NO143427B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylendioksybenzylpiperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylendioksybenzylpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO143427B NO143427B NO770375A NO770375A NO143427B NO 143427 B NO143427 B NO 143427B NO 770375 A NO770375 A NO 770375A NO 770375 A NO770375 A NO 770375A NO 143427 B NO143427 B NO 143427B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- methanol
- ethylenedioxybenzyl
- diphenylmethyl
- methylpiperazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 45
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DOOMPILRIFMFGO-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-3-methylpiperazine Chemical compound C1CNC(C)(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DOOMPILRIFMFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FYLZXVHUURLYEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC1(C)CNCCN1 FYLZXVHUURLYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLJCVFJYLVDJBQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryl-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C1C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OLJCVFJYLVDJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LJQMXAFYNHYOCW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1(C)CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 LJQMXAFYNHYOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJCQZSAITBMEJC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-[(4-fluorophenyl)-phenylmethyl]-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C1C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 RJCQZSAITBMEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGMSBUWIFHVMZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydryl-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWGMSBUWIFHVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNDMYCORLOBBF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-3-methylpiperazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNC(C)(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PNNDMYCORLOBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFODANOHXAUPE-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(phenyl)methyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(Cl)C1=CC=CC=C1 GNFODANOHXAUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBNJZNZQNBILO-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNC(C)(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KVBNJZNZQNBILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWVBTGBEGHOHS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CC1(C)CNCCN1CC1=CC=CC=C1 GXWVBTGBEGHOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGSMEVFKMCCQNG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC1(C)CNCCN1 BGSMEVFKMCCQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUFDFGZTJGYSV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1,2-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNUFDFGZTJGYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFGTYQZGDFLLLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1(C)CC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 UFGTYQZGDFLLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEPDFKKCQQYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-3-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNC(C)(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXEPDFKKCQQYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJMFYUBGDTLDO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-1,2-dimethylpiperazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)(C)N(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSJMFYUBGDTLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PDEMOMOFGWMRJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzhydryl-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)(C)N(C(=O)OCC)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PDEMOMOFGWMRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical group [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye alkylendioksybenzylpiperazinderivater som har antiarytmisk virkning.
Det er kjent at livsfarlige ventrikulære hjerterytmeforstyrrelser og koronære hjertesykdommer hyppig opptrer innen et snervert tidsrom og har sammenheng med hverandre [sml.
F. Nager et al. Schweiz. med. Wschr. 102, 1836-1851 (1972)]. Midler som står til rådighet for behandling av slike sykdoms-bilder virker enten bare mot hjertearytmier (f.eks. lidocain) eller bare ved koronarsykdommer (f.eks. nitroglycerin).
Gjenstand for oppfinnelsen er alkylendioksypiperazinderivater med den generelle formel
hvor er et hydrogenatom eller en difenylmetylrest? i hvilke fenylgrupper et hydrogenatom kan være erstattet med et halogenatom,
R2 er et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-5 karbonatomer og
R^ betyr en metylen- eller etylengruppe
samt salter derav med fysiologisk fordragelige syrer.
Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av alkylendioksypiperazinderivater med den generelle formel I samt deres salter med fysiologisk fordragelige syrer, som består i at man reduserer
a) forbindelser med den generelle formel
hvori og R^ har samme betydning som ovenfor og R'2 den samme som R^ eller en benzyl-eller karbalkoksygruppe, med en metallorganisk forbindelse og hvis R'2 er en benzyl-gruppe, fjerner denne ved hydrogenering, eller b) omsetter forbindelser med den generelle formel
hvori R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning,
med et alkylendihalogenid og, hvis R^ og/eller R2 i de således erholdte forbindelser er hydrogenatomer, eventuelt innforer substituentene på nitrogenet og om onsket, overforer de erholdte substanser i salter derav med fysiologisk fordragelige syrer.
Reduksjonen av piperazinonderivatene til de tilsvarende piperaziner lar seg utfore med komplekse hydrider som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller dibutylaiuminiumhydrid i etere, fortrinnsvis dietyl- eller diisopropyleter eller cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan. Det anbefales å
arbeide ved hoyere temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet for de anvendte løsningsmidler.
Alkyleringen av piperazin-ring-systemet med substituerte
eller usubstituerte difenylmetylhalogenider finner spesifikt sted på nitrogenet i 1-stilling. Fortrinnsvis anvendes bromidene og kloridene som halogenider, som løsningsmidler fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen eller lavtkokende ketoner som aceton, metyletylketon, diisobutylketon. Videre er f.eks. dimetylformamid og heksa-metylfosforsyretriamid egnet 5 temperaturene ligger fortrinns-
vis mellom 25 og 130°C. Det anbefales tilsetning av basiske kondensasjonsmidler, som tertiære organiske baser eller alkali-karbonater, som kalium- eller natriumkarbonat.
En alkylering på nitrogenatomet i 4-stillingen kan skje på
analog måte. Ved anvendelse av alkylklorider henholdsvis
-bromider anbefales dog tilsetning av natrium- eller kalium-
jodid og anvendelsen av et lite overtrykk på ca. 1,5 til 10 0 atmosfærer.
Videre består muligheten å innføre en karbalkoksygruppe på nitrogenatomet i 4-stillingen og redusere ved hjelp av kom-
plekse hydrider til de tilsvarende alkyIderivater.
En metylgruppe kan også innføres på nitrogenatomet i 4-
stillingen, idet man omsetter piperazinene i egnede losnings-
midler som f.eks. aromatiske hydrokarboner eller halogenerte hydrokarboner i nærvær av en base, fortrinnsvis trietylamin,
med en halogenmaursyreester ved lavere temperaturer.. Det således erholdte acyleringsprodukt lar seg meget lett redusere,på kjent måte med komplekse hydrider.
Reaksjonen av 3,4-dihydroksybenzylforbindelsene til de til-
svarende alkylendioksybenzyl-forbindelser utfores i aprotiske løsningsmidler som dimetylformamid, heksametylfosforsyretri-
amid og sulfolan. Særlig egnet er dimetylsulfoksyd. Som alkyleringsmidler kommer halogenerte hydrokarboner som 1,2-dihalogenetaner og dihalogenmetaner på tale. Det svarer seg å arbeide i nærvær av basiske kondensasjonsmidler som alkalihydroksyder og karbonater. En tilsetning av kopperpulver er fordelaktig. Reaksjonstemperaturene ligger ved ca. 40 - 150°C.
Samme reaksjonen lar seg utfore ved hjelp av faseoverforings-katalyse i aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen eller cykliske etere som tetrahydrofuran og dioksan.
Kvarternære alkylammoniumhalogenider med lengere alkylrester
er egnede som katalysatorer. Omsetningen utfores ved ca. 20 - 100°C, fortrinnsvis med dibrommetan eller 1,2-dibrometan i nærvær av basiske kondensasjonsmidler som alkalihydroksyder.
De nye forbindelsene har en god antiarytmisk virkning.
Videre antagoniserer de i den arterielle karmuskelen allerede i små doser de konstriktoriske virkningene til kalsiumionene. De egner seg derfor spesielt for behandling av koronære hjertesykdommer og de dermed forbundne hjerterytmeforstyrrelser .
Videre hemmer de nye forbindelsene - som den etterfølgende tabell viser - de karinnsnevrende virkningene av tallrike biogene aminer og andre vasokonstriktorer, slik at de kommer i betraktning for behandling av karsykdommer, som f.eks.
for hoyt blodtrykk, perifere og cerebrale blodtilforselsfor-styrrelser.
I = (L)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin
II = (L)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpiperazin
III = .(L)-l-(p,p'-difluorfenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1)-4-metylpiperazin
IV = (L)-l-(p-fluorfeny1-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1)-4-metylpiperazin.
I tabell 1 er det under A angitt hvor sterkt tilforselsreduk-sjonen i perfundert kaninore som er fremkalt ved histamin (1,5*10 M) henholdsvis adrenalin (3.10 —8 M) hemmes ved den provde substansen i den angitte dose [Methode ifolge: Aust. J. Exp. Biol. med. Sei 46, 739 (1968)]. Spalte B viser i-hvilken utstrekning kontraksjonen som er fremkalt ved en 5.10-<4> m kalsiumkloridlosning hemmes hos kalsiumfattige og kalium-depolariserte karstrimler (rotte-aorta) [Metode ifolge: Brit. J. <p>harmac 36, 549 (1969)]. Under C er angitt de tilsvarende verdier for Serotonin-antagonismus, som måles på karstrimler i kreps-Henseleit-losning. Verdiene angir hvor sterkt kontraksjonen som fremkalles ved 10<->^ M Serotonin hemmes av de provede substanser.
Videre har de nye forbindelsene en god antiarytmisk virkning, som det kan vises ved måling av den funksjonelle refraktær-tiden hos isolerte venstre marsvinforkammer med Gorics metode [sml. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. Tabell 2 viser de således erholdte data. RP betyr refraktærtidsforlengelsen i %.
I - IV se tabell 1
De nye forbindelsene egner seg derfor godt for behandling av karsykdommer som perifere og cerebrale blodtilforselsfor-styrrelser. Videre kan de på grunn av sine kalsiumantagonis-tiske og refraktærtidsforlengende egenskaper anvendes til behandling av koronære hjertesykdommer og de dermed forbundne hjerterytmeforstyrrelser.
De nye forbindelsene og deres salter skal anvendes oralt og parenteralt. Den daglige dose ligger på ca. 0,1 - 3,0 mg/kg ved intravenos henholdsvis intramuskulær anvendelse og ved ca. 0,5 - 10 mg/kg ved oral administrering. De kjente galeniske tilberedelsesformer som tabletter, dragéer, kapsler og losninger egner seg for applikasjon.
Fremstilling av utgangsforbindelsene
A
Ved omsetning av 3,4-dihydroksyfeny1-a-alaninmetylester med benzylbromid i metyletylketon under tilbakelbp får man N-benzyl-3,4-(dibenzyloksyfeny1)-a-alaninmetylester
(smp.HC^ = 170°C), som kaldt med vandig formaldehydlosning
og kaliumcyanid danner N-benzyl-N-cyanometyl-3,4-dibenzyl-oksyf enyl-a-alaninmety lester (smp. = 107°C. Herav får man
ved hydrering med H^Raney-nikkel under trykk 3-metyl-3-(3,4-dibenzyloksyfenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Smp. = 155°C), hvorav med konsentrert bromhydrogensyre ved romtemperatur erholdes 3-metyl-3-(3,4-dihydroksy-benzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (smp. = 161 - 163°C). Omsetter man denne forbindelsen med 1,2-dikloretan og kaliumkarbonat i nærvær av kopperpulver i dimetylsulfoksyd, får man 3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -4-benzylpiperazinon-( 2) (Aa) smp. = 196°C.
Analogt får man:
AaD) (D)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-benzylpipera-
zinon-(2), etter ekstraksjon med kloroform smp. = 114°C (isopropanol)
[ct]^° = - 33,6° (c = 1, metanol)
AaL) (L)-3-metyl-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-benzylpiperazi-non-(2) etter ekstraksjon med kloroform smp. 115°C (isopropanol)
[ct<]£>° = + 34° (c = 1, metanol)
Ab) 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-benzylpiperazinon-(2)
smp. 167 - 169°C (isopropanol)
AbD) (D)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-benzylpipera-zinon-(2) etter ekstraksjon med kloroform smp. 133 - 135°C (isopropanol)
[cc]p° = - 44° (c = 1, metanol)
AbL) (L)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-benzylpipera-zinon-(2) etter ekstraksjon med kloroform smp. 133 - 135°C (isopropanol)
[cc]^° = + 44,1° (c = 1, metanol)
B
De folgende forbindelser lar seg fremstille ved hydrering i nærvær av palladium som katalysator i iseddik ut fra de ifolge A erholdte forbindelser:
Ba) 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. = 139 - 141°C (isopropanol)
BaD) (D)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. 81 - 83°C (metanol)
[<x]£° = + 27,8° (c = 1, metanol)
BaL) (L)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. = 81 - 83°C (metanol)
[cc]^ = - 28° (c = 1, metanol)
Bb) 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. = 125°C (diisopropyleter)
BbD) (D)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. 112 - 114°C (dietyleter)
[cc]^<0> + 41,2° (c = 1, metanol)
BbL) (L)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-piperazinon-(2)
smp. 112 - 114°C (dietyleter)
.[a]^° 41,4° (c 1, metanol)
C
Ut fra de i B angitte forbindelser får man ved alkylering med alkyljodid i aceton og i nærvær av kaliumkarbonat de tilsvarende 4-alkylderivater: Ca) 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpiperazinon-(2)
smp. = 134 - 136°C (isopropanol)
CaD) (D)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpipera-zinon-(2)
smp.HC1 = 224°C (isopropanol)
[ct]£° = + 15,5° (c = 1, metanol)
CaL) (L)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpipera-zinon-(2)
smp.HC1 = 222°C (isopropanol)
[a]2<0> = i558° (c = 1, metanol)
Cb) 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-metylpiperazinon-(2)
smp. = 144°C (diisopropyleter)
CbD) (D)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazi-
non-(2)
smp. 101°C (diisopropyleter)
[a]^° = + 48,5° (c = 1, metanol)
CbL) (L)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-metylpiperazin-non-(2)
smp. 100 C (diisopropyleter)
[oe]p° 48,0° (c = 1, metanol)
D
Fra 3,4-alkylendioksybenzyl-derivatene av 3-metylpiperazinon-(2) får man ved omsetning med acylhalogenider de tilsvarende 4-acylforbindelser, som ved behandling med natriumhydrid i dimetylformamid og deretter eventuelt med difenylmetylbromid substituert med halogenatomer lar seg omsette til de tilsvarende 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-alkylendioksybenzy1)-4-acylpiperazinon-(2)-forbindelser. Disse kan uten rensing anvendes videre.
E
Fra 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-metylpiperazinon-( 2)
(Cb) får man ved omsetning med natriumhydrid i dimetylformamid og tilsetning av p-fluorfenyl-fenylmetylklorid l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-metylpipera-zinon-(2) (Ea), smp = 130°C (diisopropyleter)
F
Fra 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-piperazinon-(2) (Bb)
får man ved omsetning med natriumhydrid i dimetylformamid og etterfølgende omsetning med difenylmetylbromid 1-difenyl-metyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-piperazinon-(2) (Fa).
G
Fra (D)-3-metyl-3-(3,4-dihydroksybenzy1)-4-benzylpiperazinon-(2) (sml. A) får man ved omsetning med benzylbromid i aceton og i nærvær av kaliumkarbonat (D)-3-metyl-3-(3,4-dibenzyloksy-benzyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Lar man denne forbindelsen reagere med natriumhydrid og deretter med difenylmetylbromid i dimetylformamid, dannes (D)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-dibenzyloksybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2), hvorav man kan avspalte benzylgruppene ved hydrering med palladium/hydrogen.
Fra den således erholdte dihydroksybenzy1-forbindelsen får man ved omsetning med acetylklorid i iseddik/HCl (D)-l-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-diacetoksybenzyl)-piperazinon-(2). Behandler man denne forbindelse med metyljodid og deretter med litiumaluminiumhydrid, dannes (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dihydroksybenzyl)-4-metylpiperazin (Ga),
smp.HC1 = 176 - 178°C (etanol)
L J 334 nm '
Analogt får man den tilsvarende (L)-forbindelsen
smp.HC1 = 175 - 177°C (etanol).
Mf34nm= 1<1>,<2>°
EKSEMPEL 1
20,8 g 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) (Aa) oppslemmes i 150 ml tort tetrahydrofuran og dryppes
1 lopet av en time under roring i en kokende suspensjon av 6,8 g litiumaluminiumhydrid i 400 ml tetrahydrofuran og holdes ytterligere 5 timer under koking. Etter forsiktig tilsats av vann filtreres og filtratet inndampes. Man får 18,2 g (91,5%) 3-mety1-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-benzy1-piperazin som oljeaktig rest som krystalliserer etter lengere henstand (smp. = 128 - 130°C). 18 g av denne forbindelsen loses i 150 ml iseddik, blandes med 2 g 10%-ig palladiumkull og hydreres ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet inndampes
i vakuum til torrhet. Resten tas opp i 150 ml kloroform og gjores sterkt alkalisk med 20%-ig ammoniumhydroksyd-losning. Den organiske fasen ekstraheres tre ganger med 40 ml vann og løsningsmiddelet avdestilleres i vakuum. Resten opptas i toluen og losningen inndampes igjen til torrhet for å fjerne vannet azeotropt. Den tilbakeblivende olje destilleres i hoyvakuum. Man får 11,6 g (88,2%) 3-metyl-3-(3,4-etylendioksy-benzyl) -piperazin (la)
smp. = 156 - 158°C/0,01 Torr
Analogt får man:
laD) (D)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin
kp. = 158 - 160°C/0,02 Torr
[a]<20> = + 12,6° (c = 1, metanol)
laL) (L)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin
kp. = 171 - 173°C/0,1 Torr
[cc]£° 12,6° (c = 1, metanol)
lb) 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-piperazin
kp. = 128 - 130°C/0,005 Torr
lbD) (D)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin
kp. = 148 - 151°C/O,05 Torr
[a]<20> +15,5°
IbL) (L)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin
kp. = 15 3 - 155°C/0,05 Torr
[cx]20 15,3° (c = 1, metanol)
EKSEMPEL 2
En kokende suspensjon av 6 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tort tetrahydrofuran tildryppes under roring i lopet av 1 time en losning av 14 g 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpiperazinon-(2) (Ca) i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen holdes ytterligere 3 timer på kokepunktet. Etter forsiktig tilsetning av vann og filtrering, inndampes losningen i vakuum til torrhet. Den tilbakeblivende oljen destilleres i hoyvakuum. Man får 11,3 g (85,6%) 3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin ( 2a)
Kp. = 143 - 145°C/0,01 Torr, smp. = 79°C.
Analogt får man:
2aD) (D)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-metylpipera-
zin
kp. = 148 - 150°C/0,01 Torr
[cx]<20> 20,3° (c = 1, metanol)
2aL) (L)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin kp. = 148 - 150°C/0,01 Torr
[a]<20> = + 20,5° (c = 1, metanol)
2b) 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin
kp. = 180°C/0,01 Torr
2bD) (D)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin kp. = 163 - 166°C/0,01 Torr
[oe]<20> 22,6° (c = 1, metanol)
2bL) (L)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin kp = 163 - 166°C/O,Ol Torr
[et]20 = + 22,8° (c = 1, metanol)
EKSEMPEL 3
12,4 g 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin (la) opploses i 200 ml tort aceton, blandes med 20,7 g kaliumkarbonat og 14,8 g difenylmetylbromid og oppvarmes 4 timer under roring og tilbakelop. De uorganiske saltene frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Resten opptas i 300 ml dietyleter og vaskes med vann til vaskevannet ikke lenger inneholder halogen. Etter torking med magnesiumsulfat innledes hydrogenklorid i den organiske fasen. Det utfelte hydrokloridet frafiltreres og vaskes med litt eter. Deretter suspenderes det i lite vann, blandes med 20% ammoniumhydroksyd-losning til alkalisk reaksjon og ekstraheres tre ganger med 50 ml dietyleter. De organiske fasene torkes over magnesiumsulfat og inndampes til torrhet. Man får 19 g (91,6%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin (3a)
smp. 144°C (diisopropyleter)
Analogt får man:
3aD) ( D)-l-(difenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-
piperazin som glassaktig stivnet harpiks [a]2<0> = + 20,0° (c = 1, metanol)
3aL) (L)-1-difenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks
[a]20 = -20° (c = 1, metanol)
3b) l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksy-benzyl) -piperazin-dihydroklorid
smp. 179 - 181°C (aceton)
3bD) (D)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 + 16,3° (c = 1, metanol)
3bL) (L)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> 16,6° (c = 1, metanol)
3cD) (D)-l-(p,p<1->diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]2<0> + 14,3° (c = 1, metanol)
3cL) (L)-l-(p,p'-diklordefenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> 14,5° (c = 1, metanol)
3dD) (D)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 + 17,5° (c = 1, metanol)
3dL) (L)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 17,1° (c = 1, metanol)
3e) l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -piperazin-dihydroklorid smp. = 191 - 193°C (isopropanol)
3eD) (p)-l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = + 16,8° (c = 1, metanol)
3eL) (L)-l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 17,0° (c = 1, metanol)
3f) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin-dihydroklorid
smp. = 170°C (isopropanol)
3fD) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [a]20 + 15,6° (c = 1, metanol)
3fL) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> 15,3° (c = 1, metanol)
3g) l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -piperazin-dihydroklorid smp. = 174°C (isopropanol)
3gD) (D)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 + 11,8°
3gL) (L)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> 12,0° (c = 1, metanol)
3hD) ( D) -l-(p,p'-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [a]<20> = + 8,6° (c = 1, metanol)
3hL) (L)-l-(p,p'-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = - 8,8° (c = 1, metanol)
3iD) ( D) -l'-(p-f luorf enyl-f enylmetyl) -3-metyl-3-( 3, 4-metylen-dioksybenzy 1)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = + 13,4° (c = 1, metanol)
3iL) (L)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 13,5° (c = 1, metanol)
3j) l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-mety1-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -piperazin-hydroklorid
smp. = 174°C (isopropanol)
3jD) (D)-l-(p,p,-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> = + 12,0° (c = 1, metanol)
3jL) (L)-l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -piperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = - 12,2 (c = 1, metanol)
EKSEMPEL 4
15 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin (3a) opploses i 200 ml aceton, blandes med 10 g kaliumkarbonat og oppvarmes under roring til koking. 5,6 g metyljodid i 50 ml aceton tildryppes i lopet av 2 timer. Etter ytterligere 5 timers roring og tilbakelop filtreres og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Resten opptas i 200 ml dietyleter, vaskes halogenfritt med vann, tbrkes over natriumsulfat og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Man får 12,9 g (83%) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin (4a)
smp. = 118 - 120°C (diisopropyleter).
Analogt får man:
4aD) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-
4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = 15,7° (c = 1, metanol)
4aL) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-
metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 = + 15,8°
4bD) (D)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-etylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 9,1° (c = 1, metanol)
4bL) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-etylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> = + 9,2°
4cD) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-n-propylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [a]<20> 5,3° (c = 1, metanol)
4cL) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-n-propylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> = + 5,4° (c = 1, metanol)
4d) l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin-dihydroklorid smp. = 223 - 225°C (etanol)
4dD) (D)-l-(p-klorfeny1)-fenylmety1)-3-mety1-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1 ) -4-mety lpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]20 15,7° (c = 1, metanol)
4dL) (L)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -4-mety lpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[a]<20> = + 15,5° (c = 1, metanol)
4eD) (D)-l-(p,p'-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -4-mety lpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[<x]p° 15,1° metanol)
4eL) (L)-l-(p,p'-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> + 15,3° (c = 1, metanol)
4f) l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzy 1) -4-metylpiperazin
smp. = 189 - 191°C (etanol)
4fD) (D)-l-(p-fluorfenyl-fenylmety1)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> 14,0° (c = 1, metanol)
4fL) (L)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]20 = + 14,1° (c = 1, metanol)
4g) l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin-dihydroklorid smp. 224 - 226°C (metanol)
4gD) (D) -l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> = - 13,6° (c = 1, metanol)
4gL) (L)-l-(p,p'-difluordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> + 13,5° (c = 1, metanol)
4h) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-metylpiperazin-dihydroklorid som hydrat
smp. 195 - 198°C (etanol)
4hD) (D)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]<20> = - 20,0° (c = 1, metanol)
4HL) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]20 + 19,8° (c = 1, metanol)
4iD) (D)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-etylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks [cx]2<0> 12,4° (c = 1, metanol)
4iL) (L)-1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-etylpiperazin
[cx]2<0> + 12,2° (c = 1, metanol)
4jD) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzy1-4-n-propylpiperazin
[a]<20> 8,1°
4jL) (L)-1-difenylmety1-3-mety1-3-(3,4-metylendioksybenzy1)-4-n-propylpiperazin
[cx]<20> + 8,0° (c = 1, metanol)
4k) l-( p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylendioksy-benzyl) -4-metylpiperazin-dihydroklorid smp. = 193°C (isopropanol)
4kD) (D)-l-(p-klorfenyl-fenylmety1)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> 21,0° (c = 1, metanol)
4kL) (L)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[a]<20> = + 20,8° (c = 1, metanol)
41D) (D)-l-(p?p<-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -4-mety lpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]2<0> 19,3° metanol)
41L) (L)-l-(p,p'-diklordifenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[ce]<20> = + 19,5° (c = 1, metanol)
4mD) (D)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]20 22,4° (c = 1, metanol)
4mL) (L)-l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl)-4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]2<0> = + 22,5° (c = 1, metanol)
4n) l-(p,p'-difluorfenylmetyl)-3-mety1-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -4-metylpiperazin-dihydroklorid som hydrat
smp = 201°C (isopropanol)
4nD) (D)-l-(p,p'-difluorfenylmetyl)-3-mety1-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[cx]<20> = - 20,4° (c = 1, metanol)
4nL) (L)-l-(p,p'-difluorfenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzy 1) -4-metylpiperazin som glassaktig stivnet harpiks
[a]20 + 20,6° (c = 1, metanol)
EKSEMPEL 5
19 g 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazinon-(2) (Bb) opploses i 120 ml benzen og blandes med 8,1 g trietylamin.
Ved romtemperatur tildryppes under roring 8,7 g klormaursyreetylester i 30 ml benzen. Etter 12 timer vaskes reaksjons-
satsen halogenfritt med vann og den organiske fasen inndampes til torrhet. Man får 21 g 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-karbetoksypiperazinon-(2) (smp. = 122 - 124°C) (isopropanol), som loses i 100 ml tetrahydrofuran og under roring dryppes til en kokende suspensjon av 8 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 4 timer spaltes forsiktig med vann, filtreres og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Etter destillasjon i hbyvakuum får man 14,3 g (87%) 3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzy1)-4-metylpiperazin (2b)
Kp. = 180°C/0,01 Torr.
Analogt får man de i eksempel 2 beskrevne forbindelser.
EKSEMPEL 6
6,2 g 3-metyl-3-(3,4-metylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin (2a) omsettes analogt eksempel 3 med 7 g difenylmetylbromid. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes til torrhet
og loses i dietyleter. Ved innledning av hydrogenklorid utfelles 11 g (90%) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-metylen-dioksybenzyl) -4-mety lpiperazin-dihydroklorid (4h) smp. =
196 - 198°C (etanol).
Analogt får man også de ovrige i eksempel 4 oppforte forbindelser .
EKSEMPEL 7
13,5 g 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-karbetoksypiperazinon-(2) (sml. D) opploses i 90 ml tetrahydrofuran og dryppes i en kokende suspensjon av 4,1 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 3 timer spaltes med vann, filtreres og inndampes til torrhet i vakuum. Man får 9,8 g (85%) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksy-benzy 1) -4-mety lpiperazin (4a) smp. = 120 C (diisopropyleter).
Analogt får man de andre i eksempel 4 angitte forbindelser.
EKSEMPEL 8
3,1 g l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksy-benzyl) -4-mety lpiperazinon-( 2) (Da) opploses i 15 ml tetrahydrofuran og dryppes under roring i lopet av 30 minutter i en kokende suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 3 timer blandes forsiktig med vann, filtreres og løsningsmiddelet avdestilleres i vakuum. Man får 2,7 g (90%) l-(p-fluorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin (4f) smp.HC1 = 189 - 191°C
(etanol)
Analogt får man de i eksempel 3 oppforte forbindelser.
EKSEMPEL 9
12,4 g 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin (3a) opploses i 100 ml torr benzen og blandes med 3,3 g trietylamin. Under roring tildryppes ved romtemperatur 3,6 g klormaursyreetylester i 20 ml benzen. Etter 12 timer vaskes losningen halogenfritt med vann og inndampes til torrhet i vakuum. Man får 13,1 g (90%) 1-difenylmetyl-3-mety1-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-karbetoksypiperazin (smp. = 153 - 155°C, diisopropyleter), som loses i 100 ml tort tetrahydrofuran og under roring dryppes i en kokende suspensjon av 3,8 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tetrahydrofuran i lopet av 30 minutter. Etter 3 timer blandes med vann og filtreres.
Filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Man får 10,7 g (93%) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-4-metylpiperazin
smp. = 118 - 120°C (diisopropyleter).
Analogt får man de ovrige i eksempel 4 nevnte produkter.
EKSEMPEL 10
6,5 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazinon-(2) (Fa) opploses i 30 ml tetrahydrofuran og dryppes under roring i en kokende suspensjon av 2 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 3 timer tilsettes forsiktig vann, filtreres og filtratet inndampes i vakuum til torrhet. Man får 5,6 g (89%) 1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksybenzyl)-piperazin ( 3a),
smp. 143°C (diisopropyleter).
Analogt får man de i eksempel 3 beskrevne forbindelser.
EKSEMPEL 11
9,5 g (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dihydroksybenzy1)-4-metylpiperazin-dihydroklorid (Ga) oppslemmes under nitrogen i 100 ml toluen-tetrahydrofuran (1:1) og blandes med 0,1 g tributylbenzylammoniumbromid samt 11 g 50%-ig natronlut. Blandingen rores 20 minutter. Deretter tildryppes 4,5 g dibrometan i 20 ml toluen-tetrahydrofuran (1:1) i lopet av 10 minutter. Etter 20 timers roring ved 45° tilsettes igjen 4,5 g dibrometan. Etter ytterligere 60 timer inndampes reaksjonslosningen, tas opp i 100 ml toluen, vaskes halogenfritt med vann, torkes og inndampes til torrhet i vakuum. Resten opptas i 75 ml diisopropyleter, filtreres og filtratet blandes med isopropanolisk saltsyre. Den dannede fellingen filtreres og torkes i vakuum ved 40°C. Man får 8,1 g (80,6%) (D) -1-difenylmety1-3-metyl-3-(3,4-etylendioksy-benzyl) -4-metylpiperazin-dihydroklorid (4aD) smp. = 215 - 217°C (isopropanol), [oc]<20> = - 15,6° (fri base, c = 1, metanol).
Tilsvarende får man den L-enantiomere (4aL), likeledes som dihydroklorid
smp = 214 - 215°C
[et]20 = + 15,6° metanol).
Analogt ble de i eksempel 4 oppforte forbindelser fremstilt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkylendioksybenzylpiperazinderivater med den generelle formelhvorR er et hydrogenatom eller en difenylmetylrest ihvilke fenylgrupper et hydrogenatom kan være erstattet med et halogenatom,R2 et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-5 karbonatomer, ogR^ en metylen- eller etylengruppe samt salter deravmed fysiologisk fordragelige syrer,karakterisert ved at man reduserer a) forbindelser med den generelle formelhvori R^ og R^ har samme betydning som ovenfor og R<1>2 den samme som R ? eller en benzyl- eller karbalkoksygruppe, med en metallorganisk forbindelse og, hvis R'2 er en benzyl-gruppe, fjerner denne ved hydrogenering, eller b) omsetter forbindelser med den generelle formelhvori R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning,med et alkylendihalogenid og, hvis R^ og/eller R^ i de således erholdte forbindelser er hydrogenatomer, eventuelt inn-fører substituentene på nitrogen og om ønsket, overfører de erholdte forbindelser i salter derav med fysiologisk fordragelige syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762604838 DE2604838A1 (de) | 1976-02-07 | 1976-02-07 | Alkylendioxypiperazinderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770375L NO770375L (no) | 1977-08-09 |
| NO143427B true NO143427B (no) | 1980-11-03 |
| NO143427C NO143427C (no) | 1981-02-11 |
Family
ID=5969321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770375A NO143427C (no) | 1976-02-07 | 1977-02-04 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylendioksybenzylpiperazinderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4088763A (no) |
| JP (1) | JPS52105187A (no) |
| AT (1) | AT351035B (no) |
| AU (1) | AU504011B2 (no) |
| BE (1) | BE850491A (no) |
| CA (1) | CA1100969A (no) |
| CH (2) | CH631173A5 (no) |
| CS (1) | CS200207B2 (no) |
| DD (1) | DD128132A5 (no) |
| DE (1) | DE2604838A1 (no) |
| DK (1) | DK138894C (no) |
| ES (1) | ES455692A1 (no) |
| FI (1) | FI62302C (no) |
| FR (1) | FR2340317A1 (no) |
| GB (1) | GB1550544A (no) |
| HU (1) | HU173482B (no) |
| IE (1) | IE44457B1 (no) |
| IL (1) | IL51315A (no) |
| LU (1) | LU76707A1 (no) |
| NL (1) | NL7700846A (no) |
| NO (1) | NO143427C (no) |
| PL (2) | PL108355B1 (no) |
| PT (1) | PT66155B (no) |
| SE (1) | SE7701186L (no) |
| ZA (1) | ZA77245B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH679150A5 (no) * | 1986-11-07 | 1991-12-31 | Oreal |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1312427A (fr) * | 1961-04-12 | 1962-12-21 | Science Union Et Compagnie Soc | Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations |
| FR1485246A (fr) * | 1966-06-30 | 1967-06-16 | Science Union & Cie | Nouveaux dérivés de la piperonyl-piperazine et leur procédé de préparation |
| DE1670144B2 (de) * | 1966-09-03 | 1976-08-05 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate |
| GB1196721A (en) * | 1968-02-23 | 1970-07-01 | Ici Ltd | Piperazine Derivatives |
| DE2037852C3 (de) * | 1970-07-30 | 1980-06-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2050684A1 (en) * | 1970-10-15 | 1972-04-20 | CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neuroleptic 1-aralkyl-4-phenyl-piperazines prodn - by reacting ethylenediamines with oxalic acid derivs,and reducing resulting dioxo |
| GB1411531A (en) * | 1972-10-24 | 1975-10-29 | Lafon Labor | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan |
| GB1407552A (en) * | 1973-04-02 | 1975-09-24 | Science Union & Cie | Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3981864A (en) * | 1973-09-08 | 1976-09-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,3-Benzodioxol derivatives |
| FR2258838A1 (en) * | 1974-01-25 | 1975-08-22 | Buzas Andre | 1-(2-Methoxy-4-amino-5-chloro-benzamido)-4-piperonyl-piperazine - prepd. by reacting piperonylpiperazine with 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid |
-
1976
- 1976-02-07 DE DE19762604838 patent/DE2604838A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-01-17 ZA ZA770245A patent/ZA77245B/xx unknown
- 1977-01-18 BE BE174168A patent/BE850491A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-19 US US05/760,557 patent/US4088763A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-24 IL IL51315A patent/IL51315A/xx unknown
- 1977-01-24 GB GB2735/77A patent/GB1550544A/en not_active Expired
- 1977-01-27 NL NL7700846A patent/NL7700846A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-01 IE IE206/77A patent/IE44457B1/en unknown
- 1977-02-03 AT AT68077A patent/AT351035B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 SE SE7701186A patent/SE7701186L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-03 CH CH131977A patent/CH631173A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 CS CS77727A patent/CS200207B2/cs unknown
- 1977-02-04 PT PT66155A patent/PT66155B/pt unknown
- 1977-02-04 CA CA271,126A patent/CA1100969A/en not_active Expired
- 1977-02-04 DD DD7700197236A patent/DD128132A5/xx unknown
- 1977-02-04 LU LU76707A patent/LU76707A1/xx unknown
- 1977-02-04 NO NO770375A patent/NO143427C/no unknown
- 1977-02-04 HU HU77KO2844A patent/HU173482B/hu unknown
- 1977-02-04 AU AU21953/77A patent/AU504011B2/en not_active Expired
- 1977-02-04 PL PL1977210177A patent/PL108355B1/pl unknown
- 1977-02-04 DK DK49177A patent/DK138894C/da active
- 1977-02-04 PL PL1977195810A patent/PL108195B1/pl unknown
- 1977-02-05 ES ES455692A patent/ES455692A1/es not_active Expired
- 1977-02-07 FI FI770399A patent/FI62302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-07 FR FR7703385A patent/FR2340317A1/fr active Granted
- 1977-02-07 JP JP1235777A patent/JPS52105187A/ja active Pending
-
1981
- 1981-09-15 CH CH596081A patent/CH631982A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0546583A1 (en) | Piperazinyl-and piperidinyl-cyclohexanols | |
| US6852718B2 (en) | Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| IL180737A (en) | Arylsulfonylstylbine derivatives for the treatment of insomnia and related conditions | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| GB2088869A (en) | 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols | |
| CA1223597A (en) | 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| CA1094560A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPS596868B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| US4619929A (en) | Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| JPS6031825B2 (ja) | 新規ピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CA1131641A (en) | Piperazinyl-tetrahydronaphthalene derivatives | |
| NO143427B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylendioksybenzylpiperazinderivater | |
| GB2143235A (en) | 1-pyridyl-alkyl-4-aryl piperazine derivatives | |
| NO803047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinalkyletere av 4,5-dialkyl-3-hydroksy-pyrrol-2-karboksylsyreestere | |
| NO871745L (no) | Benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler inneholdende dem og deres anvendelse. | |
| US2870152A (en) | Unilcu | |
| IE64792B1 (en) | New bis (aryl) alkene derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4329352A (en) | Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
| CA1060446A (en) | Piperazine compounds | |
| SE435507B (sv) | Forfarande for framstellning av trimetoxifenoxi-propyl-piperezinderivat | |
| CA1213586A (en) | Substituted pyridopyridiminones | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives |