanoli) 4gD) (Β)-Ι-(ρ,ρ'-difluoridifenyylimetyyli)-3-toetyyli-3-(3,4-ety-leenidioksibent8yyli)-4-metyylipiperateiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]^® - -13,6° (o-l, metanoli) 4gL) (L)-1-(p,p’-difluoridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-cty-leenidloksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [o]p® " +15,5° (o-l, metanoli) 4h) l-difenyylimetyyli-5-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibentsyyli)- 4-metyylipiperatsiini-dihydrokloridihydraatti, sp· 195-198°C (etanoli) 4hD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidiokeibenetr-
AA
yyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]* --20,0° (o-l, metanoli) 4hL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidioksibents-yyli)-4-metyylipiperateiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [oc]^® -+19»8° (o-l, metanoli) 4ib) (D)-l-difenyylimetyyll-3-metyyli-3-(3,4-metyleenidiokeibentsyy-li)-4-etyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]^°--12,4° (c-1, metanoli) 4iL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-metyleenldiokeibentsyy-li)-4-·tyylipiperatsiini, [«]jj® - +12,2° (o-l, metanoli) 4JD) (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-eetyleenidioksibents-yyli)-4-n-propyylipiperatsiini, [a]jj® - -8,1° (o-l, metanoli) 4jL) (L)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,4-®etyleenidioksibentsyyli)- 4-n-propyylipiperatsiini, [ct]^® - +8,0° (c-1, metanoli) 4k) 1—(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-metyleeni- „ 62302
•O
diok8ibentsyyli)-4-mstyylipips»ateiini-dihydrokloridi, sp. 193°C (iso-propanoli) 4kD) (D)-1-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety- leenidioksibentsyyll)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä 20 0 hartsina, [α]* - -20,0 (β-l, metanoli) 4kL) (L)-l-(p-kloorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä ΛΛ .
hartsina, [a]* - +20,8 (c - 1, metanoli) 41D) (D)-l-(p,p·-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety- leenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperat8iini lasimaisena, jähmettyneenä 20 o hartsina, [a]* - -19»5 (o-l, metanoli) 41L) (ΐ)-Ι-(ρ,ρ’-diklooridifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]^® - +19*5° (o-l, metanoli) 4mD) (D)-1-(p-flnorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibent8yyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [a]^ - -22,4° (β-l, metanoli) 4ml») (L)-l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-mety-leenidioksibenteyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimai sena, jähmettyneenä hartsina, [cc]p0· +22,5° (β-l, metanoli) 4n) l-(p,p,-difluorifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,4-»etyleenidi-oksibent syy li)-4-metyyllpiperatsiini-dihydrokloridihydtaattl, sp. 201°C (isopropanoli) 4nD) (D)-1-(p,p'-diflnorifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4-metylee-nidioksibentsyyli)-4-metyylipiperateiini lasimaisen, jähmettyneenä hartsina, [*]p° - -20,4° (β-l, metanoli) 4nL) (L)-l-(p,p,-difl«orifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3»4»a*tyleeni-dioksibentsyyli)-4-metyylipiperatsiini lasimaisena, jähmettyneenä hartsina, [*]^° - +20,6° (o-l, metanoli)
Esimerkki 8 3-metyyli-3-(3,^-etyleeni dioks ibentsyyli)-^-metyylipiperat siini 19 g 3-metyyli-3-(3»^~etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):a (Bb) liuotetaan 120 ml:aan bentseeniä, ja liuokseen lisätään 8,1 g tri-etyyliamiinia. Seokseen tiputetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 8,7 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 30 mlrssa bentseeniä. 12 tunnin kuluttua reaktioseos pestään vedellä halogeenivapaaksi, ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Saadaan 21 g 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyy-li )-U-karbetoksipiperatsinoni-(2):a (sp. 122-12U°C) (isopropanoli), joka liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja liuos tiputetaan sekoittaen kiehuvaan lr * 16 62302 suspensioon, jossa on 8 g litiumaluminiumhydridiä 200 mlrssa tetrahydrofuraania. 4 tunnin kuluttua reaktioseos hajotetaan varovasti lisäämällä vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Tislataan korkeatyhjössä, jolloin saadaan lU,3 g (87 %) 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-U-metyylipiper-atsiinia (2b), kp. l80°C/0,01 torr.
Analogisesti saadaan esimerkissä 2 kuvatut yhdisteet.
Esimerkki 6 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,U-metyleenidioksibentsyyli )-l+- metyylipiperatsiinidihydrokloridi 6,2 g 3-metyyli-3-(3,U-metyleenidioksibentsyyli)-^-metyylipiper-atsiinia (2a) saatetaan reagoimaan samoin kuin esimerkissä 3 7 g:n kanssa di- fenyylimetyylibromidia. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan dietyylieetteriin. Liuokseen johdetaan kloorivetyä, jolloin saostuu 11 g (90 %) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,U-metyleenidioksibentsyy-liJ-^-metyylipiperatsiinidihydrokloridia (Uh), sp. 196-198°C (etanoli).
Analogisesti saadaan muut esimerkissä U esitetyt yhdisteet.
Esimerkki 7 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksibentsyyli)-U- metyylipiperatsiini 13,5 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksibentsyyli)-U-karbetoksipiperatsinoni-(2):a (vrt. D) liuotetaan 90 ml:aan tetrahydrofuraa-nia, ja liuos tiputetaan kiehuvaan suspensioon, jossa on U,1 g litiumaluminiumhydridiä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, 3 tunnin kuluttua reaktioseos hajotetaan lisäämällä vettä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 9,8 g (85 %) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksibentsyyli)-U-metyylipiperatsiinia (Ua), sp. 120°C (di-isopropyylieetteri).
Analogisesti saadaan muut esimerkissä U esitetyt yhdisteet.
Esimerkki 8 l-p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksi- bentsyyli)-U-metyylipiperatsiini 3,1 g l-(p-fluorifenyylifenyylimetyyli)-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidi-oksibentsyyli)-U-metyylipiperatsinoni-(2):a (Da) liuotetaan 15 mlraan tetrahydrofuraania, ja liuos tiputetaan 30 minuutin kuluessa sekoitettuun kiehuvaan litiumaluminiumhydridin (0,8 g) suspensioon 100 ml:ssa tetrahydrofuraania.
3 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään varovasti vettä, suodatetaan ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Saadaan 2,7 g (90 %) 1-p-fluorifenyylifenyyli-metyyli)-3-metyyli-3~(3»^-etyleenidioksibentsyyli)-i+-metyylipiperatsiinia (Uf) SPHC1 = 189-191°C (etanoli).
Analogisesti saadaan esimerkissä 3 luetellut yhdisteet.
it 62 30 2
Esimerkki 9 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,k-etyleenidioksibentsyyli)-U- metyylipiperatsi ini 12,k g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-( S^-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiinia (3a) liuotetaan 100 ml:aan kuivaa bentseeniä, ja liuokseen lisätään 3,3 g trietyyliamiinia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa tipoittain 3,6 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 20 ml:ssa bentseeniä. 12 tunnin kuluttua liuos pestään vedellä halogeenivapaaksi ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saadaan 13,1 g (90 %) l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3~(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-lt-karbetoksipiperatsiinia (sp. 153-155°C, di-isopropyylieetteri), joka liuotettuna 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania tiputetaan 30 minuutin kuluessa sekoittaen kiehuvaan litiumaluminiumhydridin (3,8 g) suspensioon 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. 3 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 10,7 g (93 %) 1-difenyyli-metyyli-3-metyyli-3-(3,U-etyleenidioksibentsyyli)-U-metyylipiperatsi inia, sp. 118-120°C (di-isopropyylieetteri).
Analogisesti saadaan muut esimerkissä U mainitut yhdisteet.
Esimerkki 10 l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,1»-etyleenidioksibentsyyli)-piper- atsiini 6.5 g l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,l*-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsinoni-(2):a (Fa) liuotetaan 30 ml:aan tetrahydrofuraania, ja liuos tiputetaan kiehuvaan litiumaluminiumhydridin (2 g) suspensioon 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. 3 tunnin kuluttua lisätään varovasti vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Saadaan 5,6 g (89 %) 1-difenyylimetyyli- 3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-piperatsiinia (3a), sp.li+30C (di-isopropyylieetteri) .
Analogisesti saadaan esimerkissä 3 mainitut yhdisteet.
Esimerkki 11 (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,^-etyleenidioksibentsyyli)-U- metyylipiperatsiini-dihydrokloridi 9.5 g (D)-l-difenyylimetyyli-3-metyyli-3-(3,^-dihydroksibentsyyli)- ^-metyylipiperatsiini-dihydrokloridia (Ga) suspendoidaan typpikehässä 100 ml:aan tolueeni-tetrahydrofuraania (1:1), ja suspensioon lisätään 0,1 g tributyyli-bentsyyliammoniumbromidia ja 11 g 50 Ji:sta natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia. Sitten siihen tiputetaan 10 minuutin kuluessa H, 5 g dibromietaania 20 ml:ssa tolueeni-tetrahydrofuraania (1:1). 20 tunnin sekoi tuksen jälkeen U5°C:ssa lisätään vielä U,5 g dibromietaania. Vielä 60 tunnin seisotuksen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 ml:aan r< · «· .
»*· 1β 62302 tolueenia, liuos pestään vedellä halogeenivapaaksi ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 75 ml:aan di-isopropyylieetteriä, suodatetaan ja suodokseen lisätään kloorivedyn isopropanoliliuosta. Muodostunut seikka suodatetaan ja kuivataan tyhjössä Uo°C:ssa. Saadaan 8,1 g (80,6 %) (D)-l- difenyylimetyyli-B-metyyli-S-^U-etyleenidioksibentsyyliJ-^-metyylipiper- atsiini-dihydrokloridia (UaD), sp. 215-217°C (isopropanoli), - -15*6° (vapaa emäs, c = 1, metanoli).
Vastaavalla tavalla saadaan L-enantiomeeri (UaL) dihydrokloridina, sp. 2lU-215°C, = +15,6° (c = 1, metanoli).
Analogisesti valmistettiin esimerkissä U esitetyt yhdisteet.
Claims (1)
19 62302 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten 3-(3,4-alkyleenidioksibentsyyli)-3-metyyli-piperatsiinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, CH3 r2 jossa kaavassa on vety tai difenyylimetyyli, jossa fenyyliryhmät voivat monosubstituoitua halogeenilla, R2 on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä ja R^ on metyleeni tai etyleeni, tunnettu siitä, että a) pelkistetään kompleksisella hydridillä yhdiste, jonka kaava on 0-[^ Y' 'T n - R, "»-AJ O I 11 R,2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R'2 merkitsee samaa kuin R2 tai bentsyyli- tai asyyliryhmää, ja kun R'2 on bentsyyliryhmä, tämä poistetaan hydraamalla, tai b) saatetaan yhdiste, jonka kaava on CH3 *i «AJ Y r2 jossa R^ ja r2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan alkyleenidi-halogenidin kanssa; ja haluttaessa, kun R1 ja/tai R2 saadussa yhdisteessä merkitsevät vetyä, liitetään substituentit typpiatomeihin; ja/ tai muutetaan saatu yhdiste suolaksi fysiologisesti hyväksyttävällä hapolla.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762604838 DE2604838A1 (de) | 1976-02-07 | 1976-02-07 | Alkylendioxypiperazinderivate |
DE2604838 | 1976-02-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI770399A FI770399A (fi) | 1977-08-08 |
FI62302B FI62302B (fi) | 1982-08-31 |
FI62302C true FI62302C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=5969321
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI770399A FI62302C (fi) | 1976-02-07 | 1977-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-3,4-alkylendioxibensyl)-3-metylpiperazinderivat |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4088763A (fi) |
JP (1) | JPS52105187A (fi) |
AT (1) | AT351035B (fi) |
AU (1) | AU504011B2 (fi) |
BE (1) | BE850491A (fi) |
CA (1) | CA1100969A (fi) |
CH (2) | CH631173A5 (fi) |
CS (1) | CS200207B2 (fi) |
DD (1) | DD128132A5 (fi) |
DE (1) | DE2604838A1 (fi) |
DK (1) | DK138894C (fi) |
ES (1) | ES455692A1 (fi) |
FI (1) | FI62302C (fi) |
FR (1) | FR2340317A1 (fi) |
GB (1) | GB1550544A (fi) |
HU (1) | HU173482B (fi) |
IE (1) | IE44457B1 (fi) |
IL (1) | IL51315A (fi) |
LU (1) | LU76707A1 (fi) |
NL (1) | NL7700846A (fi) |
NO (1) | NO143427C (fi) |
PL (2) | PL108195B1 (fi) |
PT (1) | PT66155B (fi) |
SE (1) | SE7701186L (fi) |
ZA (1) | ZA77245B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH676845A5 (fi) * | 1986-11-07 | 1991-03-15 | Oreal |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1312427A (fr) * | 1961-04-12 | 1962-12-21 | Science Union Et Compagnie Soc | Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations |
FR1485246A (fr) * | 1966-06-30 | 1967-06-16 | Science Union & Cie | Nouveaux dérivés de la piperonyl-piperazine et leur procédé de préparation |
DE1670144B2 (de) * | 1966-09-03 | 1976-08-05 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate |
GB1196721A (en) * | 1968-02-23 | 1970-07-01 | Ici Ltd | Piperazine Derivatives |
DE2037852C3 (de) * | 1970-07-30 | 1980-06-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2050684A1 (en) * | 1970-10-15 | 1972-04-20 | CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neuroleptic 1-aralkyl-4-phenyl-piperazines prodn - by reacting ethylenediamines with oxalic acid derivs,and reducing resulting dioxo |
GB1411531A (en) * | 1972-10-24 | 1975-10-29 | Lafon Labor | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan |
GB1407552A (en) * | 1973-04-02 | 1975-09-24 | Science Union & Cie | Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US3981864A (en) * | 1973-09-08 | 1976-09-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,3-Benzodioxol derivatives |
FR2258838A1 (en) * | 1974-01-25 | 1975-08-22 | Buzas Andre | 1-(2-Methoxy-4-amino-5-chloro-benzamido)-4-piperonyl-piperazine - prepd. by reacting piperonylpiperazine with 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid |
-
1976
- 1976-02-07 DE DE19762604838 patent/DE2604838A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-01-17 ZA ZA770245A patent/ZA77245B/xx unknown
- 1977-01-18 BE BE174168A patent/BE850491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-19 US US05/760,557 patent/US4088763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-24 IL IL51315A patent/IL51315A/xx unknown
- 1977-01-24 GB GB2735/77A patent/GB1550544A/en not_active Expired
- 1977-01-27 NL NL7700846A patent/NL7700846A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-01 IE IE206/77A patent/IE44457B1/en unknown
- 1977-02-03 AT AT68077A patent/AT351035B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 SE SE7701186A patent/SE7701186L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-03 CH CH131977A patent/CH631173A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 CS CS77727A patent/CS200207B2/cs unknown
- 1977-02-04 PL PL1977195810A patent/PL108195B1/pl unknown
- 1977-02-04 LU LU76707A patent/LU76707A1/xx unknown
- 1977-02-04 NO NO770375A patent/NO143427C/no unknown
- 1977-02-04 DK DK49177A patent/DK138894C/da active
- 1977-02-04 AU AU21953/77A patent/AU504011B2/en not_active Expired
- 1977-02-04 PT PT66155A patent/PT66155B/pt unknown
- 1977-02-04 DD DD7700197236A patent/DD128132A5/xx unknown
- 1977-02-04 PL PL1977210177A patent/PL108355B1/pl unknown
- 1977-02-04 CA CA271,126A patent/CA1100969A/en not_active Expired
- 1977-02-04 HU HU77KO2844A patent/HU173482B/hu unknown
- 1977-02-05 ES ES455692A patent/ES455692A1/es not_active Expired
- 1977-02-07 JP JP1235777A patent/JPS52105187A/ja active Pending
- 1977-02-07 FR FR7703385A patent/FR2340317A1/fr active Granted
- 1977-02-07 FI FI770399A patent/FI62302C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-09-15 CH CH596081A patent/CH631982A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2798095B2 (ja) | 特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンド | |
US3146234A (en) | 1-substituted-2-piperazinones and 1-substituted-7-homopiperazinones | |
JP5035238B2 (ja) | 神経治療アゾール化合物 | |
US3468882A (en) | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles | |
US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
CA2197789A1 (en) | Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for their preparation | |
EA019707B1 (ru) | Производные 7-азаиндола в качестве селективных ингибиторов 11-бета-гидроксистероида дегидрогеназы 1 типа | |
JPS649994B2 (fi) | ||
US5231092A (en) | Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
FI63226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat | |
FI62302C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-3,4-alkylendioxibensyl)-3-metylpiperazinderivat | |
JPS6340784B2 (fi) | ||
FI61900C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner | |
US4421753A (en) | 1-(5-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-substituted-piperazines | |
JPH0819064B2 (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
RU2138486C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR20110015050A (ko) | 3-치환된 프로판아민 화합물 | |
BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
EP0361577A1 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
IE43745B1 (en) | Disubstituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane,processes for their preparation and their use as medicaments | |
HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
DK169542B1 (da) | Substituerede 3-piperidinaminer eller 3-hexahydroazepinaminer, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende dem | |
JPH0345047B2 (fi) | ||
HU193079B (en) | Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AG |