FI76569B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. - Google Patents

Description

76569

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen imidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat

Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyt tornien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava y»S^CH2-NH(CH2)n-/Q Vr, <X · H R4 (1) jossa Rj ja R2> jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia» ovat vety, kloori, bromi, metyyli tai etyyli; R^ ja R5 ovat vety tai metyyli ja n on 0 tai 1 sillä edellytyksellä, että Rj ja R2 eivät ole yhtaikaa vetyjä ja kun R2, R4 ja R5 kaikki ovat vetyjä ja Rj on a) kloori, silloin R^:n täytyy olla 3-asemassa b) metyyli, silloin RjJn täytyy olla 2- tai 3-asemassa.

2 7 65 6 9

Saksalaisessa patentissa 276541 kuvataan yhdiste 5-metyyli-4-fenyyliaminometyyli-imidatsoli. Julkaisussa 0. Yamauchi et ai.: "Studies on imidazole derivatives as chelating agents III. Synthesis of Schiff bases and 4(5)-aminomethyl derivatives and their reactions with metal ions." Chem. Fharm. Bull. (Tokyo) 15(10), 1453-60 (1967), Chem. Abstr. ref. nro 68:59495x kuvataan yhdisteet 4-[(p-kloorianilino)metyyli]-imidatsoli ja 4-(p-toluidiinimetyyli)-imidat8oli. Julkaisussa Swett, Leo et al.: "Imidazole derivatives. Histidine decarboxylase inhibitors". J. Med. Chem. 1970, 13(5), 968-70; Chem. Abstr. ref. nro 73:94868w, kuvataan yhdiste 4-[(o-kloorianilino)metyyli]-imidatsoli . Mainituissa julkaisuissa ei kuitenkaan näille yhdisteille osoitettu mitään terapeuttista käyttöä.

Suomalaisessa hakemuksessa 802404 on kuvattu imidatsolijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus ja mahahaavan-estovaikutus, ja joiden kaava on H R4 jossa Rj, 1*2 ja R3» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, metyyli, etyyli, metoksi, amino, hydroksi tai nitro, R4 on vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; X on (j O tai (jH-R^; R5 on vety, hydroksi tai -ORg; 3a ^6 on hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä.

Tämän keksinnön mukainen yhdisteryhmä eroaa kuitenkin rakenteeltaan olennaisesti suomalaisessa hakemuksessa 802404 esitetystä ryhmästä siinä, että näillä yhdisteillä on -NH-ryhmä imidatso Iin ja fenyylirenkaan välisessä ketjussa.

3 76569

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadd itiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on osoitettu olevan erinomaisia diureettisia ominaisuuksia. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että niillä on myöskin muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten esimerkiksi antitromboottisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.

Keksinnön mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla imidatsolijohdannainen, jonka kaava on

S —CHjX

” r'- jossa ja R5 merkitsevät samaa kuin ennen ja X on halogeeni, reagoimaan substituoidun aniliinin tai bentsyyliamiinin kanssa, jonka kaava on R2 —<CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin ennen. Reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on alkoholi, tolueeni, ksyleeni tai näiden seos. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vastaa liuottimen kiehumispistettä.

4 76569

Toisen menetelmän mukaan kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on xx

H

jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin ennen, reagoimaan substi-tuoidun aniliinin tai bentsyyliamiinin kanssa, jonka kaava on R2—-^Ο^—(CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin ennen, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on c»2)ir(0 / R‘ *5/ f 'r2 H \ (II)

Yllä mainittu reaktio suoritetaan esimerkiksi tolueeni- tai ksyleeniliuottimessa. Katalyyttinä käytetään esimerkiksi tolueeni sulfonihappoa.

Toisessa vaiheessa kaavan (II) mukainen välituote pelkistetään kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi. Pelkistys voi olla esimerkiksi katalyyttinen hydraus, jolloin katalyyttina käytetään palla-diumhiiltä. Vaihtoehtoisesti pelkistys voidaan suorittaa natri-umboorihydridillä. Sopivia liuottimia pelkistysvaihetta varten ovat esimerkiksi alkoholi, edullisesti etanoli, tetrahydrofuraa-ni tai alkoholin ja veden seos.

Yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa myös yhtenä ainoana vai heena eristämättä kaavan (II) mukaista välituotetta.

5 76569

Kuten edellä on esitetty, yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on havaittu olevan erinomaisia diureettisia vaikutuksia. Tämän lisäksi on havaittu antitromboottisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Vaikuttava määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Tässä käytetty termi "vaikuttava määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla saavutetaan toivottu vaikutus ilman sivuvaikutuksia. Tarkka määrä tietyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten esim. annostus-tavasta, imettäväistyypistä, sairaudesta, johon ainetta annetaan, jne., sekä tietenkin johdannaisen rakenteesta.

Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja, normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisival-timo yhdistettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisilaskimoon, ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.

6 76569

Diureettinen vaikutus tutkittiin rotilla keräämällä niiden virt-samäärä 0-5 tunnin aikana yhdisteiden i.p. injisoimisen jälkeen. Ennen koetta rotat olivat olleet yli yön paastolla. Välittömästi ennen injektiota annettiin niille 10 ml vettä p.o.

Antitromboottinen vaikutus tutkittiin in vitro. Yhdisteen estävä vaikutus ADP:llä ja kollageenilla indusoituun trombosyyttien aggregaatioon mitattiin. Kokeessa käytettiin lehmän trombosyyt-tejä. 1,2 ml:aan plasmaa, joka sisälsi 250000 trombosyyttiä/mnP, lisättiin 50 μΐ tutkittavan yhdisteen liuosta.

10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin joko ADP:tä tai kollageenia. Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidi-metrisesti (A = 605 mm).

Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30 - 40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.

Antitromboosi-kokeessa yhdiste 4-[ -(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyli-imidatsoli esti selvästi kollageenilla ja ADPtllä indusoidun trombosyyttien aggregaation. LD^Q-arvo oli 60 mg/kg hiirillä i.v.

Yhdiste 4-[ ö<’-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD50“arvo °ϋ 100 mg/kg i.v. hiirillä, esti selvästi ADPtllä indusoidun trombosyyttien aggregaation, mutta ei estänyt kollageenilla indusoitua aggregaatiota.

7 76569

Yhdiste 4-[ ^-(2,3-dikloorianil ino)-metyyli]-5-metyyii-imidat-soli, jonka LD^Q-arvo oli 60 mg/kg i.v. hiirillä, esti selvästi kollageenilla indusoidun aggregaation.

Yhdiste 4- [ C*£-(2,3-dimetyylianil ino)-metyyli ] - imidat soli, jonka LD^Q-arvo oli 50 mg/kg i.v. hiirillä, antoi 153 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 0.5 mg/kg. Diureettinen teho todettiin myös koirakokeissa.

Yhdiste 4-[ c^-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-2-metyyli-imidat-soli, jonka LD^Q-arvo oli 80 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 121 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 1 mg/kg.

Yhdiste 4-[ oC-(2,6-dietyylianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD^Q-arvo oli 125 mg/kg i.v. hiirillä antoi rotilla 146 %:n diureettisen tehon mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 4 mg/kg i.p. Annoksen ollessa 5 mg/kg p.o. saatiin 242 %:n diureettisen tehon rotilla 5 h annostuksen jälkeen.

Yhdiste 4-[ £^-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoii, jonka LD5Q-arvo oli 65 mg/kg i.v. hiirillä, antoi rotilla 10 %:n verenpaineen laskun annoksella 0.01 - 0.3 mg/kg i.v. 20 min annostuksen jälkeen. Diureesitestissä sama yhdiste aiheutti 153 %:n diureettisen tehon rotilla mitattuna 5 h annostuksen jälkeen. Annos oli 0.1 mg/kg.

Yhdiste 4-[^<-(2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-imidatsoli, jonka LD50“arvo °li 100 mg/kg i.v. hiirillä antoi annoksella 0.3 - 3 mg/kg i.v. noin 20 %:n verenpainelaskun ja pulssin lyöntitihey-den laskun rotilla.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kliiniset oraaliset annostukset on arvioitu seuraavasti: 8 76569 antitromboottiset ja diureettiset aineet: 0.3 - 3 mg/kg päivässä verenpainetta alentavat aineet: 0.2-2 mg/kg päivässä

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.

Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Brucker WB 80 DS-laitteella tetrametyylisilaani- tai 3-(trimetyylisilyyli)-propanisulfoni-happo (Na-suola)-standardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät ( ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti, vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vety-atomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumklorofor-missa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksi-dissa.

Massaspektrit on otettu Perkin Elmer RMU-laitteella "direct inlet"- systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.

76569

Esimerkki 1 4-[cf-(2,6-diklooriänilino)-metyyli]-5-metyyliimidat soli

Seos sisältäen 1.7 g 4-kloorimetyyli-5-metyyliimidatsolihydro-kloridia ja 4.0 g 2,6-dikloorianiliiniä keitetään palautuksella 10 ml:ssa etanolia 3 h. Liuoksen lämpötila pidetään + 5"C:ssa yli yön. Sakka suodatetaan pois ja pestään kylmällä isopropano-lilla. Tuotteen saanto hydrokloridina on 0.9 g. Etanolisuodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroidaan useita kertoja tolu-eenilla. Vettä lisätään ja seos tehdään emäksiseksi (pH 11) nat-riumhydroksidilla. Seos uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros haihdutetaan kuiviin. Komponentit erotetaan jäännöksestä pylväs-kromatografisesti käyttäen Giesel Gel Kloroform-etanolia eluent-tina. Tällä tavoin saadaan vielä 1.0 g tuotetta vapaana emäksenä.

Vapaa emäs muutetaan hydrokloridiksi isopropanoli-etyyliasetaa-tissa HCl-etyyliasetaatilla. Hydrokloridin s.p. on 183 - 185°C. Vapaa emäs vapautetaan hydrokloridistä vedessä natriumhydroksi-din avulla. Emäksen s.p. on 149 - 153eC.

^H-NMR (HCl-suola): 1.95 (s, 3H) , 4.4 (s, 2H), 4.7 (s, 3H), 6.9 - 7.4 (m, 3H), 8.5 (s, 1H) MS : 256 (8 %), 254 (11 %), 222 (14 X) , 220 (48 %), 163 (75 %), 161 (100 X), 95 (95 %)

Esimerkki 2 a) 4-[N-(3,5-dikloorifenyyli)-iminometyyli]-5-metyyliimidatsoli

Sekoitetaan 35 ml tolueenia, 3.6 g 5-metyyli-4-imidatsoli-aldehydiä, 5.4 g 3,5-dikloorianiliiniä ja 0.17 g p-tolueeni-sulfonihappoa ja reaktioseosta keitetään vedenerottajaan yhdistettynä niin kauan kuin vettä erottuu. Jäähdytetään, sakka suodatetaan ja se pestään tolueenilla. Sakka on 4-[N-(3,5-dikloorifenyyli)-iminometyyli]-5-metyyliimidatsolia ja sen sulamispiste on 225 - 227°C.

10 76569 b) 4-[0^-(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoli

Sakka edellisestä vaiheesta liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Sitten lisätään 1.25 g natriumborhydridiä huoneen lämpötilassa pienissä erissä sekoittaen. Sekoitetaan huonelämpötilassa yli yön. Lisätään 35 ml vettä ja tuote uutetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiuutteista tuote uutetaan lievästi lämmittäen 2 N HCl-liuokseen. Hapon vesi-faasi jäähdytetään, ja sakka joka on 4-[ C< -(3,5-dikloori-anilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsolin hydrokloridi, suodatetaan. S.p. 180 - 181eC.

^-NMR (emäs): 2.25 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.5 (s, 3H), 7.45 (s, 1H)

Esimerkki 3 4-[^*-(2,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli

Yhdistetään 35 ml tolueenia, 3.2 g 4-imidatsolialdehydiä, 5.4 g 2,4-dikloorianiliinia sekä 0.17 g p-tolueenisulfonihappoa ja reaktioseosta keitetään vedenerottajassa kunnes teoreettinen vesimäärä on erottunut. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 1.3 g natrium-borhydridiä ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Lisätään 35 ml vettä. Tuote uutetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridifaasista tuote uutetaan edelleen laimeaan suolahappoveteen, sitten uudestaan metyleenikloridiin sen jälkeen kun vesikerros on tehty emäksiseksi. Metyleenikloridiuut-teet pestään vedellä, kuivataan NajSO^illa ja haihdutetaan kuiviin. Haihdut usjäännös on raakaa 4-[ o(-(2,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsolia. Siitä tehdään edelleen hydrokloridisuola etyyliasetaatissa HCl-etyyliasetaatilla. Hydrokloridin s.p. 230 - 232*C.

Tuotteen hydrokloridisuola voidaan vapauttaa emäkseksi vedessä natriumhydroksidilla. Emäksen s.p. on 118 - 120°C.

11 76569 ^-NMR (emäs): 3.9 (s, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 6.15-6.8 (m, 4H) , 7.2 (s, 1H)

Seuraavissa esimerkeissä 4 - 23 on käytetty esimerkeissä 2 tai 3 kuvattuja menetelmiä sillä poikkeuksella, että aniliinojohdan-naiset ovat vaihdelleet. Esimerkissä 23 on käytetty bentsyyli-amiinia. Esimerkeissä 4 - 15 ja 23 toinen lähtöaine on ollut 4-imidatsoiialdehydi, esimerkeissä 16 - 19 5-metyyli-4-imidatsoii-aldehydiä ja esimerkeissä 20 - 22 2-metyyli-4-imidatsolialdehy-diä.

Esimerkki 4 4-f C<~(2,5-dikloorianilino)-metyyli]-imidat soli Hydrokloridin s.p. 196 - 197eC. Emäksen s.p. 105 - 107*C.

Esimerkki 5 4-[ o(-(3,5-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli

Hydrokloridin s.p. 189 - 191eC. Emäksen s.p. 129 - 132'C.

^-NMR (emäs): 3.8 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.1 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.0 (s, 1H)

Esimerkki 6 4-[<y~(3,4-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 156 - 158°C. Emäksen s.p. 112 - 114°C.

12 76569

Esimerkki 7 4-[^-(3-kloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 156 - 158*0. Emäksen s.p. 74 - 84*0.

Esimerkki 8 4-[ C*?-(2,6-dietyylianilino)-metyyli] - imidat soi i Hydrokloridin s.p. 184 - 188*0. Emäksen s.p. 89 - 92*0.

Esimerkki 9 4-[c<-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]~ imidätsoli Hydrokloridin s.p. 150 - 153*0.

Esimerkki 10 4-[<?<-( 2 ,6-d ime tyylien il ino)-me tyyli]- im idät soli Hydrokloridin s.p. 203 - 206*0 (etanolista).

Esmierkki 11 4-[ i>i'-(2-metyylianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 181 - 185*0. Emäksen s.p. 112 - 114*0.

Esimerkki 12 13 7 6569 4-[ίΧ-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 213 - 215°C. Emäksen s.p. 110 - 112°C.

Esimerkki 13 4-[ cK-{2,4-dibromianilino)-metyyl]-imidat soli

Hydrokloridin s.p. 222 - 224°C. Emäksen s.p. 153 - 154°C.

Esimerkki 14 4-[ C*-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 184 - 188°C. Emäksen s.p. 134 - 136°C.

Esimerkki 15 4-[ <^-(4-bromianilino)-metyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 148 - 153°C. Emäksen s.p. 151 - 157°C.

Esimerkki 16 14 76569 4-[ C(-{2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoli 1H-NMR (emäs): 2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 6H), 4.0 (s, 2H), 5.6 (leveä signaali, 2H), 6.82-7.04 (m, 3H), 7.39 (s, 1H)

Esimerkki 17 4-[i><-(2,3-dimetyylianilino)-metyyli]-5-metyyliimidat soi i Emäksen s.p. 184 - 186eC.

Esimerkki 18 4-[ <X-(2,3-dikloorianilino)-metyyli]-5-metyyli imidatso li Emäksen s.p. 199 - 200eC.

Esimerkki 19 4 -[<* -(3-klooriani lino)-metyyli]-5-metyyliimidatsoii Hydrokloridin s.p. 181 - 183°C. Emäksen s.p. 164 - 168°C.

Esimerkki 20 4-[ Of-(2,6-dikloorianilino)-metyyli]-2-metyyliimidatsoli Emäksen s.p. 130 - 134°C.

^H-NMR (emäs): 2.3 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 6.7-7.4 (m, 4H) 15 76569

Esimerkki 21 4-[0^-(2,6-dimetyylianilino)-metyyli]-2-metyyli imidat so li Emäksen s.p. 116 - 118°C.

^-NMR (emäs): 2.25 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.8 (leveä signaali, 2H), 6.65 (s, 1H) , 6.76-7.05 (m, 3H)

Esimerkki 22 4-[ θ(- (2,3-d imetyyliänilino)-metyyli]-2-metyyli imidat soii Emäksen s.p. 183 - 186°C.

1H-NMR (emäs): 2.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.81 (leveä signaali, 2H), 6.53-7.19 (m, 4H)

Esimerkki 23 4-(0^-(2,6-dime tyyl ibentsyyli)- aminometyyli]- imida t soli Hydrokloridin s.p. 258 - 260°C.

^H-NMR (hydrokloridi): 2.27 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.83 (leveä signaali, 3H), 7.0-7.3 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)

Claims (1)

16 76569 PATENTTIVAATIMUS Anaiogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on N\C:H2-NH( CH2 >nV^S\- Rl R5-<f il H R4 (I) jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, metyyli tai etyyli; R4 ja R5 ovat vety tai metyyli ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että R^ ja R2 eivät ole yhtaikaa vetyjä ja kun R2, R4 ja R5 kaikki ovat vetyjä ja R^ on a) kloori, silloin Rj :n täytyy olla 3-asemassa b) metyyli, silloin Rj:n täytyy olla 2- tai 3-asemassa ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan imidatsoiijohdannainen, jonka kaava on /\CH2-X xx H nR4 jossa R4 ja R5 ovat samat kuin ennen ja X on halogeeni, reagoimaan substituoidun aniliinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava *1^^3)~<CH25n“,2 jossa Rj, R2 ja n ovat samat kuin ennen, tai 17 76569 b) saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on ~(Χ“ H jossa R^ ja R5 ovat samat kuin ennen, reagoimaan substituoidun aniliinin kanssa, jonka kaava on R1 -\ R2—( U ,-(CH2)nNH2 jossa Rj, R2 ja n ovat samat kuin ennen, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on AT^JCH~N(CH2)h/C' V-Ri r5\ Il ' ' r2 k (11) jossa , R2, R^, R5 ja n ovat samat kuin ennen, jonka jälkeen mainittu välituote pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuo-laksi. 18 76569 Analogi för farande för framställning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat med formeln N\CH2-»H(CH2)n-(^OVRl f \ H R4 (I) där R^ och R2, 8om kan vara likadana eller olika, är väte, klor, brom, metyl eller etyl; R4 och R5 är väte eller metyl och n är 0 eller 1, under förutsättningen, att Rj och R2 ej är samtidigt väte och när R2, R4 och R5 alla är väte och Rj är a) klor, da mlste Rj vara i 3-ställning b) metyl, dl miete Rj vara i 2- eller 3-ställning och deras icke-toxiska, farmaceutiskt acceptable syraaddit ions-salter, kännetecknat därav, att a) man omsätter ett imidazolderivat med formeln /N\^CH2-X r5~\ XN-^^R4 H där R4 och R5 är samma som tidigare och X är halogen, med ett substituerat anilinderivat med formeln R2^^3)“(CH2)nNH2 där Rj, R2 och n är samma som tidigare, eller