DK157926B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157926B DK157926B DK531282A DK531282A DK157926B DK 157926 B DK157926 B DK 157926B DK 531282 A DK531282 A DK 531282A DK 531282 A DK531282 A DK 531282A DK 157926 B DK157926 B DK 157926B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sub
- methyl
- formula
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
DK 157926 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(substitueret aminome- tyl)-imidazolderivater med den i patentkravets indledning vi- 1 2 3 4 5 ste almene formel I eller la, hvor R , R , R , R , R og n 5 har de sammesteds angivne betydninger, eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I og la danner syreadditions-10 salte både med organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorider, bromider, sulfater, nitratet, fosfater, sulfonater formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicy-later og askorbater.
15 Forbindelserne kan oparbejdes til farmaceutiske præpara ter som indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller la eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en kompatibel, farmaceutisk acceptabel bærer.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 20 forbindelser har vist sig at besidde diuretiske egenskaber. Præliminære forsøg har vist at de også har andre værdifulde farmakologiske egenskaber, fx antitrombotisk og antihyperten-siv virkning.
Hvis man går frem som angivet under a) i patentkravet 25 kan reaktionen udføres i et opløsningsmiddel som kan være en alkohol, toluen, xylen eller blandinger deraf. Reaktionen udføres ved en temperatur der svarer til opløsningsmidlets kogepunkt.
Den som b) i patentkravet betegnede reaktion udføres 30 i et opløsningsmiddel der fx kan være toluen eller xylen.
Som katalysator bruges der en syre som fx toluensulfonsyre.
I et følgende trin reduceres mellemproduktet med formel V eller Va til dannelse af en forbindelse med formel I eller la. Reduktionen kan udføres fx som en katalytisk hydrogenering, 35 hvorved katalysatoren fx kan være palladium på kul. Det er også muligt at udføre reduktionen med natriumborhydrid. Egnede 2
DK 157926 B
opløsningsmidler i reduktionstrinnet er fx en alkohol, fortrinsvis ætanol, tetrahydrofuran eller en blanding af alkohol og vand.
Den netop beskrevne reaktion kan også udføres i et en-5 kelt trin uden isolering af mellemproduktet med formel V eller Va.
Den som reaktion d) i patentkravet betegnede hydroge- 8 8 nering til fjernelse af gruppen -Cf^R (hvor R er en eventuelt substitueret fenylgruppe), fra en forbindelse VII el-10 ler Vila gennemføres hensigtsmæssigt i flydende ammoniak med natrium ved nedsat temperatur.
Udgangsmaterialet VI eller Via for den i patentkravet som c) betegnede hydrolysereaktion, hvilket udgangsmateriale er substitueret på det ene af imidazolringens N-atomer 15 med en gruppe CH^CO-, kan fremstilles ved omsætning i analogi med reaktionerne a) og b) af en tilsvarende N-substitu-ent og halogensubstitueret 4-metylimidazol er tilsvarende N-substitueret 4-imidazolaldehyd med et passende substitueret anilinderivat eller benzylaminderivat. Fortrinsvis udfø-20 res hydrolysen ved kogning af udgangsmateriale, et N-acyle-ret imidazolderivat, i en vandig opløsning af en uorganisk syre indtil reaktionen er fuldført.
Fra Arch. int. pharmacodyn. 1951, LXXXVII side 33-48 kendes bl.a. nogle 4-metylimidazoler med den almene formel 25
N— CHnX
IL j 2
H
* 30 hvor X blandt meget andet kan være en dibenzylaminogruppe, dvs. at forbindelsen, helt bortset fra substituenterne 1 5 R -R , er strukturelt væsensforskellig fra de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i og med at H-atomet i aminogruppen i forbindelseskæden mellem imi-.
35 dazolringen og benzenringen er udskiftet med en benzylgrup-pe. Med en så markant strukturforskel kan der ikke sluttes noget om de farmakologiske egenskaber af forbindelserne I
DK 157926 B
3 og la fra kendskab til de farmakologiske egenskaber af den fra tidsskriftafhandlingen kendte forbindelser. Det fremgår af afhandlingens tabeller I og II at forbindelsen har kraftig hypotensiv virkning på hunde og moderat på katte, og af 5 tabel II fremgår det at forbindelsen er stærkt variabel i sine virkninger. Afhandlingen siger intet om diuretiske og antithrombotiske virkninger og tillader i det hele ikke at drage nogen slutninger om de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers virkning.
1q Fra DK patentansøgning nr. 572/81 (nu patent nr.
151627) kendes der forbindelser der er strukturelt væsensforskellige fra forbindelserne med formel I eller la, nemlig 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater med den almene formel .
R
N__ CH=CH- (CH,) /ΊΓ 2 ηΛ=ν—R3 I R4 Η Λ 1 4 2Q hvor R -R har lignende betydninger som i forbindelserne med formel I og la og n er tallet 0 eller et helt tal 1-3.
Disse kendte forbindelser har gode antihypertensive virkninger og tillige j3-blokerende, antithrombotisk og diuretisk aktivitet. Ud fra denne viden kan man imidlertid ikke slutte 25 noget om virkningen af forbindelserne I og la da strukturforskellen er så udtalt: en alkenylgruppe som forbindelsesled mellem imidazolringen og benzenringen er i de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse erstattet med en så markant anderledes gruppe som en metylaminogruppe 2Q eller metylaminometylgruppe. Effekten på de farmakologiske egenskaber af en sådan udskiftning er principielt uforudsigelig og et eventuelt sammenfald principielt tilfældigt.
35
DK 157926 B
4
Som anført foran har forbindelserne med de almene formler I og la og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte uventede værdifulde farmakologiske egenskaber og har specielt vist sig at have diuretisk aktivitet. Forbindelserne 5 har også vist sig at have antitrombotisk og antihypertensiv aktivitet.
Indgivelse af en forbindelse med formel I eller la eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst 10 eller oralt. Typisk kombineres en effektiv mængde af det ønskede derivat med en passende farmaceutisk bærer. Med udtrykket effektiv mængde menes i nærværende beskrivelse sådanne mængder som giver den ønskede virkning uden at fremkalde u-gunstige bivirkninger. Den præcise mængde der skal bruges i en 15 given situation afhænger af talrige faktorer såsom indgiftmåde, dyreart, den tilstand for hvilken derivatet indgives, · patientens alder og almene tilstand og naturligvis derivatets nøjere struktur.
De farmaceutiske bærere der typisk anvendes med de om-20 handlede derivater kan være faste eller flydende og udvælges i almindelighed med henblik på den påtænkte indgiftmåde. Som eksempel på faste bærere kan nævnes laktose, sakkarose, gelatine og agar mens eksempler på flydende bærere er vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærere er velkendte 25 for sagkyndige i farmacien. Kombinationen af derivatet og bæreren kan oparbejdes på mange forskellige acceptable former, fx tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner 30 35 5
DK 157926 B
og pulvere.
De antihypertensive egenskaber hos de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede imidazolderivater er bestemt på følgende måde. Rotter af stammen Sprague-Dawley af normal 2 vægt blev først anæsteseret med uretan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylenrør forbundet med en blodtrykstransducer. Teststoffet blev derpå injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsen blev registreret med et dertil indrettet registreringsapparat.
•jq Den diuretiske aktivitet undersøgtes hos rotter ved opsamling af urinafgivelsen i timerne 0-5 efter intrape-ritoneal injektion af testforbindelsen. Før prøven havde dyrene fastet natten over og de fik 10 ml vand oralt umiddelbart før injektionen.
^ Den antitrombotiske aktivitet undersøgtes in vitro. Test forbindelsens inhiberende aktivitet mod ADP- og kollageninduceret aggregering af trombocyter blev målt. Ved prøven brugtes der trombocyter fra en ko. Til 1,2 ml plasma indeholdende 3 250.000 trombocyter/mm sattes der 50 μ liter af en opløsning 20 af testforbindelsen. Efter 10 minutters inkubering tilsattes der enten ADP eller kollagen. Aggregeringen af trombocyter bestemtes turbidimetrisk ved λ = 605 nm.
Den akutte toxicitet bestemtes ved anvendelse af hunmus af stammen NMRI med en alder på ca. 7 måneder og en vægt på 30-40 g. Indgiften af testforbindelsen skete intravenøst.
Ved prøven på antitrombotisk aktivitet inhiberede forbindelsen 4-[<x-(3 ' ,5 ' -dikloranilino) -metyl]“5-metylimidazol den kollageninducerede og den ADP-inducerede trombocytaggrering tydeligt. LDgg var 60 mg/kg intravenøst (i.v.) hos mus.
Forbindelsen 4-[a-(2',3'-dikloranilino)-metyl]-imidazol inhiberede tydeligt den ADP-inducerede trombocytaggrering, men inhiberede ikke den kollageninducerede aggregering. LD^q var 100 mg/kg i.v. hos mus.
Forbindelsen 4-[o-(2',3'-dikloranilino)-metyl]-5-mety1-22 imidazol, der har en LD5q på 60 mg/kg i.v. hos mus, inhiberede tydeligt den kollageninducerede trombocytaggrering.
Forbindelsen 4-[o-(21,3'-dimetylanilino)-metyl]-imidazol, der har en LD2Q på 50 mg/kg i.v. hos mus, gav en diuretisk
DK 157926 B
6 effekt hos rotter på 153%, målt 5 timer efter indgiften. Dosis var 0,5 mg/kg. Forbindelsens diuretiske virkning har også vist sig ved forsøg med hunde.
Forbindelsen 4-[a-(21,3'-dimetylanilino)-metyl]-2-5 metylimidazol, der har en LD^q på 80 mg/kg i.v. hos mus, gav en diuretisk virkning hos rotter på 121%, målt 5 timer efter indgift af en dosis på 1 mg/kg.
Forbindelsen 4-[a-(2',6'-diætylanilino)-metyl]-imidazol, der har en LD^ på 125 mg/kg i.v. hos mus, gav en diuretisk *1 q virkning hos rotter på 146% målt 5 timer efter indgift af en dosis på 4 mg/kg i.p. (intraperitoneal). Ved en dosis på 5 mg/kg peroralt viste den diuretiske virkning sig at være 242% hos rotter målt 5 timer efter indgiften.
For forbindelsen 4 — [α — (2',6'-dikloranilino)-metyl]-imi-•jc- dazol, der har en LD^ på 65 mg/kg i.v. hos mus, gav en dosis på 0,01-0,3 mg/kg i.v. en 10%s nedgang af blodtrykket, målt 20 minutter efter indgiften hos rotter. Ved diureseprøven bevirkede sanme forbindelse en diuretisk effekt på 153%, målt 5 timer efter indgift hos rotter. Dosis var 0,1 mg/kg.
2Q Forbindelsen 4-[a-(2',6'-dimetylanilino)-metyl]-imida zol, der har en LD^q på 100 mg/kg i.v. hos mus, gav en dosis på 0,3-3 mg/kg i.v. en nedgang på ca. 20% af blodtrykket og pulsfrekvensen hos rotter.
De kliniske dosisområder for de omhandlede forbindelser 25 er bedømt med henblik på oral indgift; antitrombotiske og diu»-retiske midler 0,3-3 mg/kg cm dagen og antihypertensive midler 0,2-2 mg/kg om dagen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle udførelseseksempler. I disse bestemtes NMR-30 spektrene i de tilfælde hvor der angives XH-NMR eller spekterskifter er angivet, med et Brucker WB 80 DS apparat under anvendelse af tetrametylsilan eller 3-(trimetylsilyl)-propansul-fonsyrens natriumsalt som standard, ud fra hvilken de angivne kemiske skifter (δ, ppm) er opregnet. Bogstaverne s og m 35 bruges til angivelse af henholdsvis en singlet og en multiplet. I samme sammenhæng er også antallet af hydrogenatomer angivet. De forbindelser som er angivet som baser
DK 157926 B
7 er afprøvet i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for forbindelser der angives som hydroklorider bestemtes i deuteriumoxyd.
Massespektrene bestemtes med et Perkin-Elmer RMU appall rat under anvendelse af et direkte indgangssystem. Den anvendte temperatur var den laveste temperatur der behøvedes til fordampning af forbindelsen som base. I eksemplerne er de stærkeste og vigtigste fragmentioner, bedømt fra et strukturelt synspunkt, anført som m/e-værdier. I parentes er angivet inten-1q siteten af fragmentionen i relation til hovedtoppen.
Eksempel 1 4-[g-(21,61-dikloranilino)-metyl]-5-metylimidazol
En blanding af 1,7 g 4-klormetyl-5-metylimidazol-hydroklo-15 rid og 4,0 g 2,6-dikloranilin tilbagesvales i 10 ml ætanol i 3 timer. Derefter afkøles opløsningen til +5°C natten over. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med kold ispropanol. Udbyttet af produktet som hydroklorid andrager 0,9 g. Ætanolfiltratet inddampes til tørhed. Derefter tritureres rema- 20 nensen flere gange med toluen. Der tilsættes vand og blandingen gøres alkalisk (pH 11) med natriumhydroxyd. Blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget inddampes til tørhed. Fra remanensen adskilles komponenterne ved søjlekromatografi under anvendelse af kieselgel og kloroform/ætanol som 25 elueringsmiddel. På denne måde vindes der yderligere 1,0 g af produktet som fri base.
Den fri base omdannes til hydrokloridet i isopropanol-ætylacetat med HCL-ætyacetat. Hydrokloridets smp. er 183-185°C.
Den fri base frigives fra hydrokloridet i vand med natrium- 3 0 hydroxyd. Basens smp. er 149-153°C.
^H-NMR (HCl-salt) : 1,95 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,7 (s, 3H), 6,9-7,4 (m, 3H), 8,5 (s, IH) MS: 256 (8%), 254 (11%), 222 (14%), 220 (48%), 163 (75%), 161 (100%), 95 (95%) 35
Eksempel 2
DK 157926B
8 a) 4-f N-(3 1,5 1-diklorfenyl)-iminometyl]-5-metylimidazol 35 ml toluen, 3,6 g 5-metyl-4-imidazolaldehyd, 5,4 g 3,5-dikloranilin og 0,17 g p-toluensulfonsyre sammenblandes.
5
Blandingen tilbagesvales, forbundet med en vandfraskiller så længe der afgår vand. Derefter afkøles blandingen og bundfaldet frafiltreres og vaskes med toluen. Bundfaldet er 4-[N-(3', 5'-diklorfenyl)-iminometyl]-5-metylimidazol med smp. 225-227°C.
1 q b) 4-[ot-(3 1,5 1-dikloranilino)-metyl]-5-metylimidazol
Bundfaldet fra foregående trin opløses i 20 ml absolut ætanol. Derpå tilsættes der 1,25 g natriumborhydrid i småpor-tioner under omrøring ved stuetemperatur. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes natten over. Der tilsættes 35 ml vand 15 og produktet ekstraheres med metylenklorid. Fra metylenkloridlaget ekstraheres produktet yderligere ved forsigtig opvarmning med 2N saltsyre. Det sure vandlag afkøles og bundfaldet, der er hydrokloridet af 4-[a-(3',5'-dikloranilino)-metyl]-5-metyl-imidazol, frafiltreres. Det smelter ved 180-181°C.
20 1H-NMR (base): 2,25 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,5 (s, 3H), 7,45 (s, IH)
Eksempel 3 4-Γ a-(21,4'-dikloranilino)-metyl]-imidazol 25 - 35 ml toluen, 3,2 g 4-imidazolaldehyd, 5,4 g 2,4-diklor- anilin og 0,17 g p-toluensulfonsyre sammenblandes. Blandingen tilbagesvales, forbundet med en vandfraskiller, indtil den teoretiske mængde vand er afgået. Derefter inddampes blandingen til tørhed og remanensen opløses i 20 ml absolut ætanol.
30
Der tilsættes 1,3 g natriumborhydrid og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Der tilsættes 35 ml vand og produktet ekstraheres med metylenklorid. Fra metylenkloridlaget ekstraheres produktet yderligere med fortyndet saltsyre og derpå på ny med metylenklorid efter at det vandige lag er 35 blevet gjort alkalisk. Metylenkloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over Na2SO^ og inddampes til tørhed. Remanensen er rå 4-[a-(21,4'-dikloranilino)-metyl]-imidazol. Forbindelsen
DK 157926 B
9 kan yderligere omdannes til hydrokloridet med HC1-ætylacetat i ætylacetat. Hydrokloridets smp. er 230-232°C.
Den fri base frigives fra hydrokloridet i vand med na-triumhydroxyd. Basens smp. er 118-120°C.
5 1H-NMR (base): 3,9 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,15-6,8 (m, 4H), 7,2 (s, IH).
I eksemplerne 4-23 gentages fremgangsmåden i eksemplerne 2 eller 3, blot med den forskel at de tilsvarende substitue-1Q rede aniliner eller (i eksempel 23) benzylamin er anvendt.
I eksemplerne 4-.15 og 23 har det andet udgangsmateriale været 4-imidazolaldehyd, i eksemplerne 16-19 5-metyl-4-imidazolalde-hyd og i eksemplerne 20-22 2-metyl-4-imidazolaldehyd.
1 g Eksempel 4 4-[g-(2,1,51-dikloranilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 196-197°C. Basens smp. 105-107°C.
Eksempel 5 20 ------------ 4-[g-(31,51-dikloranilin) -metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 189-191°C. Basens smp. 12i9-132°C. 1H-NMR (base): 3,8 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,1 (s, 3K), 6,55 (s, IH), 7,0 (s, IH) 25
Eksempel 6 4-[g-(3',41-dikloranilin)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 156-158°C. Basens smp. 112-114°C.
30
Eksempel 7 4-[g-(3'-kloranilino)-metyl)-imidazol
Hydrokloridets smp. 156-158°C. Basens smp. 74-84°C.
35
Eksempel 8 4-[g-(2',61-diætylanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 184-188°c. Basens smp. 89-92°c.
DK 157926B
ίο
Eksempel 9 4-[g-(2',61-dikloranilino)-metyl]-imidazol Hydrokloridets smp. 150-153°C.
5
Eksempel 10 4-[g-(21,61-dimetylanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 203-206°C (fra ætanol).
10
Eksempel 11 4-[g-(21-metylanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 181-185°C. Basens smp. 112-114°C.
15
Eksempel 12 4-[a-(2',31-dikloranilin)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smpl 213-215°C. Basens smp. 110-112°C.
20
Eksempel 13 4~[g-(21,41-dibromanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 222-224°C. Basens smp. 153-154°C.
^ Eksempel 14 4-[a-(21,31-dimetylanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 184-188°C. Basens smp. 134-136°C.
30 Eksempel 15 4-[a-(41-bromanilino)-metyl]-imidazol
Hydrokloridets smp. 148-153°C. Basens smp. 151-157°C.
35
Eksempel 16
DK 157926 B
11 4-[g-(21,61-dimetylanilino)-metyl]-5-metylimidazol 1H-NMR (base): 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 4,0 (s, 2H), 5,6 (bredt bånd, 2H), 6,82-7,07 (m, 3H), 7,39 (s, IH) 5
Eksempel 17 4-[g-(21,3'-dimetylanilino)-metyl]-5-metylimidazol Basens smp. 184-186°C.
10
Eksempel 18 4-[g-(21,31-dikloranilin)-metyl]-5-metylimidazol Basens smp. 199-200°C.
15
Eksempel 19 4-[g-(31-kloranilin)-metyl]-5-metylimidazol
Hydrokloridets smp. 181-183°C. Basens smp. 164-168 C.
20
Eksempel 20 4-[g-(21,61-dikloranilin)-metyl]-2-metylimidazol Basens smp. 130-134°C.
1H-NMR (base): 2,3 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 4H) 25
Eksempel 21 4-[g-(21,61-dimetylanilino)-metyl]-2-metylimidazol Basens smp. 116-118°C.
30 1H-NMR (base): 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,8 (bredt bånd, 2H), 6,65 (s, IH), 6,76- 7,05 (m, 3H)
Eksempel 22 35 4-[a-(2',31-dimetylanilino)-metyl]-2-metylimidazol Basens smp. 183-186°C.
12
DK 157926 B
1H-NMR (base): 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4,81 (bredt bånd, 2H), 6,53- 7.19 (m, 4h) 5 Eksempel 23 4-[g-(2',6'-dimetylbenzyl)-aminometyl]-imidazol Hydrokloridets smp. 258-260°C.
1H-NMR (hydroklorid): 2,27 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,83 (bredt bånd, 3H), 7,0-7,3 (m, 3H), 10 7,48 (s, IH), 7,91 (s, IH).
15 20 25 30 35
Claims (5)
- 5 R1 (cH2)nrø2 111 12 3 10 hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omsætter et imidazolaldehyd med formlen H .N^^CHO CHO '-yC,. '!<X< H IV IVa 4 5 20 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et substitueret anilin med formlen ^30- <ch2> λ R 12 3 hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af et mellemprodukt med formlen 30 .....
- 35 I Η V DK 157926 B R5^X7<CH2>n va 1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter mellemproduktet v eller Va reduceres til en ^ forbindelse med formel I eller la, c) hydrolyserer en forbindelse med formlen rxcH2NH(cv;OFR2 VI 15 r3 c=o CH eller
- 3 R1 20 f0 /T~^ 2 __CH2NH(CH2) n -// —R Via SX· ^ 1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydnin-ger, til dannelse af en forbindelse med formel I, eller d) hydrogenerer et udgangsmateriale med formlen ^CH2tB(CH2)n/3—R2 * il,,
- 1 R eller
- 35 R® vi I DK 157926 B ί t2 _/"V r2 Vila r5 /γ-\3-r 5 \^\_4 \r3 K 1 2 3 4 ^ hvor R , R , R , R , R" og n har de ovenfor angivne betydninger O og R er en substitueret eller usubstitueret fenylgruppe, til dannelse af en forbindelse med formel If 10 hvorpå det fremstillede imidazolderivat med formel I eller la om ønsket omdannes til et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08136646A GB2110663B (en) | 1981-12-04 | 1981-12-04 | Imidazole derivatives |
| GB8136646 | 1981-12-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK531282A DK531282A (da) | 1983-06-05 |
| DK157926B true DK157926B (da) | 1990-03-05 |
| DK157926C DK157926C (da) | 1990-08-06 |
Family
ID=10526383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK531282A DK157926C (da) | 1981-12-04 | 1982-11-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517198A (da) |
| EP (1) | EP0081324B1 (da) |
| JP (1) | JPS58105970A (da) |
| AT (1) | ATE21246T1 (da) |
| AU (1) | AU552908B2 (da) |
| CA (1) | CA1184183A (da) |
| DE (1) | DE3272478D1 (da) |
| DK (1) | DK157926C (da) |
| FI (1) | FI76569C (da) |
| GB (1) | GB2110663B (da) |
| IE (1) | IE54243B1 (da) |
| IL (1) | IL67381A (da) |
| NO (1) | NO158017C (da) |
| NZ (1) | NZ202649A (da) |
| ZA (1) | ZA828803B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548183B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-10-31 | Synthelabo | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2575469B1 (fr) * | 1984-12-27 | 1987-01-23 | Synthelabo | N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2575470B1 (fr) * | 1984-12-27 | 1987-02-13 | Synthelabo | Derives amines de n-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4996221A (en) * | 1987-01-13 | 1991-02-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Histamine derivatives as immune modulators |
| JPH032168A (ja) * | 1989-03-30 | 1991-01-08 | Farmos Yhtymae Oy | アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール |
| NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
| US5159083A (en) * | 1990-12-28 | 1992-10-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
| FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| WO1995004723A1 (fr) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive |
| JPH11506106A (ja) * | 1995-05-30 | 1999-06-02 | グリアテツク・インコーポレイテツド | １ｈ−４（５）−置換イミダゾール誘導体 |
| US6448282B1 (en) | 1995-05-30 | 2002-09-10 | Gliatech, Inc. | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives |
| US20060167269A1 (en) * | 2001-07-11 | 2006-07-27 | Hamilton Andrew D | Compounds and methods for the inhibition of compounds cruzi |
| US20030152747A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-14 | The Garland Company, Inc., An Ohio Corporation | Roofing materials |
| ATE546437T1 (de) * | 2006-10-19 | 2012-03-15 | Hoffmann La Roche | Aminomethyl-4-imidazole |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE276541C (da) * | ||||
| GB1341375A (en) * | 1969-11-19 | 1973-12-19 | Smith Kline French Lab | Aminoalkylimidazoles and process for their production |
| DE2842280A1 (de) * | 1978-09-28 | 1980-04-10 | Bayer Ag | N-(1,3-azolyl)-alkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
-
1981
- 1981-12-04 GB GB08136646A patent/GB2110663B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-11-11 FI FI823871A patent/FI76569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 EP EP82306295A patent/EP0081324B1/en not_active Expired
- 1982-11-25 DE DE8282306295T patent/DE3272478D1/de not_active Expired
- 1982-11-25 AT AT82306295T patent/ATE21246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 CA CA000416315A patent/CA1184183A/en not_active Expired
- 1982-11-29 NZ NZ202649A patent/NZ202649A/en unknown
- 1982-11-29 AU AU90957/82A patent/AU552908B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 DK DK531282A patent/DK157926C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 ZA ZA828803A patent/ZA828803B/xx unknown
- 1982-12-01 IL IL67381A patent/IL67381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 US US06/446,717 patent/US4517198A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-03 IE IE2877/82A patent/IE54243B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 JP JP57213236A patent/JPS58105970A/ja active Granted
- 1982-12-03 NO NO824062A patent/NO158017C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI76569C (fi) | 1988-11-10 |
| GB2110663B (en) | 1985-08-07 |
| IL67381A (en) | 1986-08-31 |
| NZ202649A (en) | 1985-04-30 |
| IE822877L (en) | 1983-06-04 |
| AU552908B2 (en) | 1986-06-26 |
| DE3272478D1 (en) | 1986-09-11 |
| DK531282A (da) | 1983-06-05 |
| ATE21246T1 (de) | 1986-08-15 |
| IE54243B1 (en) | 1989-08-02 |
| EP0081324B1 (en) | 1986-08-06 |
| FI823871A0 (fi) | 1982-11-11 |
| AU9095782A (en) | 1983-06-09 |
| JPH0344072B2 (da) | 1991-07-04 |
| IL67381A0 (en) | 1983-05-15 |
| EP0081324A2 (en) | 1983-06-15 |
| US4517198A (en) | 1985-05-14 |
| NO158017B (no) | 1988-03-21 |
| GB2110663A (en) | 1983-06-22 |
| FI76569B (fi) | 1988-07-29 |
| EP0081324A3 (en) | 1983-12-07 |
| CA1184183A (en) | 1985-03-19 |
| FI823871L (fi) | 1983-06-05 |
| DK157926C (da) | 1990-08-06 |
| NO158017C (no) | 1988-06-29 |
| JPS58105970A (ja) | 1983-06-24 |
| ZA828803B (en) | 1983-09-28 |
| NO824062L (no) | 1983-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157926B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4684659A (en) | Antimypertensive substituted imidazoles | |
| DK157545B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0081923B1 (en) | 2-(trisubstituted phenylimino)-imidazolines | |
| JPH02157273A (ja) | アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤 | |
| SU1706389A3 (ru) | Способ получени [5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов | |
| FI81347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. | |
| JPH02172973A (ja) | テトラリン誘導体 | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| FI80269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| AU597974B2 (en) | 1,3-disubstituted imidazolium salts | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPH10509131A (ja) | 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品 | |
| NO763876L (da) | ||
| US4154947A (en) | Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines | |
| US3113948A (en) | 2-(alpha-oxo aralkyl) benzimidazole compounds, and process of making same | |
| HRP980098A2 (en) | Sulfonamido substituted condensed, seven-membered ring compounds, their use as medicines and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3978057A (en) | Substituted amino-hydrazinopyridazines | |
| IE57535B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| US3595858A (en) | 1h-1,5-benzodiazepinecarboxamide antiinflammatory agents | |
| EP0847996A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen als K-Kanal-Blocker | |
| Wheatley et al. | 2-Benzylphenol Derivatives. V. 1 Imidazolines | |
| EP0006971B1 (de) | Aminoderivate des 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| US3968230A (en) | Compositions containing benzodiazepindiones and method of use | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |