JPS58105970A - 置換イミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents
置換イミダゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬Info
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- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）：
３
（式中、Ｒよ、Ｐｌ、および只、は同じかまたは興なり
水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基
、エチル基、メトキシ基、アミ）基、ヒドロキシ基また
は二）ｐ基、−は０または１であり、Ｙは一般式α）： ６ または一般式（７）： （式中、−は水素原子または炭素数１〜７のアルキル基
、Ｉ’ｌ、は水）原子、炭素数１〜５の直鎖状ないし分
岐鎖状のアルキル基または７エ二ル基、Ｒ６は水素原子
、炭素数１〜７のアルキル基または置換ないし非置換ベ
ンジル基である）を示し、ただし、Ｒ，、Ｒ８、Ｒ４、
Ｒ６およびＲ６がすべて水素原子であるばあい、 （＆）Ｒ工が塩素原子ならＲ工は６位、Ｃｂ）Ｒがメチ
ル基またはメトキシ基ならＲ工は２位または６位 （ａ）Ｒ工が水素原子ならｎは０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体およびその毒性のない薬理学的に許容しうる酸付加
塩、その製造法およびそれを有効成分とする医薬に関す
る。
水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基
、エチル基、メトキシ基、アミ）基、ヒドロキシ基また
は二）ｐ基、−は０または１であり、Ｙは一般式α）： ６ または一般式（７）： （式中、−は水素原子または炭素数１〜７のアルキル基
、Ｉ’ｌ、は水）原子、炭素数１〜５の直鎖状ないし分
岐鎖状のアルキル基または７エ二ル基、Ｒ６は水素原子
、炭素数１〜７のアルキル基または置換ないし非置換ベ
ンジル基である）を示し、ただし、Ｒ，、Ｒ８、Ｒ４、
Ｒ６およびＲ６がすべて水素原子であるばあい、 （＆）Ｒ工が塩素原子ならＲ工は６位、Ｃｂ）Ｒがメチ
ル基またはメトキシ基ならＲ工は２位または６位 （ａ）Ｒ工が水素原子ならｎは０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体およびその毒性のない薬理学的に許容しうる酸付加
塩、その製造法およびそれを有効成分とする医薬に関す
る。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物の酸付加塩を
作る酸は有機酸でも無機醗でもよく、酸付加塩としては
、たとえば塩化物、臭化物、硫謙塩、硝酸塩、リンＩＩ
塩、スルホン厳塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩などがある。
作る酸は有機酸でも無機醗でもよく、酸付加塩としては
、たとえば塩化物、臭化物、硫謙塩、硝酸塩、リンＩＩ
塩、スルホン厳塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩などがある。
本発明の医薬とは有効成分として一般式（１）で表わさ
れる化合物を少なくとも１つ含むものあるいはその毒性
のない薬理学的に許容しうる塩またはそれを薬理学的に
許容しうるキャリアーと結合させたものである。
れる化合物を少なくとも１つ含むものあるいはその毒性
のない薬理学的に許容しうる塩またはそれを薬理学的に
許容しうるキャリアーと結合させたものである。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の具体例とし
ては、４−（ａ−（２’、 ６’−ジクロロアニリノ）
−メチルツー５−メチルイミダゾール、４−［ｆｆ−（
３’ 、 ５’ −ジクロロアニリノ）−メチルツー５
−メチルイミダゾール、４−Ｃｔｘ−Ｃ２’、４’−ジ
クロロアニリノ）−メチル〕−イ識ダゾール、４−（１
２−（２’、５’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイ
ミダゾール、４（ｆｆ−（５’、 ５’−ジクロロアニ
リノ）−メチルツーイミダゾール、４−〔α−Ｃ５’、
４’−ジクロロアニリノ）−メチル〕−イ電ダゾール、
４−（ｇ−（３’−り四ロアニリノ）−メチルツーイミ
ダゾール、 ４−Ｃａ−（２’、 ６’−ジエチルアニ
リノ）−メチルツーイミダゾール％ ４−Ｃｄ−（２’
、 ６１−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミダゾー
ル、４− （（１−（２’ 、 ６’−ジメチルアニリ
ノ）−メチルツーイミダゾール、４−〔α−（２′−メ
チルアニリノ）−メチルツーイミダゾール、４−（α−
アニリノメチル）−イミダゾール、４−〔α−（２’、
５’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミダゾール、
４−〔α−（２’、４’−ジブロモアニリノ）−メチル
〕−イ之ダゾール、４−〔α−（２’、３’−ジメチル
アニリノ〉−メチルツーイミダゾール、４−Ｃａ−Ｃ４
’−ブロモアニリノ）−メチルツーイミダゾール、４−
ＣＤ−＜２’、６１−ジメチルアニリノ）−メチルツー
５−メチルイミダゾール、４−（！−（２’、 ！＋’
−ジメチルアニリノ）−メチル〕−５−メｔルイ之ダゾ
ール、４−［４−（２’、 ｉｓ’−ジクロロアニリノ
）−メチルツー５−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−＜
５’−クロ四アニリノ）−メチルツー５〒メチルイ之ダ
ゾール、４−〔α−Ｃ２’、６’−ジクロロアニリノ）
−メチルツー２−メチルイ電ダゾール、 ４−（ａ−（２’、６’ − ジメチルアニリノ）−メチルツー２−メチルイ之ダゾー
ル、４−（、−（Ｆ＃、 Ｓ’−ジメチルアニリノ）−
メチル〕−２−メチルイミダゾール、４−（ａ−（５’
−クロロアニリノ）−メチルツー２−メチルイミダゾ
ール、４−Ｃａ−＜２′−メチルアニリノ）−メチルツ
ー２−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−（２’、 ６’
−ジクロロアニリノ）−メチルツー２−エチルイミダゾ
ール、４−（ａ−（２’、 ６’−ジクロロアニリノ）
−メチル〕−１−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−（２
’、 ５’−ジクロロアニリノ）−メチルツー１−エチ
ルイミタゾール、４−〔α−（２’、５’−ジクロロア
ニリノ）−メチル〕−１−プロピルイミダゾール、４−
（α−＜５’−クロロアニリノ）−メチル〕−１−ベン
ジルイミダゾール、４−〔麿−（２’、６’−ジクロロ
アニリノ）−メチル〕−６−メチルイ之ダゾール、４−
〔α−（２’、！’−ジクｐロアニリノ）−メチルツー
６−ニチルイミダゾール、４−〔α−（２’、５’−ジ
クロロアニリノ）−メチル〕−６−ブロビルイミダゾー
ル、４−〔α−（Ｓ’−クロロアニリノ）−メチル〕−
６−ベンジルイミダゾール、４−Ｃｔｘ−ＣＭ−２’、
６’−ジメチルベン夛ル）−アミノメチル〕−イ鷹ダ
ゾールがあげられる。
ては、４−（ａ−（２’、 ６’−ジクロロアニリノ）
−メチルツー５−メチルイミダゾール、４−［ｆｆ−（
３’ 、 ５’ −ジクロロアニリノ）−メチルツー５
−メチルイミダゾール、４−Ｃｔｘ−Ｃ２’、４’−ジ
クロロアニリノ）−メチル〕−イ識ダゾール、４−（１
２−（２’、５’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイ
ミダゾール、４（ｆｆ−（５’、 ５’−ジクロロアニ
リノ）−メチルツーイミダゾール、４−〔α−Ｃ５’、
４’−ジクロロアニリノ）−メチル〕−イ電ダゾール、
４−（ｇ−（３’−り四ロアニリノ）−メチルツーイミ
ダゾール、 ４−Ｃａ−（２’、 ６’−ジエチルアニ
リノ）−メチルツーイミダゾール％ ４−Ｃｄ−（２’
、 ６１−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミダゾー
ル、４− （（１−（２’ 、 ６’−ジメチルアニリ
ノ）−メチルツーイミダゾール、４−〔α−（２′−メ
チルアニリノ）−メチルツーイミダゾール、４−（α−
アニリノメチル）−イミダゾール、４−〔α−（２’、
５’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミダゾール、
４−〔α−（２’、４’−ジブロモアニリノ）−メチル
〕−イ之ダゾール、４−〔α−（２’、３’−ジメチル
アニリノ〉−メチルツーイミダゾール、４−Ｃａ−Ｃ４
’−ブロモアニリノ）−メチルツーイミダゾール、４−
ＣＤ−＜２’、６１−ジメチルアニリノ）−メチルツー
５−メチルイミダゾール、４−（！−（２’、 ！＋’
−ジメチルアニリノ）−メチル〕−５−メｔルイ之ダゾ
ール、４−［４−（２’、 ｉｓ’−ジクロロアニリノ
）−メチルツー５−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−＜
５’−クロ四アニリノ）−メチルツー５〒メチルイ之ダ
ゾール、４−〔α−Ｃ２’、６’−ジクロロアニリノ）
−メチルツー２−メチルイ電ダゾール、 ４−（ａ−（２’、６’ − ジメチルアニリノ）−メチルツー２−メチルイ之ダゾー
ル、４−（、−（Ｆ＃、 Ｓ’−ジメチルアニリノ）−
メチル〕−２−メチルイミダゾール、４−（ａ−（５’
−クロロアニリノ）−メチルツー２−メチルイミダゾ
ール、４−Ｃａ−＜２′−メチルアニリノ）−メチルツ
ー２−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−（２’、 ６’
−ジクロロアニリノ）−メチルツー２−エチルイミダゾ
ール、４−（ａ−（２’、 ６’−ジクロロアニリノ）
−メチル〕−１−メチルイミダゾール、４−Ｃａ−（２
’、 ５’−ジクロロアニリノ）−メチルツー１−エチ
ルイミタゾール、４−〔α−（２’、５’−ジクロロア
ニリノ）−メチル〕−１−プロピルイミダゾール、４−
（α−＜５’−クロロアニリノ）−メチル〕−１−ベン
ジルイミダゾール、４−〔麿−（２’、６’−ジクロロ
アニリノ）−メチル〕−６−メチルイ之ダゾール、４−
〔α−（２’、！’−ジクｐロアニリノ）−メチルツー
６−ニチルイミダゾール、４−〔α−（２’、５’−ジ
クロロアニリノ）−メチル〕−６−ブロビルイミダゾー
ル、４−〔α−（Ｓ’−クロロアニリノ）−メチル〕−
６−ベンジルイミダゾール、４−Ｃｔｘ−ＣＭ−２’、
６’−ジメチルベン夛ル）−アミノメチル〕−イ鷹ダ
ゾールがあげられる。
つぎに本発明の一般式（１）で表わされる化合物の製造
法を示す。
法を示す。
すなわち、一般式間；
Ｙ−αｇ−” （Ｖ）（式中
、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされるイミダゾール
誘導体と一般式（ロ）：（式中、Ｒ工、％ 、Ｒｓおよ
びｎは前記と同じ）で表わされる置換アニリンとを反応
させることにより一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製
造しうる・該反応はアルコール、トルエン、キシレンま
たはそれらの混合物である溶媒中で、用いる溶媒の沸点
で行なう。
、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされるイミダゾール
誘導体と一般式（ロ）：（式中、Ｒ工、％ 、Ｒｓおよ
びｎは前記と同じ）で表わされる置換アニリンとを反応
させることにより一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製
造しうる・該反応はアルコール、トルエン、キシレンま
たはそれらの混合物である溶媒中で、用いる溶媒の沸点
で行なう。
一般式（１）で表わされる化合物の他の製造法として、
一般式＠： Ｙ−四〇 ＠（式中、Ｙは前
記と５．同じ）で表わされるイミダゾールアルデヒドと
一般式（ロ）で表わされる置換アニリンまたはベンジル
アミンとを溶媒中、たとえばトルエンまた１まキシレン
中で、酸、たとえばトルエンスルホン酸を触媒として反
応させて一般式（転）８ Ｒ。
一般式＠： Ｙ−四〇 ＠（式中、Ｙは前
記と５．同じ）で表わされるイミダゾールアルデヒドと
一般式（ロ）で表わされる置換アニリンまたはベンジル
アミンとを溶媒中、たとえばトルエンまた１まキシレン
中で、酸、たとえばトルエンスルホン酸を触媒として反
応させて一般式（転）８ Ｒ。
（式中、■よ、Ｒ８、Ｒ３、ｎおよびＹは前記と同じ）
で表わされる中間体を製造し、ついで該中間体を還元す
る方法がある。該還元反応は、たとえばパラジウム炭を
触媒として接触水素添加により行なうか、または水素化
ホウ素ナトリウム中で還元する。該還元反応の好ましい
溶媒としては、たとえばアルコール、とくに好ましくは
、エタノール、テＦラヒドロ７ランまたはアルコールと
水の混合物があげられる。なお、該製造法は中間体の一
般式 で表わされる化合物を単離することなく一段階で
行なうことができる。
で表わされる中間体を製造し、ついで該中間体を還元す
る方法がある。該還元反応は、たとえばパラジウム炭を
触媒として接触水素添加により行なうか、または水素化
ホウ素ナトリウム中で還元する。該還元反応の好ましい
溶媒としては、たとえばアルコール、とくに好ましくは
、エタノール、テＦラヒドロ７ランまたはアルコールと
水の混合物があげられる。なお、該製造法は中間体の一
般式 で表わされる化合物を単離することなく一段階で
行なうことができる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物においてＲ６が水素原
子である化合物の製造法としては一般式（４）：（式中
、Ｒ工、Ｒ８、Ｒ５およびｎは前記と同じ、２は一般式
＠： または一般式ＱＸ）： （式中、Ｒ１およびＲ６は前記と同じ）を示す）で表わ
されるＮ−アシル化イミダゾール誘導体を加水分解する
方法がある。該加水分解反応は、無機酸水溶液中で反応
′が完了するまで煮沸させることにより行なうのが好ま
しい。
子である化合物の製造法としては一般式（４）：（式中
、Ｒ工、Ｒ８、Ｒ５およびｎは前記と同じ、２は一般式
＠： または一般式ＱＸ）： （式中、Ｒ１およびＲ６は前記と同じ）を示す）で表わ
されるＮ−アシル化イミダゾール誘導体を加水分解する
方法がある。該加水分解反応は、無機酸水溶液中で反応
′が完了するまで煮沸させることにより行なうのが好ま
しい。
また一般式（Ｉ）で表わされる化合物において稟。
が水素原子であるもののいまひとつの製造法として一般
式ＱＱｓ 月Ｓ （式中、Ｒ工、Ｒ８、ｈおよび難は前記と同じ ｚｌは
一般式（至）： 夙ａ または一般式＠： ６ （式中、Ｒ１および＊、は前記と同じ、Ｒ８は置換また
は非置換７エ品ル基である）を示す）で表わされる置換
イミダゾール誘導体のベンジル基（Ｒ，−Ｃ１１！、
−）を水素添加する方法がある。該水素添加反応は液体
アンモニア中でナトリウムを用いて低温下に行なうのが
好ましい。
式ＱＱｓ 月Ｓ （式中、Ｒ工、Ｒ８、ｈおよび難は前記と同じ ｚｌは
一般式（至）： 夙ａ または一般式＠： ６ （式中、Ｒ１および＊、は前記と同じ、Ｒ８は置換また
は非置換７エ品ル基である）を示す）で表わされる置換
イミダゾール誘導体のベンジル基（Ｒ，−Ｃ１１！、
−）を水素添加する方法がある。該水素添加反応は液体
アンモニア中でナトリウムを用いて低温下に行なうのが
好ましい。
一般式（１）で表わされるイミダゾール誌導体およびそ
の毒性のない薬理学的に許容しうる酸付加塩が利尿作用
を有し、さらに抗血栓および抗高血圧作用を有すること
がわかった。
の毒性のない薬理学的に許容しうる酸付加塩が利尿作用
を有し、さらに抗血栓および抗高血圧作用を有すること
がわかった。
該誘導体、その異性体およびその毒性のない薬理学的に
許容しうる酸付加塩またはその混合物は非経口、砂膜注
射または経口で投与しうる。一般的には該化合物の有効
量を適当な医薬用キャリアーに結合させて投与する。こ
こでいう「有効量」とは有害なり誓誓副作用をひきおこ
すことなく目的とする作用を生じせしめる量のことであ
る。正確な投与量は多くの要因、たとえば投与方法、哺
乳動物の種類、投与時の状態、誘導体の構造などにより
変化する。
許容しうる酸付加塩またはその混合物は非経口、砂膜注
射または経口で投与しうる。一般的には該化合物の有効
量を適当な医薬用キャリアーに結合させて投与する。こ
こでいう「有効量」とは有害なり誓誓副作用をひきおこ
すことなく目的とする作用を生じせしめる量のことであ
る。正確な投与量は多くの要因、たとえば投与方法、哺
乳動物の種類、投与時の状態、誘導体の構造などにより
変化する。
本発明において代表的に用いられる医薬用のキャリアー
は固体でも液体でもよく、通常投与方法、製剤計画に基
づいて選択され、固体のキャリアーとしては、たとえば
ラクトース、シェーク田−ス、ゼラチンまたは寒天があ
り、液体のキャリアーとしては、たとえば水、シロップ
、ビーナツツ油またはオリーブ油がある。そのほか医薬
処方の分野の熟練家にとって自明である適当なキャリア
ーも用いられる。さらに本発明の化合物は前記キャリア
ーとともに種々の許容しうる剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤、坐剤、液剤、エマルジ曹ン剤または粉末剤の形
で投与しつる。
は固体でも液体でもよく、通常投与方法、製剤計画に基
づいて選択され、固体のキャリアーとしては、たとえば
ラクトース、シェーク田−ス、ゼラチンまたは寒天があ
り、液体のキャリアーとしては、たとえば水、シロップ
、ビーナツツ油またはオリーブ油がある。そのほか医薬
処方の分野の熟練家にとって自明である適当なキャリア
ーも用いられる。さらに本発明の化合物は前記キャリア
ーとともに種々の許容しうる剤形、たとえば錠剤、カプ
セル剤、坐剤、液剤、エマルジ曹ン剤または粉末剤の形
で投与しつる。
つぎに本発明のイミダゾール銹導体の薬理試験および毒
性試験の方法を示す・ 抗血圧作用をつぎに示す方法にしたがって調べた。すな
わち、標準体重のスプラグ−ドーリ−ＩＩ （＃ａｇｕ
＠−Ｘｌａｗｌｓｙ）ラットをまずウレタンで麻酔した
のち、ポリエチレンチューブを用いて大腿動脈を血圧変
換器につないだ。ついで供試化合物を大腿静脈に注入し
、血圧および脈拍を測定した。
性試験の方法を示す・ 抗血圧作用をつぎに示す方法にしたがって調べた。すな
わち、標準体重のスプラグ−ドーリ−ＩＩ （＃ａｇｕ
＠−Ｘｌａｗｌｓｙ）ラットをまずウレタンで麻酔した
のち、ポリエチレンチューブを用いて大腿動脈を血圧変
換器につないだ。ついで供試化合物を大腿静脈に注入し
、血圧および脈拍を測定した。
また利尿作用をつぎに示す方法にしたがって調べた。す
なわち、−夜絶食させたラットを用い、供試化合物を腹
腔内投与する直前に水１０ｍｊを経口投与し、投与後０
〜５時間の間に排泄された尿を集めた。
なわち、−夜絶食させたラットを用い、供試化合物を腹
腔内投与する直前に水１０ｍｊを経口投与し、投与後０
〜５時間の間に排泄された尿を集めた。
また抗血栓作用をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べた・すなわち
、供試化合物のＡＩ）Ｐまたはコラーゲンによりひきお
こされる血小板の凝集を抑制する作用をつぎに示す方法
にしたがって調べた。１μｌ中に２５００００個の血小
板を含むウシ血清１．２１１ｊを供試化合物の溶液５０
μｌに加え、１００分間インキュベージンしたのちムＤ
Ｐまたはコラーゲンを加え、血小板の凝集を６０５ｎｍ
における濁度により１１走した。
、供試化合物のＡＩ）Ｐまたはコラーゲンによりひきお
こされる血小板の凝集を抑制する作用をつぎに示す方法
にしたがって調べた。１μｌ中に２５００００個の血小
板を含むウシ血清１．２１１ｊを供試化合物の溶液５０
μｌに加え、１００分間インキュベージンしたのちムＤ
Ｐまたはコラーゲンを加え、血小板の凝集を６０５ｎｍ
における濁度により１１走した。
急性毒性を体重６０〜４０ｇ、年齢７力月のメスのＭＭ
Ｒ工種マウスを用い、供試化合物を静脈注射して調べた
。
Ｒ工種マウスを用い、供試化合物を静脈注射して調べた
。
つぎに各供試化合物でえられた結果を示す。
４−（ａ−（３’、 ５’−ジクロ四アニリノ）−メチ
ル〕−５−メチルイミダゾール：抗血栓作用試験におい
て、コラーゲン蓋たはムＤｒによる血小板凝集を明らか
に抑制した・ＬＤ、。値ｓ ６０ｐ／ｋｐ（ｍ、／に、
体重、以下同様） ４−（ｆｆ−（２’、 ５’−ジクロロアニリノ）−メ
チル〕−イミダゾール：ムＤＰによる血小板凝集は抑制
したが、コラーゲンによる血小板凝集は抑制しなかった
。ＬＤ、。値：１００す／す ４−（ｆｆ−（２’、３’−ジグ００アニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾール：コラーゲンによる血小
板凝集を明らかに抑制した。ＬＤ、。値＋ ６０ｍ、／
ｋ。
ル〕−５−メチルイミダゾール：抗血栓作用試験におい
て、コラーゲン蓋たはムＤｒによる血小板凝集を明らか
に抑制した・ＬＤ、。値ｓ ６０ｐ／ｋｐ（ｍ、／に、
体重、以下同様） ４−（ｆｆ−（２’、 ５’−ジクロロアニリノ）−メ
チル〕−イミダゾール：ムＤＰによる血小板凝集は抑制
したが、コラーゲンによる血小板凝集は抑制しなかった
。ＬＤ、。値：１００す／す ４−（ｆｆ−（２’、３’−ジグ００アニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾール：コラーゲンによる血小
板凝集を明らかに抑制した。ＬＤ、。値＋ ６０ｍ、／
ｋ。
４−〔α−（２’、５’−ジメチルアニリノ）−メチル
ツーイミダゾールＢ）、１５ａｐ／に、で投与したばあ
い、投与後５時間の利尿作用は対照に比して１５３％で
あり、イ買を用いた試験でも利尿作用がみとめられた。
ツーイミダゾールＢ）、１５ａｐ／に、で投与したばあ
い、投与後５時間の利尿作用は対照に比して１５３％で
あり、イ買を用いた試験でも利尿作用がみとめられた。
ＬＤ、。値 ！ ５０膳ｇ／′にす
４−〔α−（２’、３’−ジメチルアニリノ）−メチル
ツー２−メチルイミダゾール： １！１９／ＩＩＣＰで
投与したばあい５時間後の利尿作用は１２１％であった
・ＩｔＤ、。値＝Ｏ５Ａｇ ４−（ａ−（２’、！’−ジエチルアニリ／）−メチル
ツーイミダゾール寞４ｍｐ／’ｋｐで投与したばあい５
時間後の利尿作用は１４６襲であり、一方５ｍｙ’ｋ
、で経口投与したばあい５時間後の利尿作用は２４２％
であつた＠ＤＩ）５ｏ値： １２５ｍ、／ｋｐ４−（ａ
−（２’、６’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミ
ダゾール：血圧は０−０１〜Ｏ４ｍ９／ｋｐで２０分後
に１０％減少し、利尿作用は０ 、１ 町／／ｋｐで５
時間後に１５５％であった。ＬＤ、。値＝６５す７１ｇ
４−（ａ−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチル
〕−イミダゾール冨血田および脈拍が０．３〜５Ｗｒｐ
／ｋｇで約２０％減少した。ＬＩ）、。値：１００す／
り本発明の一般式（１）で表わされる化合物の１栄投与
量は、抗血栓剤またｉｔ利尿剤としては経口で１日あた
り０．３〜３！ｌｐ／’ｋｐ−抗高血圧剤としては経口
で１日あたり０．２〜２１１１ｐ／’ｋｐである。
ツー２−メチルイミダゾール： １！１９／ＩＩＣＰで
投与したばあい５時間後の利尿作用は１２１％であった
・ＩｔＤ、。値＝Ｏ５Ａｇ ４−（ａ−（２’、！’−ジエチルアニリ／）−メチル
ツーイミダゾール寞４ｍｐ／’ｋｐで投与したばあい５
時間後の利尿作用は１４６襲であり、一方５ｍｙ’ｋ
、で経口投与したばあい５時間後の利尿作用は２４２％
であつた＠ＤＩ）５ｏ値： １２５ｍ、／ｋｐ４−（ａ
−（２’、６’−ジクロロアニリノ）−メチルツーイミ
ダゾール：血圧は０−０１〜Ｏ４ｍ９／ｋｐで２０分後
に１０％減少し、利尿作用は０ 、１ 町／／ｋｐで５
時間後に１５５％であった。ＬＤ、。値＝６５す７１ｇ
４−（ａ−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチル
〕−イミダゾール冨血田および脈拍が０．３〜５Ｗｒｐ
／ｋｇで約２０％減少した。ＬＩ）、。値：１００す／
り本発明の一般式（１）で表わされる化合物の１栄投与
量は、抗血栓剤またｉｔ利尿剤としては経口で１日あた
り０．３〜３！ｌｐ／’ｋｐ−抗高血圧剤としては経口
で１日あたり０．２〜２１１１ｐ／’ｋｐである。
つぎに実施例をあげて本発明を説明するが１本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。
かる実施例のみに限定されるものではない。
なお、実施例において１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび！
ススベクトル（以下、Ｍ８という）による分析結果を示
す。
ススベクトル（以下、Ｍ８という）による分析結果を示
す。
１１１−ＮＭＲスペクトルはプルカー社製Ｗ’ＰＱ Ｑ
］）９を用いて、テトラメチルシランまたは！−（）
リメチルシリル）−プロパンスルホン酸ナトリウムヲ内
部標準として塩基性の化合物はシュチリウムメタノール
、ジエテリウムアセＦンまたはジエテリウムクｐロホル
ム中で、塩酸塩のものはシュチリウム酸化物中で測定し
、化学シフトはδ値（単位富ｐｐｍ ）で示した。小文
字の卵、ｄ、 ｔおよびｍはそれぞれ一重線、二重線、
三重線および多重線を示し、これらのうしろに水素原子
の数を示した・ Ｍｓハバーキンエル−！−社製１’１Ｍυを用いて直接
挿入法（ｄｉｒ＠ｏｔ １ｎｌｅｔ ５ｙｓｔｓａ）に
より、塩基性化合物の蒸発に必要な最低温度で測定した
。最強でかつ最も重要なフラグメントイオンのシグナル
をｍ／・値で示し、カッコ内には主要ピークに対□する
フラグメントイオンの強度を示した。
］）９を用いて、テトラメチルシランまたは！−（）
リメチルシリル）−プロパンスルホン酸ナトリウムヲ内
部標準として塩基性の化合物はシュチリウムメタノール
、ジエテリウムアセＦンまたはジエテリウムクｐロホル
ム中で、塩酸塩のものはシュチリウム酸化物中で測定し
、化学シフトはδ値（単位富ｐｐｍ ）で示した。小文
字の卵、ｄ、 ｔおよびｍはそれぞれ一重線、二重線、
三重線および多重線を示し、これらのうしろに水素原子
の数を示した・ Ｍｓハバーキンエル−！−社製１’１Ｍυを用いて直接
挿入法（ｄｉｒ＠ｏｔ １ｎｌｅｔ ５ｙｓｔｓａ）に
より、塩基性化合物の蒸発に必要な最低温度で測定した
。最強でかつ最も重要なフラグメントイオンのシグナル
をｍ／・値で示し、カッコ内には主要ピークに対□する
フラグメントイオンの強度を示した。
実施例１
（４−（ａ−（２’、６’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕
１４−りａａメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩
１．７．ト２．６−ジク四ロアニリン４ｇの混合物をエ
タノール１０ｍｊ中で６時間還流し、えられた溶液を５
００に冷却して一夜放置した。えられた沈殿な炉別し１
冷イソプロパツールで洗浄して目的の化合物の塩酸塩０
．９２をえた。一方、エタノールｐ液の方は蒸発乾固し
、残渣をトルエンを用いて数回ついた（ｔｒｉｔｕｒａ
ｔ・）。ついで水を加え、反応混合物を水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性（桿１１）にしたのち、クロロホルムで
抽出した・り田ｐホルム層を蒸発乾固し、ついでギー竜
ルゲル（０１軸・ＩＧ・１）カラムクロマジグラフ（溶
出液窓り００ホルム−エタノール）により残渣から遊離
の塩基の目的化合物１．０．をえた。該遊離塩基をイソ
プルパノール−酢酸エチル中で１１０１−酢酸エチルで
処理して塩酸塩とした。塩酸塩のｍｐ：１８Ｂ〜１８５
°０．該塩酸塩を水中で水酸化ナトリウムで処理して遊
離塩基をえた。遊離塩基のｍＰｓ１４９〜１５５’′。
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕
１４−りａａメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩
１．７．ト２．６−ジク四ロアニリン４ｇの混合物をエ
タノール１０ｍｊ中で６時間還流し、えられた溶液を５
００に冷却して一夜放置した。えられた沈殿な炉別し１
冷イソプロパツールで洗浄して目的の化合物の塩酸塩０
．９２をえた。一方、エタノールｐ液の方は蒸発乾固し
、残渣をトルエンを用いて数回ついた（ｔｒｉｔｕｒａ
ｔ・）。ついで水を加え、反応混合物を水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性（桿１１）にしたのち、クロロホルムで
抽出した・り田ｐホルム層を蒸発乾固し、ついでギー竜
ルゲル（０１軸・ＩＧ・１）カラムクロマジグラフ（溶
出液窓り００ホルム−エタノール）により残渣から遊離
の塩基の目的化合物１．０．をえた。該遊離塩基をイソ
プルパノール−酢酸エチル中で１１０１−酢酸エチルで
処理して塩酸塩とした。塩酸塩のｍｐ：１８Ｂ〜１８５
°０．該塩酸塩を水中で水酸化ナトリウムで処理して遊
離塩基をえた。遊離塩基のｍＰｓ１４９〜１５５’′。
１１夏鮨スペクトル分析（塩酸塩）： Ｌ９５（層、Ａ
Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｓ、ｌ）、６．９
〜７．４Ｃａ、騙）、８．５（自、ＩＨ） Ｍ８分析３２５６（８％） 、２５４（１１％）、ｍ（
１４％）、２２０（４８％）、１６５（７５％＞、１６
１ （１ｏｏ％）、９５（９５％）実施例２ （＆） （４−ＣＭ−（５’、５’−ジクロロフェニル
）−イミノメチル〕−５−メチルイミダゾールの製造〕 トル１冫５５ ルデヒド６．６ｇ％δ，５−ジクロロアニリノ５．４す
およびｐ− ）ルエンスルホン＃ ０．１７，を混合し
、水分離器の付いた還流装置で水がなくなるまで還流し
た０反応混合物を冷却してえられた沈殿を炉別し、トル
エンで洗浄して目的の化合物をえた・ｍｐ ｓ ２２
５ 〜２２７°０ （ｂ） （４−（ａ−（ｇＩ，ｓ′−ジエチルアニリノ
）−メチル〕−５−メチルイミダゾールの製造〕 前記（＆）でえた沈殿を無水エタノール２０８１１に溶
解し、水素化ホウ素ナトリウム１．２５，を少量ずつ加
え、室温で一夜攪拌しまた。ついで水６５■Ｉを加え、
塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層をさらに２Ｍ塩
酸で、穏かに加熱した状態で抽出した・酸性の水層を、
冷却し、えられた沈殿を炉別して目的の化合物をえた・
ｍｐｓ１８０〜１８１〜’Ｈ−ＭＭＲスペｌ ）ル分析
（塩基’）： ２．２＆（ｓ，！ＩＨ）、４−１５ （
ｓ１２Ｈ）、４．９５（ｓ％２Ｈ）、６．５（＠、ン）
、７、４５（８％ ＩＨ） 実施例６ Ｃ４−Ｃ（１−＜２１．４’−ジクロロアニリノ）−メ
チルツーイミダゾールの製造〕 Ｆルエン５５ｍｚ，４−イミダゾールアルデヒド６、２
−１２、４−ジクロロアニリン５．すおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸０．１７，を混合し、水分離器付の還流装
置で理論値の水が除去されるまで還流した。ついで反応
混合物を蒸発乾固し、残渣を無水エタノール２０ｍ１に
溶解したのち水素化ホウ素ナトリウム１．すを加え、室
温で一夜攪拌した・ついで水５５ｍｚを加え、塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層をさらに希塩酸で抽出し
、水層をアルカリ性にしたのもさらに塩化メチレンで抽
出した。
Ｈ）、４．４（ｓ、２Ｈ）、４．７（ｓ、ｌ）、６．９
〜７．４Ｃａ、騙）、８．５（自、ＩＨ） Ｍ８分析３２５６（８％） 、２５４（１１％）、ｍ（
１４％）、２２０（４８％）、１６５（７５％＞、１６
１ （１ｏｏ％）、９５（９５％）実施例２ （＆） （４−ＣＭ−（５’、５’−ジクロロフェニル
）−イミノメチル〕−５−メチルイミダゾールの製造〕 トル１冫５５ ルデヒド６．６ｇ％δ，５−ジクロロアニリノ５．４す
およびｐ− ）ルエンスルホン＃ ０．１７，を混合し
、水分離器の付いた還流装置で水がなくなるまで還流し
た０反応混合物を冷却してえられた沈殿を炉別し、トル
エンで洗浄して目的の化合物をえた・ｍｐ ｓ ２２
５ 〜２２７°０ （ｂ） （４−（ａ−（ｇＩ，ｓ′−ジエチルアニリノ
）−メチル〕−５−メチルイミダゾールの製造〕 前記（＆）でえた沈殿を無水エタノール２０８１１に溶
解し、水素化ホウ素ナトリウム１．２５，を少量ずつ加
え、室温で一夜攪拌しまた。ついで水６５■Ｉを加え、
塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層をさらに２Ｍ塩
酸で、穏かに加熱した状態で抽出した・酸性の水層を、
冷却し、えられた沈殿を炉別して目的の化合物をえた・
ｍｐｓ１８０〜１８１〜’Ｈ−ＭＭＲスペｌ ）ル分析
（塩基’）： ２．２＆（ｓ，！ＩＨ）、４−１５ （
ｓ１２Ｈ）、４．９５（ｓ％２Ｈ）、６．５（＠、ン）
、７、４５（８％ ＩＨ） 実施例６ Ｃ４−Ｃ（１−＜２１．４’−ジクロロアニリノ）−メ
チルツーイミダゾールの製造〕 Ｆルエン５５ｍｚ，４−イミダゾールアルデヒド６、２
−１２、４−ジクロロアニリン５．すおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸０．１７，を混合し、水分離器付の還流装
置で理論値の水が除去されるまで還流した。ついで反応
混合物を蒸発乾固し、残渣を無水エタノール２０ｍ１に
溶解したのち水素化ホウ素ナトリウム１．すを加え、室
温で一夜攪拌した・ついで水５５ｍｚを加え、塩化メチ
レンで抽出し、塩化メチレン層をさらに希塩酸で抽出し
、水層をアルカリ性にしたのもさらに塩化メチレンで抽
出した。
土
塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、蒸発乾固した・残渣は目的化合物の粗生成
物であり、さらに酢酸エチル中でＨｏｇ−酢酸エチルで
処理して目的化合物の塩酸塩をえたｅｌｌＦ”２６０〜
２３２°Ｃ該塩酸塩をさらに水中で水酸化す） １３ウ
ムで処理することにより遊離の塩基をえた。！ＩＰ ！
１１８〜１２０ｃｋＯ １）１−ＭＭＲスペクトル分析（塩基） ： ３．９（
ＩＩ，２１１）、４．８（ｓ。
いて乾燥し、蒸発乾固した・残渣は目的化合物の粗生成
物であり、さらに酢酸エチル中でＨｏｇ−酢酸エチルで
処理して目的化合物の塩酸塩をえたｅｌｌＦ”２６０〜
２３２°Ｃ該塩酸塩をさらに水中で水酸化す） １３ウ
ムで処理することにより遊離の塩基をえた。！ＩＰ ！
１１８〜１２０ｃｋＯ １）１−ＭＭＲスペクトル分析（塩基） ： ３．９（
ＩＩ，２１１）、４．８（ｓ。
２Ｈ） 、６．１５〜６．８ （ｍｓ ４Ｊｉ）、７．
２（ ＠、ＩＨ）つぎに示す実施例４〜２４においては
、出発物質として目的化合物に対応する置換アニリンま
たはベンジルアミン（実施例２４）を用いたほかは実施
例２または実施例３と同様にして目的化合物を製造した
。用いた置換アニリンは、実施例４〜１６では４−イミ
ダゾールアルデヒド、実施例１７〜２０では５−メチル
−４−イミダゾールアルデヒド、実施例２１〜２３では
２−メチ＃−４−イミダゾールアルデヒドである・ 実施例４ （４−（ａ−（ｚ’ｔｓ’−ジクロロアニリノ）−メチ
ル〕−イミ，ダゾールの製造〕 塩酸塩のｍ１１： １９６〜１９７ ’Ｏ１塩基のｍｐ
： １０５〜１０７’ｆｉ実施例５ （４−Ｃａ−（ａＩ，ｓ′−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｐ ： １８９ 〜１９１ Ｑｏ 、塩基の
ｎｉｌ ： １２９〜ｔ５２°ＣＪ１ｎーＮｕｎスペク
トル分析（塩基）： ３−８（ｓｓ２Ｈ）□、４．７５
（−１２Ｉ（）、６−１（ｓｓ３Ｈ）、６．５５（ｓ、
ＩＨ）、７−０（１１％ ＩＨ）実施例６ ［４−［ａ−（ｓ′， ｓ′−ジクロロアニリノ）−メ
チにトイミダゾールの製造〕 塩酸塩（Ｆ）ａ） ： １５６ 〜１５８Ｑｏ，塩基（
Ｆ）ｍｐ ： １１２〜１１４６。
２（ ＠、ＩＨ）つぎに示す実施例４〜２４においては
、出発物質として目的化合物に対応する置換アニリンま
たはベンジルアミン（実施例２４）を用いたほかは実施
例２または実施例３と同様にして目的化合物を製造した
。用いた置換アニリンは、実施例４〜１６では４−イミ
ダゾールアルデヒド、実施例１７〜２０では５−メチル
−４−イミダゾールアルデヒド、実施例２１〜２３では
２−メチ＃−４−イミダゾールアルデヒドである・ 実施例４ （４−（ａ−（ｚ’ｔｓ’−ジクロロアニリノ）−メチ
ル〕−イミ，ダゾールの製造〕 塩酸塩のｍ１１： １９６〜１９７ ’Ｏ１塩基のｍｐ
： １０５〜１０７’ｆｉ実施例５ （４−Ｃａ−（ａＩ，ｓ′−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｐ ： １８９ 〜１９１ Ｑｏ 、塩基の
ｎｉｌ ： １２９〜ｔ５２°ＣＪ１ｎーＮｕｎスペク
トル分析（塩基）： ３−８（ｓｓ２Ｈ）□、４．７５
（−１２Ｉ（）、６−１（ｓｓ３Ｈ）、６．５５（ｓ、
ＩＨ）、７−０（１１％ ＩＨ）実施例６ ［４−［ａ−（ｓ′， ｓ′−ジクロロアニリノ）−メ
チにトイミダゾールの製造〕 塩酸塩（Ｆ）ａ） ： １５６ 〜１５８Ｑｏ，塩基（
Ｆ）ｍｐ ： １１２〜１１４６。
実施例７
（４−（ａ−（５’−クロロアニリノ）−メチル〕ーイ
ミダゾ＝ルの製造〕 塩酸塩ノＩＩＩＰ！１５６〜１５８ｃ′ｏ１塩基”ｍ１
１１＞ ： ７４ 〜８４Ｑ。
ミダゾ＝ルの製造〕 塩酸塩ノＩＩＩＰ！１５６〜１５８ｃ′ｏ１塩基”ｍ１
１１＞ ： ７４ 〜８４Ｑ。
実施例８
（４−（ｆ−（２’， ６’−ジエチルアニリノ）−メ
チルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩の＋＋ａｐ ｓ ｔ６〜１ａａ’ｂ、塩基（Ｄ
ｑ ：８９〜９２ ’ｂ、実施例９ （４−（ａ−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−メチ
ル〕−イ之ダゾ−ルの製造〕 塩酸塩ノｍＰ ： １５０〜１５５ ｏＯ実施例１０ 〔４−〔α−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のり＝２０６〜２０６ ｏｏ（エタノールから）
実施例１１ （４−（ａ−（ｚ′−メチルアニリノ）−メチル〕−イ
之ダゾールの製造〕 塩酸塩ｔＤｙｍｐ ” １８１〜１ａ６ ｅＩｏｓ塩基
＋７）ＩＩＩＰ ： １１２〜１１４°０実施例１２ Ｃ４−Ｃａ−アニリノメチル）−イミダゾールの製造〕
塩酸塩のｍｐｌ １７４〜１７６ｃＪｏ１塩基のり：１
２６〜１２８°０実施例１６ 〔４−〔α−（２′、５’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のり：２１３〜２１５ｏｏ％塩基の１１１１＞
１１１０〜１１２％実施例１４ ［４−（α−（２’、４−ジブロモアニリノ）−メチル
ツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍＰ ！ ２２２〜２２４°ｏ１塩基の！ＩＰ
： １５３〜１５１実施例１５ 〔４−〔α−（２’ｊ’−ジメチルアニリノ）−メチル
゛〕−イミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｌ＞ ： １Ｂ４〜１８８°ｏ１塩基のｍｐ
： １５４〜１′＆６％実施例１６ （４−［ａ−（４’−ブ四モアニリノ）−メチルツーイ
ミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｐ ３１４８〜１５６°ｏ １塩基のｍｐ
！ １５１〜１５７−実施例１７ （４−（ａ−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ル）−５−メチルイミダゾールの製造〕 ’Ｈ−１ｉＭＲＸヘク）ル分析（塩基）！２．０（１、
シ）、２．２（ｓ、６Ｍ）、４−０（ｓｓ ２Ｈ）、５
．６（ｂｒｏａｄ １ｅａｎｔ） ２Ｍ）、６．８２〜
７．０４ （１１％ ５）！ ）、７．５９ （ｓ、１
１ｉ）実施例１８ ［４−Ｃａ−（２’、５’−ジメチルアニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ｇ １８４〜１８６ｑ。
チルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩の＋＋ａｐ ｓ ｔ６〜１ａａ’ｂ、塩基（Ｄ
ｑ ：８９〜９２ ’ｂ、実施例９ （４−（ａ−（２’，６’−ジクロロアニリノ）−メチ
ル〕−イ之ダゾ−ルの製造〕 塩酸塩ノｍＰ ： １５０〜１５５ ｏＯ実施例１０ 〔４−〔α−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のり＝２０６〜２０６ ｏｏ（エタノールから）
実施例１１ （４−（ａ−（ｚ′−メチルアニリノ）−メチル〕−イ
之ダゾールの製造〕 塩酸塩ｔＤｙｍｐ ” １８１〜１ａ６ ｅＩｏｓ塩基
＋７）ＩＩＩＰ ： １１２〜１１４°０実施例１２ Ｃ４−Ｃａ−アニリノメチル）−イミダゾールの製造〕
塩酸塩のｍｐｌ １７４〜１７６ｃＪｏ１塩基のり：１
２６〜１２８°０実施例１６ 〔４−〔α−（２′、５’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のり：２１３〜２１５ｏｏ％塩基の１１１１＞
１１１０〜１１２％実施例１４ ［４−（α−（２’、４−ジブロモアニリノ）−メチル
ツーイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍＰ ！ ２２２〜２２４°ｏ１塩基の！ＩＰ
： １５３〜１５１実施例１５ 〔４−〔α−（２’ｊ’−ジメチルアニリノ）−メチル
゛〕−イミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｌ＞ ： １Ｂ４〜１８８°ｏ１塩基のｍｐ
： １５４〜１′＆６％実施例１６ （４−［ａ−（４’−ブ四モアニリノ）−メチルツーイ
ミダゾールの製造〕 塩酸塩のｍｐ ３１４８〜１５６°ｏ １塩基のｍｐ
！ １５１〜１５７−実施例１７ （４−（ａ−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ル）−５−メチルイミダゾールの製造〕 ’Ｈ−１ｉＭＲＸヘク）ル分析（塩基）！２．０（１、
シ）、２．２（ｓ、６Ｍ）、４−０（ｓｓ ２Ｈ）、５
．６（ｂｒｏａｄ １ｅａｎｔ） ２Ｍ）、６．８２〜
７．０４ （１１％ ５）！ ）、７．５９ （ｓ、１
１ｉ）実施例１８ ［４−Ｃａ−（２’、５’−ジメチルアニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ｇ １８４〜１８６ｑ。
実施例１９
（４−（ｄ−（２’、５’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ： １９９〜２００句 実施例２０ （４−（α−（６′−クロロアニリノ）−メチルツー５
−メチルイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｕｐ ｒ １８１〜１８３°０ 塩基のＩＩＩ
Ｐ ： １６４〜１６８ ’０１！施例２１ Ｃ４−Ｃａ−Ｃ２’、６’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツー２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のり１頻〜１５４°０ 一一励凪スベクトル分析（塩基）：２ＪＳ（ｓ、５Ｈ）
、４．４（ｓ、２Ｈ）、６．７〜７．４（＋ａ、４Ｉ） 実施例２２ 〔４−〔α−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ル−２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基＋７）ａ） ！ １１６〜１１８ ｏ。
ルツー５−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ： １９９〜２００句 実施例２０ （４−（α−（６′−クロロアニリノ）−メチルツー５
−メチルイミダゾールの製造〕 塩酸塩のｕｐ ｒ １８１〜１８３°０ 塩基のＩＩＩ
Ｐ ： １６４〜１６８ ’０１！施例２１ Ｃ４−Ｃａ−Ｃ２’、６’−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツー２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のり１頻〜１５４°０ 一一励凪スベクトル分析（塩基）：２ＪＳ（ｓ、５Ｈ）
、４．４（ｓ、２Ｈ）、６．７〜７．４（＋ａ、４Ｉ） 実施例２２ 〔４−〔α−（２’、６’−ジメチルアニリノ）−メチ
ル−２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基＋７）ａ） ！ １１６〜１１８ ｏ。
’ｗ−ｗｍスペクトル分析（塩基）： ２．２５（１，
６）１）、２．１Ｓ２（＃、ＡＨ）、４．００（ｓ、２
Ｈ）、４．６（ｂｒｏｍ ｂａｔｅｄ、 ２１１）、６
．６５（ｓ、１Ｍ）、６．７６〜７．０６（重、るＨ） 実施例２３ 〔４−〔α−（２’、Ｓ’−ジメチルアニリノ〕−メチ
ル〕−２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ｔ １８３〜１８６ ｑ。
６）１）、２．１Ｓ２（＃、ＡＨ）、４．００（ｓ、２
Ｈ）、４．６（ｂｒｏｍ ｂａｔｅｄ、 ２１１）、６
．６５（ｓ、１Ｍ）、６．７６〜７．０６（重、るＨ） 実施例２３ 〔４−〔α−（２’、Ｓ’−ジメチルアニリノ〕−メチ
ル〕−２−メチルイミダゾールの製造〕 塩基のｍｐ ｔ １８３〜１８６ ｑ。
−一協出スペクＹル分析（塩基）：２．０４（１％５Ｈ
）、２．２５ （＠、Ｂｕ）、２．２９ＣｓＳ５）Ｉ）
、４．１９（ｓｓ２Ｈ）、４．８１ （ｂｒｏａｄ ｂ
ａｚｕ！ 。
）、２．２５ （＠、Ｂｕ）、２．２９ＣｓＳ５）Ｉ）
、４．１９（ｓｓ２Ｈ）、４．８１ （ｂｒｏａｄ ｂ
ａｚｕ！ 。
２Ｈ） 、６．５３〜７．１９（ｍ、 ４Ｈ）実施例２
４ （４（ａ−（２’、６’−ジメチルベンジル）−アミノ
エチル〕−イミダゾールの製造〕
４ （４（ａ−（２’、６’−ジメチルベンジル）−アミノ
エチル〕−イミダゾールの製造〕
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式（１）１ （式中、Ｒ’１ ｓ ’！！およびＲ３は同じかまたは
異なり水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メ
チル基、エチル基、メトキシ基、ア虚）基、ヒドロキシ
基またはニトロ基、鳳は０または１であり、Ｙは一般式
＠： ６ または一般式（鳳）： （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５の直鎖状ないし分肢
鎖状のアルキル基または７エ二ル基、Ｒ６は水素原子、
炭素数１〜７のアルキル基または置換ないし非置換ベン
ジル基である）を示し、ただしＲｇ 、只３、Ｒ４、Ｒ
５およびＲ６がすべて水素原子であるばあい、（−Ｒ１
が塩素原子ならＲ１は３位、 （ｂ）Ｒｘがメチル基またはメト−キシ基ならＲ１は２
位または６位、 （０）Ｒ１が水素原子ならｎは０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体、それらの毒性のない薬理学的に許容しうる酸付加
塩またはそれらの混合物。 ２ 前記Ｒ４が水素原子である特許請求の範囲第、１項
記載の誘導体。。 ３ 前記Ｒ５が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 ４ 前記Ｒ６が水素原子である特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 ５ 前記Ｒ５およびＲ６がともに水素原子である特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 前記ハおよびＲ６がともに水素原子である特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。 ７ 前記Ｒ４およびＲ５がともに水素原子である特許請
求の範囲第１項記載の誘導体。 ８ 前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべて水素原子である
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９ 前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同じかまたは異なり、
水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、
メトキシ基またはヒドロキシ基である特許請求の範囲第
１〜第８項記載の誘導体０ １０ 前記Ｒ１が水素原子、塩素原子、臭素原子、メ
チル基、エチル基またはメトキシ基でありＲＪ！および
ガがそれぞれ同じかまたは異なり、塩素原子、臭素原子
、メチル基、エチル基、メトキシ基またはヒドロキシ基
である特許請求の範囲＃ｌ！１〜第８項記載の誘導体。 １１ ４−（ａ−（３，５−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツー５−メチルイミダゾールおよびその毒性のない薬
理学的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 １２ ４−Ｃａ−（２，６−ジクロロアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールおよびその毒性のない薬理学的に許
容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 １３ ４−（α−（２，６−ジクロロアニリノ）−メチ
ル〕−イ之ダゾールおよびその毒性のない薬理学的に許
容しつる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 １４ ４−（α−（２，６−ジメチルアニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールおよびその毒性のない薬理学的に許
容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 １５ ４−（α−（２，６−ジク四四アニリノ）−メチ
ルツーイミダゾールおよびその毒性のない薬理学的に許
容しつる酸付加塩である特許請求の範囲請１項記載の誘
導体。 １６ ４−Ｃ（１−（２，３−ジメチルアニリノ）−メ
チール〕−イセダゾールおよびその毒性のない薬理学的
に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 １７ ａ−Ｃａ−（２，５−ジクロロアニリノ）−メ
チルツー５−メチルイミダゾールおよびその毒性のない
薬理学的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 １３ ４−（α−（２１，、Ｉ−ジメチルアニリノ）−
メチルツー２−メチル４文ダゾールおよびその毒性のな
い＃理学的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲
第１項記載の誘導体。 １９ 一般式＠） ！ ３ （式中、Ｒ１、Ｒ，ｌ およびＲ３は同じかまたは員な
り、水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチ
ル基、エチル基、メトキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基
またはニトロ基、ｎは０または１であり、Ｙは一般式Ｑ
Ｉ）＋６ または一般式（■）： ６ （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５のの直鎖状ないし分
岐鎖状のアルキル基またはフェニル基、Ｒ６は水素原子
、炭素数１〜７のアルキル基または置換ないし非置換ベ
ンジル基である）を示し、ただし、Ｒｇ 、Ｒ３、Ｒ４
（Ｒ５およびＲ６がすべて水素原子、ｎが０およびＲ１
が塩素原子、メチル基またはメトキシ基であるばあい、
Ｒ１は２位または３位でなければいけない）で表わされ
る置換イミダゾ−、Ａ／誘導体、その毒性のない薬理学
的に許容しうる酸付加塩およびそれらの混合物。 ２〇 一般式ＣＶ）！ Ｙ−ＯＨ２−Ｘ （ｖ） （式中、Ｙは一般式＠： ６ または一般式（ｍ）： ６ 曹 （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５の直鎮状ないし分岐
鎖状のアルキル基またはフェニル基、Ｒ６は水素原子、
炭素数１〜７の゛ｒアルキル基たは置換ないし非置換ベ
ンジル基である）を示し、Ｘはハロゲン原子である）で
表わされるイくダゾール誘導体と一般式＠：ｔ３ （式中、Ｒ１、ＲｇおよびＲ３は同じかまたは異なり水
素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、
エチル基、メトキシ基、ア濁）基、ヒドロキシ基または
ニトロ基、ｎは０または１である）で表わされる置換ア
ニリンまたはベンジルアミンとを反応させることか３ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＩＩＬおよびＹは前記と同
じであり、ただし、Ｒ２、Ｒ３％ Ｒ４、Ｒ５およびＲ
６がすべて水素原子であるばあい、 （ａ）Ｒｘが塩素原子ならＲ１は６位、（１））Ｒ１が
メチル基またはメジキシ基ならＲ１は２位または３位、 （０） Ｒ１が水素原子ならｎは０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体の製造法。 ２１ 一般式１ ％式％（） （式中、Ｙは一般式争）！ ６ または一般式（Ｉ）： ６ 曹 （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、ＲＢは水素原子、炭素数１〜５の直鎮状ないし分岐
鎖状のアルキル基またはフェニル基、Ｒ６は水素原子、
炭素数１〜７のア（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じ
かまたは異なり水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素
原子１メチル基１エチル基、メＦキシ基−ア之〕基、ヒ
ドロキシ基またはニトロ基、ｎは０または１である）で
表わされる置換アニリンまたはベンジルアミンとを反応
させて一般式（式中、Ｙ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎ
は前記と同じ）で表わされる中間体の置換イミダゾール
誘導体を製造し、ついで該誘導体を還元すること３ （式中、Ｒ１％恥、Ｒ３、！ｌおよびＹは前記と同じ、
ただし、Ｒ２％ Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がすべて
水素原子であるばあい、 （ａ）Ｒｘが塩素原子ならＲ１は６位、（ｂ）Ｒｔがメ
チル基またはメトキシ基ならＲ１は２位または３位、 （ｏ）Ｒ１が水素原子ならｈは０ でなければいけない）で表わされる置換イ瑠ダゾール誘
導体の製造法。 ３ （式中、２は一般式側）； 占Ｈ３ または一般式（■）： （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５の直鎖状ないし分肢
鎖状のアルキル基型たはフェニル基である）を示し％Ｒ
１％ＲＪ！およびＲ３は同じかまたは異なり水素原子、
塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基
、メトキシ基、アミノ基、ヒト四キシ基またはニド四基
、ｎは０または１である）で表わされるＮ−アシル化イ
ミダゾール誘導体を加水３ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ、Ｙは
一般式（３）： または一般式（ｍ）： ６ 嘗 （式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ、Ｒ６は水素原子
である）を示し、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすぺて
水素原子であるばあい、 （＆）Ｒ１が塩素原子ならＲ１は６位、（ｂ）Ｒｚがメ
チル基またはメトキシ基ならＲ１は２位または６位、 （０）Ｒ１が水素原子なら−は０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体の製造法。 剋３ （式中、Ｒ１、ＲＪ！およびＲ３は同じかまたは異なり
水素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基
、エチル基、メトキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基また
はニド四基、ｎは０または１であり、ｚ′は一般式（Ｘ
） Ｉａ または一般式＠： Ｈ２ （式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５の直鎮状ないし分肢
鎮状のアルキル基またはフェニル基、ＲＢは置換または
非置換フェニル基である）を示す）で表わされる置換イ
建ダゾール誘導体のベンジル基（Ｒａ −ＯＨ！！−）
を水素３ （式中、Ｒ１、ＲＪ！、Ｒ３およびｈは前記と同じ、！
は一般式＠： 冒 ６ または一般式（Ｉ） ： （式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ、Ｒ６は水素原子
である）を示し、ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ＋および只５
がすべて水素原子であるばあい、（ａ）Ｒｘが塩素原子
ならＲ１は３位、（ｂ）Ｒ１がメチル基またはメトキシ
基ならＲ１は２位または６位、 （ｏ）Ｒ１が水素原子なら鳳は０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体の製造法。 ２４ 実施例１〜３のいずれかひとつに記載の方法に
したがって行なう特許請求の範囲第１項記載の化合物の
製造法。 ２５ 特許請求の範囲第２０〜第２４項記載の製造法
のいずれかひとつに記載の方法にしたがって製造される
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ 特許請求の範囲第１〜＃！１８項または２５項
記載のいずれかひとつの置換イミダゾール誘導体の利尿
剤、抗血栓剤または抗高血圧剤としての治療用途。 ２７ 一般式（Ｉ） ： ３ （式中、Ｒ工、Ｒ８およびＲ５は同じがまたは異なり水
素原子、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル基、
エチル基、メトキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基または
ニトロ基、ｎは０または１であり、Ｙは一般式（■）： ６ または一般式個）； （式中、Ｒ６は水素原子または炭素数１〜７のアルキル
基、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５の直鎖状ないし分岐
鎖状のアルキル基またはフェニル基、Ｒは水素原子、炭
素数１〜７のアルキル基または置換ないし非置換ベンジ
ル基である）を示し、ただし、Ｒ８、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ８
およびＲ６がすべて水素原子であるばあい、（１）Ｒ工
が塩素原子ならＲ工は６位、（ｂ）札がメチル基または
メトキシ基ならＲ工は２位または６位、 （ｏ）Ｒｘが水素原子ならｎは０ でなければいけない）で表わされる置換イミダゾール誘
導体もしくはそれらの毒性のない薬理学的に許容しうる
酸付加塩を有効成分とする利尿、抗血栓または抗高血圧
活性を有する医薬。
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