FI76569B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76569B FI76569B FI823871A FI823871A FI76569B FI 76569 B FI76569 B FI 76569B FI 823871 A FI823871 A FI 823871A FI 823871 A FI823871 A FI 823871A FI 76569 B FI76569 B FI 76569B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- methyl
- hydrogen
- formula
- imidazole
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 chloro, bromo, fluoro, methyl Chemical group 0.000 abstract description 31
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- GPCXHGKWKIWURV-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dichlorophenyl)-1-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methanimine Chemical compound N1C=NC(C=NC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1C GPCXHGKWKIWURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTFWXNQHRMAAM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-N-(1H-imidazol-5-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(NCC=2NC=NC=2)=C1 QBTFWXNQHRMAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQGPWZLYVICOU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1h-imidazol-5-ylmethyl)aniline Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NCC1=CN=CN1 NBQGPWZLYVICOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPNNIGJXYSRQZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]aniline Chemical compound N1C=NC(CNC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1C QCPNNIGJXYSRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYQPCLHAJLEHV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(1h-imidazol-5-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CNC=N1 KCYQPCLHAJLEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CNC=1C=O KMWCSNCNHSEXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UBVLRKVNWKTJIZ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC=1C=C(NCC=2N=CNC2C)C=C(C1)Cl Chemical compound Cl.ClC=1C=C(NCC=2N=CNC2C)C=C(C1)Cl UBVLRKVNWKTJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010014095 Histidine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100037095 Histidine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DPAAKPCGBYSSGO-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methyl]aniline Chemical compound N1C=NC(CNC=2C=CC=CC=2)=C1C DPAAKPCGBYSSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
76569
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen imidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyt tornien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava y»S^CH2-NH(CH2)n-/Q Vr, <X · H R4 (1) jossa Rj ja R2> jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia» ovat vety, kloori, bromi, metyyli tai etyyli; R^ ja R5 ovat vety tai metyyli ja n on 0 tai 1 sillä edellytyksellä, että Rj ja R2 eivät ole yhtaikaa vetyjä ja kun R2, R4 ja R5 kaikki ovat vetyjä ja Rj on a) kloori, silloin R^:n täytyy olla 3-asemassa b) metyyli, silloin RjJn täytyy olla 2- tai 3-asemassa.
2 7 65 6 9
Saksalaisessa patentissa 276541 kuvataan yhdiste 5-metyyli-4-fenyyliaminometyyli-imidatsoli. Julkaisussa 0. Yamauchi et ai.: "Studies on imidazole derivatives as chelating agents III. Synthesis of Schiff bases and 4(5)-aminomethyl derivatives and their reactions with metal ions." Chem. Fharm. Bull. (Tokyo) 15(10), 1453-60 (1967), Chem. Abstr. ref. nro 68:59495x kuvataan yhdisteet 4-[(p-kloorianilino)metyyli]-imidatsoli ja 4-(p-toluidiinimetyyli)-imidat8oli. Julkaisussa Swett, Leo et al.: "Imidazole derivatives. Histidine decarboxylase inhibitors". J. Med. Chem. 1970, 13(5), 968-70; Chem. Abstr. ref. nro 73:94868w, kuvataan yhdiste 4-[(o-kloorianilino)metyyli]-imidatsoli . Mainituissa julkaisuissa ei kuitenkaan näille yhdisteille osoitettu mitään terapeuttista käyttöä.
Suomalaisessa hakemuksessa 802404 on kuvattu imidatsolijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus ja mahahaavan-estovaikutus, ja joiden kaava on H R4 jossa Rj, 1*2 ja R3» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, metyyli, etyyli, metoksi, amino, hydroksi tai nitro, R4 on vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; X on (j O tai (jH-R^; R5 on vety, hydroksi tai -ORg; 3a ^6 on hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä.
Tämän keksinnön mukainen yhdisteryhmä eroaa kuitenkin rakenteeltaan olennaisesti suomalaisessa hakemuksessa 802404 esitetystä ryhmästä siinä, että näillä yhdisteillä on -NH-ryhmä imidatso Iin ja fenyylirenkaan välisessä ketjussa.
3 76569
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadd itiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on osoitettu olevan erinomaisia diureettisia ominaisuuksia. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että niillä on myöskin muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten esimerkiksi antitromboottisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.
Keksinnön mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla imidatsolijohdannainen, jonka kaava on
S —CHjX
” r'- jossa ja R5 merkitsevät samaa kuin ennen ja X on halogeeni, reagoimaan substituoidun aniliinin tai bentsyyliamiinin kanssa, jonka kaava on R2 —<CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin ennen. Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on alkoholi, tolueeni, ksyleeni tai näiden seos. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vastaa liuottimen kiehumispistettä.
4 76569
Toisen menetelmän mukaan kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on xx
H
jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin ennen, reagoimaan substi-tuoidun aniliinin tai bentsyyliamiinin kanssa, jonka kaava on R2—-^Ο^—(CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin ennen, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on c»2)ir(0 / R‘ *5/ f 'r2 H \ (II)
Yllä mainittu reaktio suoritetaan esimerkiksi tolueeni- tai ksyleeniliuottimessa. Katalyyttinä käytetään esimerkiksi tolueeni sulfonihappoa.
Toisessa vaiheessa kaavan (II) mukainen välituote pelkistetään kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi. Pelkistys voi olla esimerkiksi katalyyttinen hydraus, jolloin katalyyttina käytetään palla-diumhiiltä. Vaihtoehtoisesti pelkistys voidaan suorittaa natri-umboorihydridillä. Sopivia liuottimia pelkistysvaihetta varten ovat esimerkiksi alkoholi, edullisesti etanoli, tetrahydrofuraa-ni tai alkoholin ja veden seos.
Yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa myös yhtenä ainoana vai heena eristämättä kaavan (II) mukaista välituotetta.
5 76569
Kuten edellä on esitetty, yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on havaittu olevan erinomaisia diureettisia vaikutuksia. Tämän lisäksi on havaittu antitromboottisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Vaikuttava määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Tässä käytetty termi "vaikuttava määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla saavutetaan toivottu vaikutus ilman sivuvaikutuksia. Tarkka määrä tietyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten esim. annostus-tavasta, imettäväistyypistä, sairaudesta, johon ainetta annetaan, jne., sekä tietenkin johdannaisen rakenteesta.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja, normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisival-timo yhdistettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisilaskimoon, ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
6 76569
Diureettinen vaikutus tutkittiin rotilla keräämällä niiden virt-samäärä 0-5 tunnin aikana yhdisteiden i.p. injisoimisen jälkeen. Ennen koetta rotat olivat olleet yli yön paastolla. Välittömästi ennen injektiota annettiin niille 10 ml vettä p.o.
Antitromboottinen vaikutus tutkittiin in vitro. Yhdisteen estävä vaikutus ADP:llä ja kollageenilla indusoituun trombosyyttien aggregaatioon mitattiin. Kokeessa käytettiin lehmän trombosyyt-tejä. 1,2 ml:aan plasmaa, joka sisälsi 250000 trombosyyttiä/mnP, lisättiin 50 μΐ tutkittavan yhdisteen liuosta.
10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin joko ADP:tä tai kollageenia. Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidi-metrisesti (A = 605 mm).
Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30 - 40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.
Antitromboosi-kokeessa yhdiste 4-[ -(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyli-imidatsoli esti selvästi kollageenilla ja ADPtllä indusoidun trombosyyttien aggregaation. LD^Q-arvo oli 60 mg/kg hiirillä i.v.
Yhdiste 4-[ ö<’-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD50“arvo °ϋ 100 mg/kg i.v. hiirillä, esti selvästi ADPtllä indusoidun trombosyyttien aggregaation, mutta ei estänyt kollageenilla indusoitua aggregaatiota.
7 76569
Yhdiste 4-[ ^-(2,3-dikloorianil ino)-metyyli]-5-metyyii-imidat-soli, jonka LD^Q-arvo oli 60 mg/kg i.v. hiirillä, esti selvästi kollageenilla indusoidun aggregaation.
Yhdiste 4- [ C*£-(2,3-dimetyylianil ino)-metyyli ] - imidat soli, jonka LD^Q-arvo oli 50 mg/kg i.v. hiirillä, antoi 153 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 0.5 mg/kg. Diureettinen teho todettiin myös koirakokeissa.
Yhdiste 4-[ c^-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-2-metyyli-imidat-soli, jonka LD^Q-arvo oli 80 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 121 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 1 mg/kg.
Yhdiste 4-[ oC-(2,6-dietyylianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD^Q-arvo oli 125 mg/kg i.v. hiirillä antoi rotilla 146 %:n diureettisen tehon mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 4 mg/kg i.p. Annoksen ollessa 5 mg/kg p.o. saatiin 242 %:n diureettisen tehon rotilla 5 h annostuksen jälkeen.
Yhdiste 4-[ £^-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoii, jonka LD5Q-arvo oli 65 mg/kg i.v. hiirillä, antoi rotilla 10 %:n verenpaineen laskun annoksella 0.01 - 0.3 mg/kg i.v. 20 min annostuksen jälkeen. Diureesitestissä sama yhdiste aiheutti 153 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 0.1 mg/kg.
Yhdiste 4-[^<-(2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD50“arvo °li 100 mg/kg i.v. hiirillä antoi annoksella 0.3 - 3 mg/kg i.v. noin 20 %:n verenpainelaskun ja pulssin lyöntitihey-den laskun rotilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kliiniset oraaliset annostukset on arvioitu seuraavasti: 8 76569 antitromboottiset ja diureettiset aineet: 0.3 - 3 mg/kg päivässä verenpainetta alentavat aineet: 0.2-2 mg/kg päivässä
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Brucker WB 80 DS-laitteella tetrametyylisilaani- tai 3-(trimetyylisilyyli)-propanisulfoni-happo (Na-suola)-standardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät ( ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti, vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vety-atomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumklorofor-missa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksi-dissa.
Massaspektrit on otettu Perkin Elmer RMU-laitteella "direct inlet"- systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.
76569
Esimerkki 1 4-[cf-(2,6-diklooriänilino)-metyyli]-5-metyyliimidat soli
Seos sisältäen 1.7 g 4-kloorimetyyli-5-metyyliimidatsolihydro-kloridia ja 4.0 g 2,6-dikloorianiliiniä keitetään palautuksella 10 ml:ssa etanolia 3 h. Liuoksen lämpötila pidetään + 5"C:ssa yli yön. Sakka suodatetaan pois ja pestään kylmällä isopropano-lilla. Tuotteen saanto hydrokloridina on 0.9 g. Etanolisuodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan useita kertoja tolu-eenilla. Vettä lisätään ja seos tehdään emäksiseksi (pH 11) nat-riumhydroksidilla. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros haihdutetaan kuiviin. Komponentit erotetaan jäännöksestä pylväs-kromatografisesti käyttäen Giesel Gel Kloroform-etanolia eluent-tina. Tällä tavoin saadaan vielä 1.0 g tuotetta vapaana emäksenä.
Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi isopropanoli-etyyliasetaa-tissa HCl-etyyliasetaatilla. Hydrokloridin s.p. on 183 - 185°C. Vapaa emäs vapautetaan hydrokloridistä vedessä natriumhydroksi-din avulla. Emäksen s.p. on 149 - 153eC.
^H-NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 3H) , 4.4 (s, 2H), 4.7 (s, 3H), 6.9 - 7.4 (m, 3H), 8.5 (s, 1H) MS : 256 (8 %), 254 (11 %), 222 (14 X) , 220 (48 %), 163 (75 %), 161 (100 X), 95 (95 %)
Esimerkki 2 a) 4-[N-(3,5-dikloorifenyyli)-iminometyyli]-5-metyyliimidatsoli
Sekoitetaan 35 ml tolueenia, 3.6 g 5-metyyli-4-imidatsoli-aldehydiä, 5.4 g 3,5-dikloorianiliiniä ja 0.17 g p-tolueeni-sulfonihappoa ja reaktioseosta keitetään vedenerottajaan yhdistettynä niin kauan kuin vettä erottuu. Jäähdytetään, sakka suodatetaan ja se pestään tolueenilla. Sakka on 4-[N-(3,5-dikloorifenyyli)-iminometyyli]-5-metyyliimidatsolia ja sen sulamispiste on 225 - 227°C.
10 76569 b) 4-[0^-(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoli
Sakka edellisestä vaiheesta liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Sitten lisätään 1.25 g natriumborhydridiä huoneen lämpötilassa pienissä erissä sekoittaen. Sekoitetaan huonelämpötilassa yli yön. Lisätään 35 ml vettä ja tuote uutetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiuutteista tuote uutetaan lievästi lämmittäen 2 N HCl-liuokseen. Hapon vesi-faasi jäähdytetään, ja sakka joka on 4-[ C< -(3,5-dikloori-anilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsolin hydrokloridi, suodatetaan. S.p. 180 - 181eC.
^-NMR (emäs): 2.25 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.5 (s, 3H), 7.45 (s, 1H)
Esimerkki 3 4-[^*-(2,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli
Yhdistetään 35 ml tolueenia, 3.2 g 4-imidatsolialdehydiä, 5.4 g 2,4-dikloorianiliinia sekä 0.17 g p-tolueenisulfonihappoa ja reaktioseosta keitetään vedenerottajassa kunnes teoreettinen vesimäärä on erottunut. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 1.3 g natrium-borhydridiä ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Lisätään 35 ml vettä. Tuote uutetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridifaasista tuote uutetaan edelleen laimeaan suolahappoveteen, sitten uudestaan metyleenikloridiin sen jälkeen kun vesikerros on tehty emäksiseksi. Metyleenikloridiuut-teet pestään vedellä, kuivataan NajSO^illa ja haihdutetaan kuiviin. Haihdut usjäännös on raakaa 4-[ o(-(2,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsolia. Siitä tehdään edelleen hydrokloridisuola etyyliasetaatissa HCl-etyyliasetaatilla. Hydrokloridin s.p. 230 - 232*C.
Tuotteen hydrokloridisuola voidaan vapauttaa emäkseksi vedessä natriumhydroksidilla. Emäksen s.p. on 118 - 120°C.
11 76569 ^-NMR (emäs): 3.9 (s, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 6.15-6.8 (m, 4H) , 7.2 (s, 1H)
Seuraavissa esimerkeissä 4 - 23 on käytetty esimerkeissä 2 tai 3 kuvattuja menetelmiä sillä poikkeuksella, että aniliinojohdan-naiset ovat vaihdelleet. Esimerkissä 23 on käytetty bentsyyli-amiinia. Esimerkeissä 4 - 15 ja 23 toinen lähtöaine on ollut 4-imidatsoiialdehydi, esimerkeissä 16 - 19 5-metyyli-4-imidatsoii-aldehydiä ja esimerkeissä 20 - 22 2-metyyli-4-imidatsolialdehy-diä.
Esimerkki 4 4-f C<~(2,5-dikloorianilino)-metyyli]-imidat soli Hydrokloridin s.p. 196 - 197eC. Emäksen s.p. 105 - 107*C.
Esimerkki 5 4-[ o(-(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 189 - 191eC. Emäksen s.p. 129 - 132'C.
^-NMR (emäs): 3.8 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.1 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.0 (s, 1H)
Esimerkki 6 4-[<y~(3,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 156 - 158°C. Emäksen s.p. 112 - 114°C.
12 76569
Esimerkki 7 4-[^-(3-kloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 156 - 158*0. Emäksen s.p. 74 - 84*0.
Esimerkki 8 4-[ C*?-(2,6-dietyylianilino)-metyyli] - imidat soi i Hydrokloridin s.p. 184 - 188*0. Emäksen s.p. 89 - 92*0.
Esimerkki 9 4-[c<-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]~ imidätsoli Hydrokloridin s.p. 150 - 153*0.
Esimerkki 10 4-[<?<-( 2 ,6-d ime tyylien il ino)-me tyyli]- im idät soli Hydrokloridin s.p. 203 - 206*0 (etanolista).
Esmierkki 11 4-[ i>i'-(2-metyylianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 181 - 185*0. Emäksen s.p. 112 - 114*0.
Esimerkki 12 13 7 6569 4-[ίΧ-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 213 - 215°C. Emäksen s.p. 110 - 112°C.
Esimerkki 13 4-[ cK-{2,4-dibromianilino)-metyyl]-imidat soli
Hydrokloridin s.p. 222 - 224°C. Emäksen s.p. 153 - 154°C.
Esimerkki 14 4-[ C*-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 184 - 188°C. Emäksen s.p. 134 - 136°C.
Esimerkki 15 4-[ <^-(4-bromianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 148 - 153°C. Emäksen s.p. 151 - 157°C.
Esimerkki 16 14 76569 4-[ C(-{2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoli 1H-NMR (emäs): 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 6H), 4.0 (s, 2H), 5.6 (leveä signaali, 2H), 6.82-7.04 (m, 3H), 7.39 (s, 1H)
Esimerkki 17 4-[i><-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-5-metyyliimidat soi i Emäksen s.p. 184 - 186eC.
Esimerkki 18 4-[ <X-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyli imidatso li Emäksen s.p. 199 - 200eC.
Esimerkki 19 4 -[<* -(3-klooriani lino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoii Hydrokloridin s.p. 181 - 183°C. Emäksen s.p. 164 - 168°C.
Esimerkki 20 4-[ Of-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]-2-metyyliimidatsoli Emäksen s.p. 130 - 134°C.
^H-NMR (emäs): 2.3 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 6.7-7.4 (m, 4H) 15 76569
Esimerkki 21 4-[0^-(2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-2-metyyli imidat so li Emäksen s.p. 116 - 118°C.
^-NMR (emäs): 2.25 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.8 (leveä signaali, 2H), 6.65 (s, 1H) , 6.76-7.05 (m, 3H)
Esimerkki 22 4-[ θ(- (2,3-d imetyyliänilino)-metyyli]-2-metyyli imidat soii Emäksen s.p. 183 - 186°C.
1H-NMR (emäs): 2.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.81 (leveä signaali, 2H), 6.53-7.19 (m, 4H)
Esimerkki 23 4-(0^-(2,6-dime tyyl ibentsyyli)- aminometyyli]- imida t soli Hydrokloridin s.p. 258 - 260°C.
^H-NMR (hydrokloridi): 2.27 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.83 (leveä signaali, 3H), 7.0-7.3 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)
Claims (1)
16 76569 PATENTTIVAATIMUS Anaiogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on N\C:H2-NH( CH2 >nV^S\- Rl R5-<f il H R4 (I) jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, metyyli tai etyyli; R4 ja R5 ovat vety tai metyyli ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että R^ ja R2 eivät ole yhtaikaa vetyjä ja kun R2, R4 ja R5 kaikki ovat vetyjä ja R^ on a) kloori, silloin Rj :n täytyy olla 3-asemassa b) metyyli, silloin Rj:n täytyy olla 2- tai 3-asemassa ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan imidatsoiijohdannainen, jonka kaava on /\CH2-X xx H nR4 jossa R4 ja R5 ovat samat kuin ennen ja X on halogeeni, reagoimaan substituoidun aniliinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava *1^^3)~<CH25n“,2 jossa Rj, R2 ja n ovat samat kuin ennen, tai 17 76569 b) saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on ~(Χ“ H jossa R^ ja R5 ovat samat kuin ennen, reagoimaan substituoidun aniliinin kanssa, jonka kaava on R1 -\ R2—( U ,-(CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n ovat samat kuin ennen, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on AT^JCH~N(CH2)h/C' V-Ri r5\ Il ' ' r2 k (11) jossa , R2, R^, R5 ja n ovat samat kuin ennen, jonka jälkeen mainittu välituote pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuo-laksi. 18 76569 Analogi för farande för framställning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat med formeln N\CH2-»H(CH2)n-(^OVRl f \ H R4 (I) där R^ och R2, 8om kan vara likadana eller olika, är väte, klor, brom, metyl eller etyl; R4 och R5 är väte eller metyl och n är 0 eller 1, under förutsättningen, att Rj och R2 ej är samtidigt väte och när R2, R4 och R5 alla är väte och Rj är a) klor, da mlste Rj vara i 3-ställning b) metyl, dl miete Rj vara i 2- eller 3-ställning och deras icke-toxiska, farmaceutiskt acceptable syraaddit ions-salter, kännetecknat därav, att a) man omsätter ett imidazolderivat med formeln /N\^CH2-X r5~\ XN-^^R4 H där R4 och R5 är samma som tidigare och X är halogen, med ett substituerat anilinderivat med formeln R2^^3)“(CH2)nNH2 där Rj, R2 och n är samma som tidigare, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB08136646A GB2110663B (en) | 1981-12-04 | 1981-12-04 | Imidazole derivatives |
| GB8136646 | 1981-12-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823871A0 FI823871A0 (fi) | 1982-11-11 |
| FI823871L FI823871L (fi) | 1983-06-05 |
| FI76569B true FI76569B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76569C FI76569C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=10526383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823871A FI76569C (fi) | 1981-12-04 | 1982-11-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517198A (fi) |
| EP (1) | EP0081324B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58105970A (fi) |
| AT (1) | ATE21246T1 (fi) |
| AU (1) | AU552908B2 (fi) |
| CA (1) | CA1184183A (fi) |
| DE (1) | DE3272478D1 (fi) |
| DK (1) | DK157926C (fi) |
| FI (1) | FI76569C (fi) |
| GB (1) | GB2110663B (fi) |
| IE (1) | IE54243B1 (fi) |
| IL (1) | IL67381A (fi) |
| NO (1) | NO158017C (fi) |
| NZ (1) | NZ202649A (fi) |
| ZA (1) | ZA828803B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2548183B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-10-31 | Synthelabo | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2575470B1 (fr) * | 1984-12-27 | 1987-02-13 | Synthelabo | Derives amines de n-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2575469B1 (fr) * | 1984-12-27 | 1987-01-23 | Synthelabo | N-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4996221A (en) * | 1987-01-13 | 1991-02-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Histamine derivatives as immune modulators |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
| US5159083A (en) * | 1990-12-28 | 1992-10-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
| FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
| FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| WO1995004723A1 (en) * | 1993-08-04 | 1995-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazolylalkylamine derivative and pharmaceutical composition thereof |
| US6448282B1 (en) | 1995-05-30 | 2002-09-10 | Gliatech, Inc. | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives |
| WO1996038142A1 (en) * | 1995-05-30 | 1996-12-05 | Gliatech, Inc. | 1h-4(5)-substituted imidazole derivatives |
| CA2453396A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Yale University | Compounds and methods for the inhibition of trypanosoma cruzi |
| US20030152747A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-14 | The Garland Company, Inc., An Ohio Corporation | Roofing materials |
| CA2666762C (en) * | 2006-10-19 | 2014-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminomethyl-4-imidazoles |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE276541C (fi) * | ||||
| GB1341375A (en) * | 1969-11-19 | 1973-12-19 | Smith Kline French Lab | Aminoalkylimidazoles and process for their production |
| DE2842280A1 (de) * | 1978-09-28 | 1980-04-10 | Bayer Ag | N-(1,3-azolyl)-alkyl-halogenacetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
-
1981
- 1981-12-04 GB GB08136646A patent/GB2110663B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-11-11 FI FI823871A patent/FI76569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 DE DE8282306295T patent/DE3272478D1/de not_active Expired
- 1982-11-25 CA CA000416315A patent/CA1184183A/en not_active Expired
- 1982-11-25 EP EP82306295A patent/EP0081324B1/en not_active Expired
- 1982-11-25 AT AT82306295T patent/ATE21246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-29 NZ NZ202649A patent/NZ202649A/en unknown
- 1982-11-29 AU AU90957/82A patent/AU552908B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 ZA ZA828803A patent/ZA828803B/xx unknown
- 1982-11-30 DK DK531282A patent/DK157926C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-01 IL IL67381A patent/IL67381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 JP JP57213236A patent/JPS58105970A/ja active Granted
- 1982-12-03 NO NO824062A patent/NO158017C/no unknown
- 1982-12-03 US US06/446,717 patent/US4517198A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-03 IE IE2877/82A patent/IE54243B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE822877L (en) | 1983-06-04 |
| IL67381A (en) | 1986-08-31 |
| GB2110663B (en) | 1985-08-07 |
| FI76569C (fi) | 1988-11-10 |
| DK157926B (da) | 1990-03-05 |
| ZA828803B (en) | 1983-09-28 |
| NZ202649A (en) | 1985-04-30 |
| CA1184183A (en) | 1985-03-19 |
| EP0081324A3 (en) | 1983-12-07 |
| US4517198A (en) | 1985-05-14 |
| IL67381A0 (en) | 1983-05-15 |
| DK157926C (da) | 1990-08-06 |
| ATE21246T1 (de) | 1986-08-15 |
| FI823871A0 (fi) | 1982-11-11 |
| IE54243B1 (en) | 1989-08-02 |
| EP0081324A2 (en) | 1983-06-15 |
| JPH0344072B2 (fi) | 1991-07-04 |
| DK531282A (da) | 1983-06-05 |
| NO158017B (no) | 1988-03-21 |
| JPS58105970A (ja) | 1983-06-24 |
| EP0081324B1 (en) | 1986-08-06 |
| DE3272478D1 (en) | 1986-09-11 |
| AU552908B2 (en) | 1986-06-26 |
| FI823871L (fi) | 1983-06-05 |
| AU9095782A (en) | 1983-06-09 |
| GB2110663A (en) | 1983-06-22 |
| NO824062L (no) | 1983-06-06 |
| NO158017C (no) | 1988-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| CA1077957A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives | |
| EP0028833B1 (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
| FI70709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat | |
| US4065569A (en) | Use of 2-imidazolines as hypoglycemic agents | |
| HU187773B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives maceutical compositions containing such compounds | |
| EP0377488A1 (en) | Novel beta-adrenergic agonists | |
| HU180045B (en) | Process for producing new amino-thiasole derivatives | |
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| DE19719621A1 (de) | Sulfonylaminocarbonsäuren | |
| JPH0276843A (ja) | ビアリール化合物及びその製造方法 | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| FI79308B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som antiinflammatoriska medel anvaendbara 2,3-diaryl-5-halogentiofener. | |
| JPS63141955A (ja) | トリベンジルアミン誘導体 | |
| PL126531B1 (en) | Method for producing new n-substituted derivatives of aziridine-2-carboxylic acid | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0358571A1 (fr) | Thioformamidines, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| FI84348B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidintrionderivat. | |
| US3915984A (en) | N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters | |
| EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| EP0151765A2 (en) | Novel intermediates in a process for making novel 1,2-dihydropyrido(3,4-b)-pyrazines | |
| US3888914A (en) | Novel chemical compounds, processes for making them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2496661A1 (fr) | Derives de substitution en 1,4 de la piperazine, leur preparation et medicament contenant ces substances | |
| FI78474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |