DK157545B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157545B
DK157545B DK044682A DK44682A DK157545B DK 157545 B DK157545 B DK 157545B DK 044682 A DK044682 A DK 044682A DK 44682 A DK44682 A DK 44682A DK 157545 B DK157545 B DK 157545B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
acid addition
acceptable acid
Prior art date
Application number
DK044682A
Other languages
English (en)
Other versions
DK44682A (da
DK157545C (da
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Seppo Sulevi Lennart Parhi
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of DK44682A publication Critical patent/DK44682A/da
Publication of DK157545B publication Critical patent/DK157545B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157545C publication Critical patent/DK157545C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

DK 157545 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-fenyl-1-hydroxy-alkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbin- 5 delser har en af de i patentkravets indledning angivne al- 5 6 mene formler la og Ib, hvor R , R og n har de sammesteds angivne betydninger.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
10 Forbindelser med formel la og Ib danner syreadditions salte med både organiske og uorganiske salte. De kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, ben-15 zoater, salicylater og askorbater.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceutiske præparater indeholdende mindst én forbindelse med formel la eller formel Ib eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med et kompatibelt 20 farmaceutisk acceptabelt bærestof.
De omhandlede forbindelser har vist sig at have an-tihypertensive virkninger.
Når man går frem i henhold til den i patentkravet angivne reaktion a), kan arylalkylmagniumhalogenidderiva-25 tet fx være et arylalkylmagniumbromidderivat, der fremstilles ved omsætning af det tilsvarende arylalkylbromid-derivat med magnium. Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er forskellige ætere, fortrinsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmagniumhalogenidderivatet fremstilles på sædvan-30 lig måde ved at sætte et tilsvarende arylalkylhalogenid-derivat i et opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, dråbevis til magniumspåner dækket med tetrahydrofuran og ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når magniumspånerne har reageret, afkøles blandingen svagt og 4-imidazolde-35 rivatet tilsættes i fast form i småportioner. Efter tilsætningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil alt 4-imida-zolderivatet har reageret. Reaktionstiden varierer mellem 1 og 5 timer.
2
DK 157545 B
Hvis man går frem i henhold til den i kravet angivne reaktion b), udføres hydrogenolysen hensigtsmæssigt under anvendelse af en katalysator, fx Pd/C.
Svovlsyreresten R i kravets reaktion c) kan fx være 5 p-tolyl.
Alkyleringen i henhold til reaktion c) kan fx udføres ved omsætning af et alkylhalogenid eller et alkyltosylat i dimetylformamid i nærværelse af natriumhydrid med udgangs- g * imidazolen. Fra den vundne blanding, der indeholder 1-R - og g * 10 3-R -imidazolderivat, kan komponenterne skilles fx ved kry stallisation eller søjlekromatografi.
Alkyleringen kan også udføres som en faseoverføringsreaktion ved omsætning af udgangs-imidazolderivatet med al-kylhalogenidet eller alkyltosylatet i nærværelse af et fase-15 overføringsreagens, fx trifenylbenzylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumhydrogensulfat i alkalisk vandig opløsning.
Indgift af de isomere forbindelser med formel I, deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt·, intravenøst eller oralt. 20 Typisk kombineres en effektiv mængde af det ønskede derivat med en passende farmaceutisk bærer. Med betegnelsen "effektiv mængde" menes her sådanne mængder der giver den ønskede farmakologiske virkning uden at bevirke ugunstige bivirkninger.
Den præcise mængde der anvendes i en given situation afhænger 25 af talrige faktorer såsom indgiftmåde, pattedyrart, den tilstand mod hvilken derivatet indgives osv., og selvsagt af derivatets præcise struktur.
De farmaceutiske bærestoffer der typisk anvendes med de omhandlede forbindelser kan være faste eller flydende og 30 udvælges under hensyn til den ønskede indgiftmåde. Som eksempel på faste bærestoffer kan nævnes laktose, sakkarose, gelatine og agar medens eksempler på flydende bærestoffer er vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærestoffer er velkendte for sagkyndige i farmaci. Kombinationen af derivatet 35 og bærestoffet kan oparbejdes til talrige forskellige acceptable former såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
3
DK 157545 B
De kliniske dosisområder for forbindelserne ifølge opfindelsen er beregnet til oral indgift i egenskab af antihypertensive midler er 0,2 til 2 mg/kg pr. dag.
Akutte toxicitetsområder (LD5Q) fra 15-100 mg/kg i.v.
5 i mus for de afprøvede forbindelser.
De foreliggende imidazolderivaters antihypertensive egenskaber bestemtes på følgende måde: rotter af stammen Sprague-Dawley og med normal vægt blev først anæsteseret med urethan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylen-10 rør forbundet med en blodtryks-transducer. Teststoffet blev injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsen blev registreret med et passende måleapparat.
Den akutte toxicitet bestemtes på hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og en vægt på ca. 30-40 15 g. Testforbindelsen blev indgivet intravenøst.
Blandt andre de i nedenstående tabel anførte forbindelser viste sig at have antihypertensiv virkning:
Tabel 20 -
Antihypertensiv effekt
Forbindelse ^50 Dosis (mg/kg i.v«) Blodtrykssænkning 4-[a-(2,6-dimetylfenyl)- 35 0,01 17% hydroxymetyl]-2-metyl- imidazol 25 4-[a-(2,3-dimetylfenyl)~ 50 1-10 17% hydroxymetyl]-2-metyl-imidazol 4-[a-(2,6-dimetylfenyl)- 30 20% hydroxymetyl]-2-fenyl- imidazol 4-[a-(2,6-dimetylfenyl)-^0 hydroxymetyl]-1-benzyl- imidazol - 3 27% 4-[a-(2,3-dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-1-benzyl- imidazol - 3 7% 35
DK 157545B
4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle udførelseseksempler.
I eksemplerne bestemtes, hvor der er anført ^H-NMR-spektreskifter, NMR-spektrene med et Perkin-Elmer R 24 appa-5 rat under anvendelse af ekstern tetrametylsilanstandard fra hvilken de anførte kemiske skifter (δ, ppm) er tabuleret. Bogstaverne s, d, t, q og m anvendes til angivelse af henholdsvis en singlet, dublet, triplet, kvartet og multiplet. I samme forbindelse er antallet af hydrogenatomer også anført. De forbindelser 10 som er angivet som baser bestemtes i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for de forbindelser som er angivet som hydroklorider bestemtes i deu- 13 terxumoxyd. De viste C-NMR-spektre bestemtes med et Bruker WB-80 DS apparat.
15
Eksempel 1 4-[a-(21,6 >-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-ætylimidazol 6,12 g tørre magniumspåner dækkes med 100 ml tørt te-20 trahydrofuran (THF). Blandingen opvarmes til kogning og der tilsættes dråbevis en opløsning af 46,7 g l-brom-2,6-dimetyl-benzen i 100 ml tørt tetrahydrofuran med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig tilbagesvaling. Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderli-25 gere 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til 50°C og der tilsættes langsomt 10,45 g 2-ætyl-4-imidazolaldehyd i små portioner. Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales blandingen i 4 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen og udhældes i 200 ml koldt vand indeholdende 20 ml koncentreret salt-30 syre. En del af tetrahydrofuranet afdestilleres så rumfanget bliver mindre, og tetrahydrofuranet erstattes med vand. Blandingen vaskes med 2 x 50 ml kloroform. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydroxydopløsning (pH ca. 8). Det bundfald der danner sig vaskes med vand og sættes til 100 ml 4N 35 NaOH-opløsning og blandingen omrøres kraftigt i 1 time. Bundfaldet filtreres, vaskes nogle gange med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol så der fremkommer 7,8 g produkt med smp. 164-166°C.
5
DK 157545 B
1H-NMR: 1,25 (t, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,681 (q, 2H), 4,86 (s, IH + H20), 6,22 (s, IH), 6,36 (s, IH), 7,00 (s, 3H).
13C-NMR: 3,25 (q, 1C), 20,91 (q, 2C), 22,36 (t, 1C), 67,49 (d, 1C), 118,17 (d, 1C), 128,25 (s, 2C), 129,95 (d, 2C), 5 138,06 (d, 1C), 139,03 (s, 1C), 139,33 (s, 1C), 151,321 (s, 1C) .
Eksempel 2 10 4-[2-(21,6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-2-metylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 2-metyl-4-imidazolaldehyd og 2,6-dimetylfenyl-brommetan som udgangsmaterialer.
15 1H-NMR: 2,27 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,65 (s, IH), 6,98 (s, 3H).
Eksempel 3 20 4-[g-(21,61-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-fenylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 2-fenyl-4-imidazolaldehyd. Basens smp. er 181-183°C.
1H-NMR: 2,37 (s, 6H), 4,96 (s, IH + H20), 6,34 (d, IH), 25 6,80 (d, IH), 7,02 (s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,86 (m, 2H).
Eksempel 4 4-[g(21,61-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-metylimidazol ^ Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 2-metyl-4-imidazolaldehyd. Basens smp. er 176-177°C.
Eksempel 5 35 4-[a-(21,31-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-metylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 2-metyl-4-imidazolaldehyd og 2,3-dimetyl-l-brom- 6
DK 157545 B
benzen som udgangsmaterialer. Basens smp. er 176-178°C.
Ved samme fremgangsmåde fremstilledes fx følgende forbindelser: 4—[3—(21,61-Dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-2-ætyl-5 imidazol; basens smp. 186-187°C.
4-[5-(21,6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxypentyl]-2-metyl-imidazol; basens smp. 112-115°C.
4—[6—(2f,6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxyhexyl]-2-metyl-imidazol: 10 13C-NMR (toppe, ppm): 13,521, 19,969, 26,689, 30,322, 30,534, 31,079, 38,079, 38,102, 68,495, 117,234, 126,346, 128,980, 136,639, 140,392, 141,179, 145,539.
4 —[ OE— (2 ' ,3 ' -Dimetylfenyl) -hydroxymetyl] -3-benzylimid-azol; basens smp. 129-130,5°C: 15 1H-NMR: 1,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 5,17 (q, 2H) , 5,67 (s, IH), 6,3 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 9H).
13C-NMR: 14,38, 20,37, 49,07, 64,72, 123,75, 125,42, 127,05, 127,99, 128,84, 128,84, 129,20, 129,32, 133,44, 136,26, 136,62, 138,80, 139,22.
4-[3-(3',41-Dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-3-benzyl-imidazol; hydrokloridets smp. 152,5-155°C: ^H-NMR (hydroklorid) : 1,9-2,2 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) , 2,55-2,75 (m, 2H), 4,60 (t, IH), 4,95 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,75-7,10 (m, 3H) , 7,1-7,5 (m, 5H), 7,54 (s, IH), 8,99 (s, 25 IH).
4-[3-(2',6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxypropyl]-3-benzyl- imidazol; hydrokloridets smp. 148-151°C: -hi-NMR: 1,75-2,10 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,6-3,0 (m, 2H), 4,74 (t, IH), 4,94 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,93 (s, 3H), 30 7,37 (s, 5H), 7,56 (s, IH), 9,01 (d, IH).
4-[2-(2',6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-3-benzylimid-azol; basens smp. 184-187°C: 13C-NMR: 20,19 (2C), 37,42, 49,28, 65,33, 126,63, 127,08, 127,48, 128,57, 128,87, 129,48, 135,35, 135,89, 137,13, 35 138,01, 138,83.
4-[3-(2',6'-Dimetyl)-1-hydroxypropyl]-3-ætylimidazol; hydrokloridets smp. 178-179°C: 7
DK 157545 B
13C-NMR (hydroklorid) : 15,76, 19,95 (2C), 26,70, 36,00, 43,84, 64,67, 117,66, 126,78, 129,08, 136,23, 136,96, 138,60, 139,00.
4 — [5 — (2',6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxypentyl]-3-ætyl- 5 . . o lmidazol; hydrokloridets smp. 117-120 C: 13C-NMR (hydroklorid): 15,77, 19,95 (2C), 27,215, 30,03, 30,45, 36,45, 43,80, 64,60, 117,70, 126,42, 128,96, 136,20, 136,68, 138,71, 140,10.
4 — [2 — (21,6'-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-3-ætylimid-azol; basens smp. 185-189°C: 1H-NMR: 1,28 (t, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,8-3,4 (m, 2H), 3,91 (q, 2H), 4,6-4,85 (m, IH), 6,85 (s, IH), 6,97 (s, 3H), 7,58 (s, IH).
15
Eksempel 6 4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-3-ætylimidazol og 4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-1-ætylimidazol 4,0 g 4-[2-(2,6-Dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-imida- 20 zol, 40 ml toluen, 3,3 g ætyljodid, 0,14 g tetrabutylammoni-umhydrogensulfat og 40 ml 48%s NaOH sammenblandes. Blandingen omrøres kraftigt i 2 timer ved 70°C, hvorefter blandingen afkøles og filtreres. Toluenfasen skilles fra moderluden hvorefter den vaskes med vand og inddampes til tørhed. Rema- 25 nensen er en blanding af de to i overskriften angivne forbindelser. Disse to komponenter afskilles ved kolonnekroma-tografering under eluering af kolonnen med en blanding af kloroform og metanol. Smp. 185-189°C.
30 35 8
DK 157545 B
Eksempel 7 4-[g-(2,6-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-ætylimidazol 3,2 g l-Benzyl-4-[a-(2,6-dimetylfenyl)-hydroxyme-5 tyl]-2-ætylimidazol opløses i 25 ml ætanol. Der tilsættes ca. 0,2 g 10%s Pd/C og blandingen omrøres kraftigt i en hydrogenatomosfære ved ca. 50°C indtil hydrogenforbruget hører op. Katalysatoren fraskilles ved filtrering. Udfældningen frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Udbytte 1Q 1,8 g af den i overskriften angivne forbindelse; smp. 164-166°C efter omkrystallisation fra ætanol/vand.
15 20 25 30 35

Claims (3)

  1. 5. CIi3 r5 f'>fT/CHOH"(OH2)n-{^^"CH3 eller ----* la 10 CH3 M,_^ CH0H-(CH,)n— 2 " ^^CIi3 tf'] Ib
  2. 15 R |s hvor R3 er hydrogen, metyl, ætyl eller fenyl, er hydrogen eller benzyl og n er et helt tal 0-5, dog således at 5 6 5 20. og R ikke samtidig kan være hydrogen og således at R ikke kan være metyl såfremt n=0, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved .at man a) omsætter et imidazolaldehyd med formlen
  3. 25 R6 9 Ϊ j,Μ r5_7’ Il eller *5-/ | i6 30 5 6 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et arylalkyl-magniumhalogenid med formlen h3c ^ V_(CH2) nMgHal 35 h3c DK 157545 B hvor Hal er et halogenatom, eller b) ved hydrogenolyse fraspalter benzylgruppen i et udgangsmateriale med formlen 5 f 5 9·? ,-<.^-CH3 I XCH0H-1CH 2)n—eller S 8 15 hvor R og n har de ovenfor angivne betydninger og R er en substitueret eller usubstitueret fenylgruppe, til dannelse af en forbindelse med den almene formel la eller g Ib hvor R er hydrogen, eller c) alkylerer en forbindelse med formlen 20 i H 25 hvor R^ og n har de ovenfor angivne betydninger, med en 6' forbindelse med formlen R -Hal eller 0 R6'-0-S-R 30 0 6' hvor R er benzyl, Hal er et halogenatom og R er en svovlsyrerest, til dannelse af en forbindelse med den almene g formel la eller Ib hvor R er benzyl, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk accep-35 tabelt syreadditionssalt deraf. i
DK044682A 1981-02-05 1982-02-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK157545C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103620A GB2092569B (en) 1981-02-05 1981-02-05 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8103620 1981-02-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK44682A DK44682A (da) 1982-08-06
DK157545B true DK157545B (da) 1990-01-22
DK157545C DK157545C (da) 1990-06-11

Family

ID=10519480

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044682A DK157545C (da) 1981-02-05 1982-02-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK630786A DK158351C (da) 1981-02-05 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK630786A DK158351C (da) 1981-02-05 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4514412A (da)
EP (1) EP0058047B1 (da)
JP (1) JPS57149273A (da)
AT (1) ATE10192T1 (da)
AU (1) AU552322B2 (da)
CA (1) CA1176259A (da)
DD (1) DD210451A1 (da)
DE (1) DE3261153D1 (da)
DK (2) DK157545C (da)
FI (1) FI76568C (da)
GB (1) GB2092569B (da)
HU (1) HU187564B (da)
IE (1) IE52362B1 (da)
IL (1) IL64922A (da)
NO (1) NO155884C (da)
NZ (1) NZ199631A (da)
SU (1) SU1162372A3 (da)
ZA (1) ZA82717B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
GB8523255D0 (en) * 1985-09-20 1985-10-23 Shell Int Research Imidazoles
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
AU627559B2 (en) * 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
FR2732017B1 (fr) * 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
WO2004078715A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
ATE556052T1 (de) * 2004-09-01 2012-05-15 Astellas Pharma Inc Piperidinderivat oder pharmazeutisch unbedenkliches salz davon
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
ES2563816T3 (es) * 2012-05-08 2016-03-16 Lonza Ltd Método de preparación de medetomidina
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
IN2014DN07982A (da) 2012-05-08 2015-05-01 Lonza Ag
IN2014DN08121A (da) 2012-06-28 2015-05-01 Lonza Ag
SG11201405609WA (en) 2012-06-28 2015-02-27 Lonza Ag Method for preparation of medetomidine with chloroacetone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3356645A (en) * 1964-04-20 1967-12-05 Shell Oil Co Process for curing epoxy resins with a salt of an imidazole and compositions thereof
FR2122395A1 (en) * 1971-01-19 1972-09-01 Berlin Chemie Veb Pharmacologically active imidazoles - by condensing alpha-aminoketones with formamide
DD96070A1 (da) * 1971-02-23 1973-03-12
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
JPS624387A (ja) * 1985-07-01 1987-01-10 日本電気株式会社 プリント回路基板

Also Published As

Publication number Publication date
ZA82717B (en) 1983-01-26
GB2092569B (en) 1984-09-19
FI820140L (fi) 1982-08-06
IL64922A0 (en) 1982-04-30
DK44682A (da) 1982-08-06
DD210451A1 (de) 1984-06-13
DK158351B (da) 1990-05-07
NO155884B (no) 1987-03-09
FI76568B (fi) 1988-07-29
HU187564B (en) 1986-01-28
IE820241L (en) 1982-08-05
GB2092569A (en) 1982-08-18
JPS57149273A (en) 1982-09-14
CA1176259A (en) 1984-10-16
FI76568C (fi) 1988-11-10
DK157545C (da) 1990-06-11
JPH0261458B2 (da) 1990-12-20
IE52362B1 (en) 1987-09-30
AU552322B2 (en) 1986-05-29
NO155884C (no) 1987-06-17
NO820340L (no) 1982-08-06
DK630786A (da) 1986-12-29
ATE10192T1 (de) 1984-11-15
SU1162372A3 (ru) 1985-06-15
EP0058047A1 (en) 1982-08-18
US4514412A (en) 1985-04-30
EP0058047B1 (en) 1984-11-07
NZ199631A (en) 1985-02-28
DK158351C (da) 1990-10-08
USRE32400E (en) 1987-04-14
DK630786D0 (da) 1986-12-29
DE3261153D1 (en) 1984-12-13
AU8014482A (en) 1982-08-12
IL64922A (en) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157545B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
RU2124002C1 (ru) Производные амидина, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении лейкотриена b4
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
DK158307B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE19541146A1 (de) Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
GB2210875A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
SE457083B (sv) 1-substituerad teobromin, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition
JPH0249308B2 (da)
UA45351C2 (uk) Похідні заміщеного бензамідину
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
DK157926B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4675334A (en) Tetrazolyl compounds and their use as anti allergic agents
US4845231A (en) Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
EP0038298A1 (en) Isoxazolyl indolamines
US4182865A (en) Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US3953600A (en) Citronellyl benzimidazoles
US4728659A (en) Aminomethyl derivatives and preparation process thereof as well as platelet aggregation inhibitors containing same
JPH08225537A (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
EP0153746B1 (en) 3-amino-2-hydroxypropyl derivatives of pyrimidin-4-one
CA2157950A1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
JPH0892248A (ja) インドリノン誘導体
US4045571A (en) Pyrazol-5-ones
US3991188A (en) 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed