Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych alMlenodwuoksy|piperaEy- ny oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne.Wiadomo, ze zagrazajace zyciu komorowa dy- arytmia serca i wiencowe choroby serca wyste¬ puja czesto w scislym czasowymi zwiazku lub sa z soba zwiazane przyczynowo Opar. F. Nager i in¬ ni, Schweiz. med. Wschr. 102, 1886—1851 (1972)].Bedace do dyspozycji lelki do leczenia tego rodzaju obrazów chorobowych dzialaja albo tylko na nie- miarowosc serca (np. lidokaiina) albo tylko przy bólach wiencowych (np. nitrogliceryna).Nowe pochodne alkilenodwuoksypiperazyny sa objete wziorem ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik dwufenylometylowy, w którego grupach fenylowych aitom wodoru moze byc zastaipiony atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa aminowa lub hydroksylowa, a Ra oznacza grupe metyleno¬ wa lub etylenowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkile¬ nodwuoksypiperazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R'2 ma znacze- 2 nie to samo co symbol Rj alLbo oznacz a grupe benzylowa lub acylowa, redukuje sie zwiazkiem metaloorganicznym, i jezeli R'2 oznacza grupe ben¬ zylowa, to usuwa sie te grupe przez uwodornie- * nie, i jezeli w otrzymanych zwiazkach Ri i/lub R2 stanowia atomy wodoru, to ewentualnie wprowa¬ dza sie podstawniki przy azocie, i otrzymane zwia¬ zki ewentualnie przeprowadza sie w sole z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi kwasami. 10 Jako fizjologicznie dopuszczallne kwasy stosuje sie na przyklad kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy i kwas dwuamidosulfonowy. *& Redulkcje pochodnych piiperazynonu do odpowied¬ nich piperazyn mozoa przeprowadzic za pomoca wodorków kompleksowych, takich jak wodorek li- towOHglinowy lub wodorek dwubutyloglinowy, w eterach, korzysitnie w eterze etylowym lub izopro- 20 pylowym albo w cyklicznych eterach, tafeich jak czterowodorofuran lub dioksan, zaleca sie prowa¬ dzic reakcje w wyzszych temperaturach, korzyst¬ nie w temiperatuirze wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika. 25 Alkilowanie pierscieniowego ukladu piperazyny zo pomoca podstawionych lub niepodstawionych halogenków dwufenylometylu odbywa sie przy azo¬ cie w polozeniu 1. Jako halogenki stosuje sie ko¬ rzystnie bromki i chlonki, a jalko rozpuszczalni- 30 ki — korzysitnie weglowodory aromatyczne, takie 1081953 108195 4 jak benzen, toluen i ksylen lub nieskowrzace ke¬ tony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy i dwuizofoutyloketon. Nadaja sie takze np. dwume- tylofonmamid i trójamid kwasu szesciometylofos- forowego. Korzystnie temperatura wynosi 25— —130°C. Zaleca sie dodawac zasadowy srodek kon- densujacy taki jak trzeciorzedowe zasady organicz¬ ne lub wejglan metal ualkalicznego, np. weglan po¬ tasowy lub weglan sodowy.Alkilowanie przy atomie azotu w polozeniu — 4 moze odbywac sie w analogiczny sposób. Przy sto¬ sowaniu chlorków wzglednie bromków alkili za¬ leca sie jednak wprowadzac dodatek jodku sodo¬ wego ^lub potasowego i stosowac male nadcisnie¬ nie okolo 1,5—10 ata. Mozna tez pierscieniowy uklad piperazyny acyilowac przy atomie azotu w polozeniu — 4 za pomoca halogenków acylu, bez¬ wodników lub estrów, i produkty acylacji w ali¬ fatycznych luib cyklicznych eterach, takich jak eter etylowy, dioksan lub cziterowodarafuran, zreduko¬ wac do odpowiednich pochodnych alkilowych za pomoca wodorków kompleksowych.Grupe metylowa mozna takze wprowadzic do atomu azotu w polozeniu — 4 poddajac reakcji pi¬ perazyne w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aromatyczne weglowodory lub chlorowcowe- glowodory, w obecnosci zasady, korzystnie trójety- loaminy, z estrem kwasu chlorowcomrówkowego w niskiej temperaturze. Tak otrzymany produkt acy¬ lacji mozna bardzo latwo zredukowac w znany sposób za pomoca wodorków kompleksowych.Reakcja za pomoca srodków acylujacych moze przebiegac takze juz piperazonami. W czasie re¬ dukcji grupy -^CO w polozeniu — 2, rodnik kar- boksylowy w polozeniu — 4 ulega równiez reduk¬ cji i przemianie w gnupe alkilowa.Pochodne piperazyny mozna nastepnie poddac hydroksyailkillowaniu przy atomie azotu w poloze¬ niu — „4 za pomoca tlenków aflkilenu. Jako roz¬ puszczalnik stosuje sie mieszaniny niskowirzacych alkoholi z arornatyczynmi weglowodorami, korzyst¬ nie metanol i benzen w stosunku 2:1. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 26—60°C i pod cisnieniem 3—5 atmosfer. Podczas tej re¬ akcji przy atomie azotu w polozeniu — 4, atom azotu w polozeni/u — 1 musi byc juz podstawiony rodnikiem Ri lub musi byc zabezpieczony grupa ochronna, która pózniej ponownie bedzie odszcze- piona, poniewaz przy atomie azotu w polozeniu — 1 zachodzi zwykle ta sama reakcja, co przy atomie azotu w polozeniu — 4.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja dobre dzialanie anityrytaniczne.Nadto przeciwdzialaja one juz w malych dawkach efektom zwezajacym jonów wapnia na tetniczym miesniu naczyniowym. Dlatego nadaja sie one do leczenia schorzen wiencowych serca i zwiazanych z tym zaklócen niemiarowosci serca. Nadto te nowe zwiazki hamuja, jak to pokazano w poniz¬ szej tablicy, dzialanie licznych biogenicznych amin i innych srodków naczyniozwezajacych zwezajace tetnice, tak ze wchodza w rachube jako srodki do leczenia schorzen wiencowych, takich jak np. wy¬ sokie cisnienie krwi, zaklócenia perfuzji obwodo¬ wej i mózgowej.W podanych nizej tablicach 1 12' icytpwane zwiazki maja nastepujace1 znaczenia: < ; - < '* substancja I 5 substancja II w substancja III substancja IV 15 Winkamina 20 Pirybedyla Pentoksyfilina 35 40 45 50 55 - /L/-l-dwufenylometyilb-^-inetylo- -/3,4-etylenodwuoksybenzylo/- -4-metylopiperazyna; = IU-1ndwufenylometylo-3-metylo- -3-/3,4Hmetylenodwuola5ybenzy- lo/^4Hmetylopiperazynd; = /LZ-l-Zp^^dwufluoroifenylomety- lo/-3-nietylO'-3-/3,4Hmet^lenodwu- oksybenzyloMnmetylopiperazyna; = /L/-l-^pHfiluorofenylo^fenylome- tylo/-3-metylo-/3,4-me$ylenodwu- oksybenzylo/-4-metylopiperazy- na; '¦.'; J . ¦•';¦ = 14,15Hdwui^odoro-l^p-hyd^oksy- -/3a,16a/-eburnameninokarboksylan- -14 metylowy; = l-pdperonylo-4-/2-pirymidyno/- -piperazyna; i - 3,7-dwuwodoro-3,7-dwumetylo-l- -/5^ketoheksylo/-lH-purynodion-2,6. 1 Substan¬ cja 1 1 II III ¦ ¦ <: IV IWinkamina Pirybedyla Pentoksy¬ filina Daw¬ ka 2 io-; 10-7 lO"7 io-7 10r8 "i(F»~ Tablica 1 hist¬ amina 3 .-41*/t —Z1*k —*3*/t ^12Vt —&k —&/• + !»/• A adre¬ nali¬ na 4 B wapn 5 c sero- itonina 6 —B3Vi|—aWt' —40V§ | —5a»/#;^e*/pj ^27*/o | —50%—l«P/t| -^&l% \ —65Vt|-H20Vo + */• ^5Vo~ +3«/o —*&/• +41% +3% . 65 W tablicy 1 w kolumnie A podano, jak silnie zostalo zahamowane przez badana substancje w po¬ danej dawce zmniejszenie przeplywu w perfun- dowanym uchu -królika, wywolane dzialaniem his¬ taminy (1,5 •!<)-• M) lub adrenaliny (3-10-* M) [metoda w oparciu o: Aust. J. exp. Biol. med. Sci 46, 739 (1968)].W. kolumnie B przedstawiono w jakiiej mierze zostal zahamowany skurcz w pasmach naczynio¬ wych (aorta szczurów) zubozonych w wapn i zde- polaryzowanych potasem [metoda w oparciu o: Brit. J. Pharmac 36, 549 (1969)].W kolumnie C zestawiono odpowiednie wartosci dzialania antagondistycznego wragledem serotondny, oznaczonego na pasmach naczyniowych w roztwo¬ rze K#eibsa-Heinselei/ta. Wartosci wskazuja jak sil¬ nie zostal zahamowany przez badane substancje skurcz wywolany dzialaniem serotominy w ilosci 10"6 M. ',- <¦ s Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyr nalazku posiadaja nadto dobre dzialanie antyryt- miczne, które mozna wykazac przez oznaczenie funkcyjnego czasu reifirakcji na wyizolowanym "'te-108195 wyrci przedsionku komory serca swinki morskiej metoda GoriCa [por. J. Phanm. ExP. Ther. 148, 100 (1965)]. W tablicy 2 przedstawiono dane otrzymane tym sposobem. RP oznacza przedluzenie w % cza¬ su refrakcji.Tablica 2 Substancja I II III IV Wimikamima Pirybedyila ;, Pentoksyfilina Dawka I-O"5 io-» 10"5 10"5 10"5 io-» 1<0"5 RP 47 49 28 55 21 4 0 10 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku nadaja sie wiec dobrze do leczenia scho¬ rzen naczyn krwionosnych, takich jak zaklócenia perfuzji obwodowej i mózgowej. Nastepnie wsku¬ tek swoich wlasciwosci dzialania antagonistyczne- go wzgledem wapnia i wlasciwosci przedluzania czasu refrakcji moga byc stosowane do leczenia schorzen wiencowych serca i zwiazanych z tym zaklócen niemiarowosci serca.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku oraz ich sole podawane sa doustnie i po- zajeliftowo. Dawka dzienna wynosi okolo 0,1—3,0 mg/kg przy stosowamiu dozytlnym lufo domiesnio¬ wym i okolo 0,5—10 mg/kg przy stosowaniu do¬ ustnym. Do stosowania nadaja sie znane postacie preparatów galenowych, takie jak tabletki, drazet¬ ki, kapsulki i roztwory. Sposób wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 20,8 g 3Hmetylo-3-(/3,4-ety0eno- dwuoksyfoenzyflo/-4-lbenzylopiperazynonu-/2/ zawie¬ sza sie w 150 ml suchego czterowodorofuranu i mieszajac w ciagu 1 (godziny wkrajpla do wrza¬ cej zawiesiny 6,8 g wodorku litowoglinowego w 400 ml czterowodorofuranu, po czym utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu nastepnych 5 godzin. Po ostroznym dodaniu wody przesacza sie i przesacz odparowuje.Otrzymuje sie 18,2 g (ftl,5P/t) 3-metyilo-3-/3,4-ety- lenod)wuoksybenzylo/-4Hbenzy!lopi(peTaizyny w posta¬ ci oleistej pozostalosci, która po dluzszym staniu kryisitaflizuje (temperatura topnienia 128—130°C). 18 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, zadaje 2 g 10% palladu osa¬ dzonego na weglu i uwodornia w temperaturze pokojowej. Katalizator usuwa sie przez odsaczenie, a przesacz odparowuje sie do. sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w 150 md chloroformu i silnie alkailizuje 20*/o roz¬ tworem wodorotlenku amonowego. Faze organicz¬ na ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac po 40 ml wody i oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w toluenie, a roztwór ponownie zageszcza sde do sucha w celu azeotropowego usuniecia wody.Pozostaly olej destyluje sie pod wysoka próznia. 20 Otrzymuje sie 11,6 g (88,2°/o) 3-metylo-3-/3,4-ety- lenodwuoksybenzylo/-piperazyny o temperaturze wrzenia 156—158°G/0,01 tora.Analogicznie otrzymuje sie: ;D/-3Hmetyilo-3-/3,4-etyilenodwuoksytoenzylo/-pipera- zyne o temperaturze wrzenia 1)59—160°C/0,02tora, ( /L/-3-metyilo-3-/3,4-etylenodwuoksytoenzyao/-pipera- zyne o temperaturze wrzenia 171—173°C/0,1 tora, i[u]20D = -12,6° (c = 1, metanol) 3Hmetylo-3-/3,4-metylenodwuókisytoenzyrlo/Hpiperazy- ne o temperaturze wrzenia 128—13<0°C/0,005 tora, /D/-3-metyilo-3-/3,4-metylenodwuoksyibenzylo/^pipe- razyne o temiperatuirze wrzenia 148—151oC/0,05 to¬ ra, ,[a]20D = +15,5° (c = 1, metanol) /Li/-3Hmety razyne o temperaturze wrzenia 153^155°C/0,06 to¬ ra, [a]20D = -15,30 (C = 1, metanol).Przyklad II. Do wrzacej zawiesiny 6 g wo¬ dorku litowo-glinowego w 200 m suchego cztero¬ wodorofuranu mieszajac wkrapla sie roztwór 14 g 3-metylo-3-/3,4HmetyilenQdwuoksyibenzyao'/-4-mety- 25 lopLperazynonu-/2/ w 50 ml czterowodorofuranu w ciagu 1 godziny. Mieszanine utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia przez nastepne 3 godziny. Po ostroz¬ nym dodaniu wody i przesaczeniu, roztwór odpa¬ rowuje sie d osucha pod zmniejszonym cisnie- 30 niem. Pozostaly olej destyluje sie pod wysoka próznia.Otrzymuje sie 11,3 g (85,6°/o) 3nmetyilo-3-/3,4^me- tylenodwuoksylbenzyila/-4^netylopiperazyny o tem¬ peraturze wrzenia 143—d45°O/0,Ol tora i o tempe- 35 raturze topnienia 79°C.Analogicznie otrzymuje sie: /D/-3-metylo-3-/3,4Hmetylenodwuoksybenzylo/-4- metylopiperazyne o temperaturze wrzenia 148— -^150°C/0,01 tora, [a]2oD = -,20,3° (c = 1, metanol) /L/-3^metylo-3-/3,4Hmetyaenodwuoksyfoenzyflo/-4nme- tylopiperazyne o temperaiturze wrzenia 148—150°C/ /0,01 tora, i[apD - + 20,5° (c = 1, metanol) 3-metylo-3-/3,4-etylenodwuoksybenzylo/-4-metylopi- perazyne o temperaturze wrzenia 180°C/0,01 tora, /D/-3Hmetylo-Q-/3,4-etylenodwuoksy(benzylo/-4-mety- lopiperazyne o temperaturze wrzenia 1'63—I166°C/- /0,01 tora, 50 (M20d - —22,6° (c = 1, metanol), /L/-3-metylo-3-/3,4-etylenodwuoksybenzylo/-4-mety- lopiperazyne o temperaturze wrzenia 163—166°C/ /0,01 tora, [a]2°D = +22,8° (c = 1, metanol). 55 Przyklad III. 15,4 g 3-metyHo-3-/3-,4etyleno- dwuoksybenzyilo/-piperazynonu-/2/ zawiera sie w 150 ml suchego czterowodorofuranu i mieszajac w w ciagu 1 godziny wkrapla do wrzacej zawiesiny 6,8 g wodorku litowogUinowego w 400 ml cztero- 60 wodórofuranu, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu nastepnych 5 godzin. Po ostroz¬ nym dodaniu wody przesacza sie i przesacz odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie 13,3 g (91,5°/o) 3-metylo-3- -/3,4-etylenodwuoksybenzylo/Hpiiperazyny o tempe- 65 raturze wrzenia IS6—158°C/0,01 tora. 40 45108195 8 12,4 g 3-metylo^V3,4-etylenodwuoksytoenzyk/- ^piperazyny rozpuszcza sie 200 ml suchego aceto¬ nu, zadaje 20,7 g weglanu potasowego i 14,8 g bro¬ mku dwufenylometylu i w ciagu 4 godzin miesza¬ jac utrzymuje w sianie wiizenia pod chlodnica zwrotna. Nieorganiczne sole odsysa sie, a przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalos rozitwarza sie w 300 ml eteru etylo¬ wego i przemywa woda do momentu, gdy woda z przemycia nie bedzie zawierala juz chlorowców.Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym, do fazy organicznej wprowadza sie chlorowodór.Wytracony chlorowodorek odsysa sie i przemywa mala iloscia eteru. Nastepnie zawiesza sie go w malej ilosci wody, zadaje 20% roztworem wodoro¬ tlenku amonowego do odczynu alkalicznego i eks¬ trahuje trzykrotnie eterem etylowym po 50 ml.Fazy organiczne suszy sie nad siarczanem magne¬ zowym i zateza do sucha. Otrzymuje sie 19 g (91,dVo) l-dwud!enylometylo-3-metylo-3^/3,4-etyleno- dwuoksybenzylo/-piperazyny o temperaturze top¬ nienia 144 °C (eter izopropylowy).Analogicznie otrzymuje sie: /D/-il-dwu!fenylometylo/-3Hmetylo-3-/3,4-etylenoidwu- oksylbenzylo/Hpdipenazyne w postaci szklistej skrze¬ plej zywicy [«P°d = +20,0° (c = 1, metanol), /L/-l-dwuifenylometylo-3Hmetylo-3-/3,4-etylenodwu- oksyfbenzylo/-piperazyne w postaci szklistej skrze¬ plej zywicy, tapD = —-20°C (c =* 1, metanol), dwuchlotrowodorek l-/Ip^cMorofenylo-fenylometylo/- -3nmetylo^-/3,4-etylencdwuo(ksyibenzyQo/^peTazyny o temperaturze topnienia 17J^1®1°C (aceton), /D/-l-"/p^chlorofenylo-fenylometylo/-i3HmetyIo-3*/3,4- -etylenoHdwuoksytoenzyao/-piperazyne w postaci szklistej skrzplej zywicy, [ot*d = +16,3° (c ¦= 1, metanol), UJ-1-^p-chflorofenylo-*enyflometylo/-QHmetylo-3-/3,4- -etyelnodwuoksybenzylo/-piperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [oPd = —16,6° (c = 1, metanol), /D/-1-^Ip^-dwuchylorodwutfenylometylo/^3nmetylo- -3-/3,4-etylenodwuoksy(benzylo/Hpiperazyne w posta¬ ci szklistej skrzeplej zywicy, [aP°D = +114,3° (c = = 1, metanol), /IV-l-|pyp/-dwuchlorodwulfenyQometylo/-3-metylo-3- -3,4-etylenodwuoksybenzylo/Hpipera)zyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [apD = —14,5P (c — 1, metanol), /D/-l-/p-fluorofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3-/3,4- -etylenodwuoksylbenzylo/-pdpertazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, la]20*) = +17,5° (c = 1, metanol), /L/jl-/p^fluoxofenylo-fenylometylo/-3-metylo-3-/3,4- -etylenowuoksylbenzyflo/-pipeTazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [apD = —17,1° (c = 1, me¬ tanol), dwuchodrowodorek l-/p^*-^dwitrflluorodwufenylome- tylo/-3nmetyio-3-/3,4Hetyelnoidwuoksybenzylo/Hpiipe- razyny o temperaturze topnienia 191—193°C (izo¬ propanol), /D/-l-/pp/Hdwu*l|uorodw'U!fenylometylo/J3-metylo-3- -/3,4-etylencdwuoksylbenz3^1o/Hpiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ctpp = +16,8° (c =* 1, metanol), /L/-l-/p^'-dwuifluorodwu(fenylometyilot/-3-metylo-3- -/3,4-etylenodwuoksybemzylo/-pdperazyne w postaci skrzeplej zywicy, [ nol), 5 dwuchlorowodorek l-dwutfenylometylo-i3-metylo-3- -'/3,4-metylenodwuoksybeinzyllo/Hpipeirazyny o .tem¬ peraturze topnienia 170°C (izopropanol), /D/-l^wutfenylc^etylo-3^metyilo^-/3,4Hmetyleno- dwuoksybenzylo/npilperazyne w postaci szklistej ió skrzeplej zywicy, [apD — +16,6° (c = 1, metanol), /L/-1 HdwufenylometyiloH3HmetylOH3-/3,4Hmetyleno- dwuoksyfbenzylo/Hpiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]20D = —16,3° (c = 1, metanol), •dwuchlorowodorek 1-/p-chlorofenylo^fenylometylo/- w -3-metylo-3-/3,4-metylenodwuoksybenz3rlo/-pipera- zyny o temperaturze topnienia 174°C (izopropanol), /D/-iWp^hlorafenylo-fenylometylo/-3-mietyao^3-^3,4- -imetylenodwuolksyibenzylo/Hpipeirazyny w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [apD = +il»l,8° (c = 1, 20 metanol), /L/-l-(/p-chlorofenylo-fenyaometylo/-3Hmetylo-3-/3,4- ^metylenodwuoksybenzylo/-pdperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [oPd '— —12,0° (c = 1, metanol), as /D/il^p^Hdwuchlorcdwuifenylametylo/HSHmetylo^- V3,4-metylenodwuoiksylbenzylo;HpiipeTaz3rrie w posta¬ ci szklistej skrzeplej zywicy, t«P°D = +8,6° metanol), /L/-1-/p^-dwucrilorodwufenylometylo/-3Hmetylo-3- 30 V3,4-metylerio^iwuokBybenizylo/Hpiperazyne w posta¬ ci szklistej skrzeplej zywicy, Iap°D = ~8,8° (c — 1, metanol), /D/-»l-/p-fuiloro(fenylo^fenylometylo/-3Hmetylo-3-/3,4- -metylenc^dwuoksylbenzylo/Hpiperazyne w postaci 38 szklistej skrzeplej zywicy, [a]*D — +13,4° (c = 1, metanol), /L/-1-/|pHfHuoTofenylo^fenylometylo/-3-metylo-3-/3,4- -metylenodwuoksylbenzylo/-piperaEyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ap*D = —13,3° (c — 2, 40 metanol), chlorowodorek 1-/pyp'-dwuiffluorodwu(fenylometylo/- -3-metylo^3-/3,4-metylenodwuoksyfbenzyloZ-pipera- zyny o temperaturze topnienia 174°C (izopropanol), /D/-lVp^'-dwuffluc^odwutfenylometylo/-3-metylo-3- « -/3,4-metylenodwuoksytoenzylo/Hpiperazyne w posta¬ ci szklistej skrzeplej zywicy, [«aP°D aa" +12,0° (c = 1, metanol), /L/-1-A),p*-dwiu[ffluorodwutfenylometylo,/-3-metylo-3- -/3,4nmetylencdwuolkBytoenzylo/-pipeirazyne w posta- 5° ci szklistej sfcrzelplej zywicy, [a]**D — —&ZVP (c = 1, metanol).Przyklad IV. 6,5 g lHdwuifenylometylo-3Hme- tj^o-3^,4^etyleno^wukosylbenzyio/^pipeTazynonu-/2/ rozpuszcza sie w 30 mil ozterowodorafuranu i mie- 55 szajac wkrapla do wrzacej zawiesiny 2 g wodorku litowbglinowego w Kto ml czterowodorafuiranu. Po uplywie 3 godzin ostroznie rozklada sie woda, prze¬ sacza i przesacz zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5,6 g (89*/*) l-dwufenylo- 60 metylo-3-metylo^3-/3,4^ylenodwuo(ksybenzylo/-pi- perazyny o temperaturze topnienia 143^C (eter izo¬ propylowy). 15 g l-^dwuifenylometylo-3-metylo-8-/3,4-etyleno- dwuotosytoeneyflo/Hpixerazyny rozpuszcza sie w 200 w ml acetonu, zadaje 10 g weglanu potasowego i mie-9 108195 10 szajac ogrzewa do wrzenia. Nastepnie dodaje sie po kropli w ciagu 2 godzin 5,6 g jodku metylu w 50 mil acetonu. Mieszajac utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza ie a przesacz odparowuje do sucha, pod zmniejszanym cisnieniem.Pozostalosc roztwarza sie w 200 ml eteru etylo¬ wego, przemywa woda wolna od chlorowców, su¬ szy na wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje s^e 12,9 g (83*/a) l-dwufenylonietylo-3- ime tylo-3-/3,4-etylenodwuoksyibenzyloM-metylopi- perazyny o temperaturze topnienia 118—120°C (eter izopropylowy).Analogicznie otrzymuje sde: /D/-:l^diwufenyQometylo-3Hmetydo-3-/3,4-etyile!nodwu- oksybenzyloM-metylopiperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [oPd = —1'5,7° (c = 1, me¬ tanol), /iy-lHdwutfenylonietylo^3-metyilo^3-/3,4-eitylenodw»u- oksybenzyloM-metylopiperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [ tanol), /D/-JlHdwtitfettylomeltylo-3Hme(tyao-3-/3,4-etylenod dkisyibenzylo/-4-etyilopiiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ap°D = —0,lp (c = 1, metanol), /L/-1-dwufeny oksybenzylo/-4-etylopli|perazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, fapD = +9,2° (c = 1, metanol), /D/^l-dwaifenylometylo-3-metylo-3-/l3,4-etylenoldwu- oksylbenzylo/-4Hn-propylopiperi»zyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [«P°d = —5,3° (c = 1, me¬ tanol), /U-1 -dwuifenylometylo-3-(metyilo-13-/13,4^etylenodwu- oksyfbenzyloM-n^ropylopiperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [ tanol), dwuchlowodorek 1-/p-ehlorofenylo-ifenylometylo/-3- -metylo-S-ZS^-etylenoidwuoiksyibenzylo/^-metylopi- penazyny o temperaturze topnienia 223—225°C (eta¬ nol), /D/-1-/p- chlorofenylo/-ifenylometyle/^3-metylo-3-/3,4- -etylenodwuoksybenzylo/-4-metylopiperazyne w po¬ staci szklstej skrzeplej zywicy, IaP°D — —15,7° (c = 1, metanol), /L/-1-/pHcfolorofenyiloHfenyilometylo/^3-nietylo-3-/3,4- -etylenodiwuoksyibenzylo/-4-mety,lo(piperazyne w po¬ staci szklistej skrzep*ej zywicy, [ (c = 1, metanol), /D/-1-/p,p'-dwuchloroclwufenyilometylo/-3-metyilo-3- -/3,4-etylenodwaioksybenzylo/-4-metylotpiperazyne w postaci skrzeplej szklistej zywicy, [aP°D — —15,1° (c = 1, metanol), /L/-l-4),p/Hdwiuchlórodwiuifenyilometyilo/-3-metylo-3- -/3,4-etylenodwilokisyibenzyW-4-metyiloipiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [«P°d = + 15,3° (c = 1, metanol), l-ytp^uccofenylojfenylometylo/^3-metylo-3-/S,4-ety- lenodwlUótosyibenzyllo/-4-metylopiperazyne o tempe¬ raturze topnienia 189—101OC /D/-l-^Hfluorofenylo-ifenyiometylo/^3-metylo-3-/3,4- ^tyrlenodwuoksybenzyley^-metyi^^ w po¬ staci szMistej skrzeplej zywicy, [ioPd —[ —-l^C0' (c = 1, metanoil), /LM-^^hiorotfenylo-ife^ -etylenodwuOksyibenzylo/-4-nietylopi|perazyne w po¬ staci szklistej skrzeplej zywicy, t«P°D = +14,1° (c = 1, metanol), dwuichlorowodorek l-/p,p'-dwaifluoirodwufenylo- 6 mety -metyloptiperazyny o temperaturze topnienia 224— -^226°C (metanol), /D/-,Wpjp'Hdwufl'Uorodwufenylometylo/-3^metylo-3- -/3,4-etylenodwUoksytoenzyloM-nietylopiperazyne w io postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]20D=—13,6° (c = 1, metanol), /lV-l-/p^'-dwufliuccodwuifenylometylo/-3^mety11o- -3-/3,4-etylenodwuoksybenzylo/-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]2DD= +13,5° 15 (c = 1, metanol), dwuchlorowodorek l^dwufenylometyilo^3Hmetylo-3- -/3,4-imetylenodwuokisybenzylo/-4Hmetylopaperazyny w postaci wodzianu o temperaturze topnienia 195-^198°C (etanol), 20 POI-l-dwuienylometylo^3-«netylo-»3-/3,4-metyleno- dwuoksyibenzyiloMHmetylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]20D= —20,0° (c = 1, metanol), /L/-l-dwiuifenylometylo-3Hmetyilo-3-/3,4-metyleno- 25 dwuoksyibenzyloMHmetylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]20!)^ +19,8° (c = 1, metanol), /D/Hi^dwufenylometyllo-3-metylo-3-/3,4-metyleno- dwiUoiksyibenzylo/-4-etylopiperazyne w postaci szkli- 30 stej skrzeplej zywicy, [a]2aD= —12,4° (c = 1, me¬ tanol), /Lr/-lHdwufenylometyloj3-metyllo-Q-/3,4-metyleno- dwuoksybenzylo/-4-etylopiperazyne, [a]20D= +12,2° (c = 1, metanol), 38 /D/-/l-dwufenylometylo-3Hmetylo^3-/3,4Hnetyleno- dwuoksybenzylo/-4-n-propylopiperazyne, [a]20D= = — 8,1° (c = 1, metanol), /L/-lHdwutfenylometylo^3-metylo-3-/3,4Hmetyleno- dwuoksybenzylo/-4-n-propylopiperazyne, [ 40 = + 8,0° (c = 1, metanol), dwuchloTowodorek 1-/p^chlorofenyloKfenylometylo/- -3-metylo-i3-/3,4-metyllenodw,uofesyibenzylo/-4Hmety- lopiperazyny o temperaturze topnienia 193° (izo- propanol), « /D/-l-4p^chlorofenylo-cfenylometylo/-3-nietyloj3-/3,4- -metylenodwuokByibenzyloM-imetylOpipeirazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]20D=—21,0° (c = 1, metanol), /L/-l-/p-chlorofenylo-(feny,lometylo/-3metyllo^3-/3,4- 50 -metylenodwuoksylberaylo/-4-mety!10piperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ (c = 1, metanol), /D/^l-p^p'-dwiuchflorodw^ufenylometylo/-3-metylo^3- -/3,4-metylenodwuokosybenzylo/j4-metylopiperazy- 55 ne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [-a]20D= = —19,3? (c = 1, metanol), /L/-1-/p,p'-dwuchlorodwu)fenylomety(lo/-3-metylo^3- -/3,4-metylenodwuolksytoenzylo/-4Hmetylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]20D=+19,5° 60 (c = 1, metanol), /D/-l-/p-ifluorofenyloHfenylometylo/J3Hmetylo-3-/3,4- -metylenodwuoksyibanzylo/-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ (c = 1, metanol), 65 /L/- l-/p-fluarofenylo-ifenyaometylo/-3-metylo-3-/3,4-11 108195 12 -metylenodwuoksy!benzylo/-4-meJtylopiperazyne w postaci szklistej, ¦¦ skrzeplej zywicy, [a]20D=+22,5° (c = 1, metanol), dwuchlorowodorek 1-/p,p'-dwutfluoroienylometylo/- -SHmetylo-S-^^-metylenodM^uolkisybeinzyloMHmety- lopiperazyny w postaci wodztianu o temperaturze topnienia 201°C (izopropanol), /D/-l-^,p'-d!wufluorl