HU187564B

HU187564B - Process for producing substituted imidazol derivatives

Info

Publication number: HU187564B
Application number: HU82338A
Authority: HU
Inventors: Arto J Karjalainen; Kauko O A Kurkela; Seppo S L Parhi
Original assignee: Farmos-Yhtymae Oy,Fi
Priority date: 1981-02-05
Filing date: 1982-02-04
Publication date: 1986-01-28
Also published as: ZA82717B; IL64922A0; NO155884B; DK157545B; NO820340L; DE3261153D1; IE820241L; DK158351B; JPS57149273A; GB2092569B; DK630786A; ATE10192T1; EP0058047B1; EP0058047A1; CA1176259A; DK157545C; GB2092569A; NO155884C; US4514412A; IE52362B1

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített imidazol-származéko.k és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Felismertük, hogy az (!) vagy (la) általános képletű imidazol-származékok - a képletben R, ésR₂ egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelentenek,

R₅ hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelent,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport,

X —CH₂—,—CHOH—vagy—CH=CH— csoportot jelent, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy R₅ és R₆ csak akkor jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha n értéke 4 és X jelentése —CH=CH— csoport; ha n értéke 0, X jelentése —CH₂— csoport és R,, R₂ és R_e egyaránt hidrogénatomot jelentenek, akkor R₅ jelentése metil- vagy fenilcsoporttól eltérő; és ha n értéke 0, X jelentése — CHOH— csoport és R, és R₂ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R₅ és R₆jelentése metilcsoporttól eltérő;

valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik értékes gyógyászati hatásúak, elsősorban kiváló antitrombetikus aktivitásúak.

Szakember számára érthető, hogy ha az (I) és az (la) általános képletekben R₆ jelentése hidrogénatom, akkor a két képlet azonossá válik egymással.

Az (I) és az (la) általános képletű vegyületek újak, kivéve azokat, amelyek képletében n értéke 0, X—CH₂—csoportot jelent, továbbá R₁₍ R₂ és R₆jelentése egyaránt hidrogénatom, és R_s jelentése metil- vagy fenilcsoport; valamint azokat, amelyek képletében n értéke 0, X —CHOH— csoportot jelent, R, és R₂ jelentése egyaránt hidrogénatom, valamint R₅ és R₆ közül az egyik vagy mindkettő metilcsoportot jelent. Ezeknek az ismert vegyületeknek az esetében sem vált ismertté azonban semmiféle gyógyászati felhasználás.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületek mind szerves, mind szervetlen savakkal savaddiciós sókat képeznek. így például ilyen sók képzéséhez felhasználhatjuk a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, hangyasavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, benzoesavat, szalicilsavat és az aszkorbinsavat.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények legalább egy (I) vagy (la) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót tartalmazlak hatóanyagként, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.

Az X helyén —CH₂— csoportot hordozó (I) vagy (la) általános képletű vegyületekre a következő vegyületeket említhetjük:

4-(2'-metil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(4'-metil2 benzil)-2-metil-imidazol, 4-(3'-metil-benzil)-2-metilimidazol, 4-(2'-klór-benzil)-2-metil-imidazol, 4(2',6'-dimetil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',5'-dimetilbenzil)-2-metil-imidazol, 4-(2',6'-diklór-benzil)-2metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-etilimidazol, 4-(2'-klór-benzil)-2-etil-imidazol, 4(2',6'-dimetil-benzil)-2-propil-imidazoI, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-(n-butil)-imidazol, 4-(2',6'-dimetilbenzil)-2-(terc-butil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetilfenil)-etil]-2-metil-imidazol, 4-[2-(2',3'-dimetil-fenil-) etil]-2-metil-imidazol, 4-[3-(2'-klór-fenil)-propil

2-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]2-metil-imidazol, 4-[4-(2'-klór-fenil)-butil]-2-metilimidazol, 4-[4-(2',6^,-dimetil-fenil)-butil]-2-metilimidazol, 4-[5-(2'-klór-fenil)-pentil]-2-metil-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-pentilj-2-metil-imidazol, 4-[2-(2'-klór-fenil)-etil]-2-etil-imidazol, 4-[3(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-2-etil-imidazol, 4-[2-(3'klór-fenil)-etil]-2-propil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-2-(terc-butil)-imidazol, 4-[4-(2',6'-dimetil-fenil)-butil]-2-fenil-imidazol, 4-(2'-metilbenzil)-1 -metil-imidazol, 4-(4'-metil-benzil)-1 -metilimidazol, 4-(3'-metil-benzil)-l-metil-imidazol, 4(2'-klór-benzil)-1 -metil-imidazol, 4-(2'-klórbenzil)-1 -metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 metil-imidazol, 4-(2',3'-dir,,etil-benzil)-l-metilimidazol, 4-(2',5'-dimetil-benzil)-l -metil-imidazol, 4-(2',6'-diklór-benzil)-1 -metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -etil-imidazol, 4-(2'-klór-benzil)-1 etil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benziI)-l-propilimidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -(n-butil)-imida'zol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-l-(terc-butil)-imidazoI, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -metil-imidazol, 4-[2(2',3'-dimetil-fenil)-etil]-1 -metil-imidazol, 4-[3-(2'klór-fenil)-propil]-1 -metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-1 -metil-imidazol, 4-[4-(2'-klórfeni l)-bu t il] -1 -metil-imidazol, 4-[4-(2',6'-dimetilfenil)-butil]-l-metil-imidazol, 4-[5-(2'-klór-fenil)pentil]-1 -metil-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)pentil]-1 -metil-imidazol, 4-[2-(2'-klór-fenil)-etil]-1 etil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-letil-imidazol, 4-[-2-(3klór-fenil)-etil]-1 -propilimidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -(terc-butil) -imidazol, 4-(2'6'-dimetil-benzil)-1 -benzil-imidazol, 4,l-bisz-(2'-metil-benzil)-imidazol, 4,1-bisz(2',3'-dimetil-benzil)-imidazol, 4, l-bisz-(3',4'-dimetil-benzil)-imidazol, 4,l-bisz-(2',6'-dimetil-benzil)imidazol, 4,l-bisz-(2'-klór-benziI)-imidazol, 4(2',6'-dimetil-benzil)-3-benzil-imidazol, 4,3-bisz(2'-metil-benzil)-imidazol, 4,3-bisz-(2',3'-dimetilbenzil)-imidazol, 4,3-bisz-(3',4'-dimetil-benziI)imidazol, 4,3-bisz-(2',6'-dimetil-benzil)-imidazol,

4,3-bisz-(2'-klór-benzil)-imidazol, 4-(2'-metilbenzil)-3-metil-imidazol, 4-(4'-metil-benzil)-3-metilimidazol, 4-(3'-metil-benzil)-3-metil-imidazol, 4(2'-klór-benzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetilbenzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-3metil-imidazol, 4-(2^/,5'-dimetil-benzil)-3-metilimidazol, 4-(2',6'-diklór-benzil)-3-metil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-etil-imidazol, 4-(2'-klórbenzil)-3-etil-imidazoí, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3propil-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-(n-butil)imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-(terc-butil)imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-21

187 564 imidazol, 4-[2-(2',3'-dimetil-fenil)-etil]-3-metilimidazol, 4-[3-(2'-klór-fenil)-propil]-3-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propilj-3-metil-imidazol, 4-[4-(2'-klór-fenil)-butil]-3-metil-imidazol, 4[4-(2',6'-dimetil-fenil)-butiI]-3-metil-imidazol, 4-[5(2'-klór-fenil)-pentil]-3-metil-imidazol, 4-[5-(2',6'dimetil-fenil)-pentil]-3-metil-imidazol, 4-[2-(2'klór-fenil)-etil]-3-etil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetilfenil)-propil]-3-etil-imidazol, 4-[2-(3'-klór-fenil)etil]-3-propil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)etil]-3-(terc-butil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-feniletil]-2-metil-1-metil-imidazol, 4-[2-(2',3'-dimetilfenil)-etil]-2-metil- 1-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-2-metil-3-metil-imidazol, 4(2',6'-dimetil-benzil)-1 -(2'-klór-benzil)-imidazol, 4(2',6'-dimetil-benzil)-3-(2'-klór-benzil)-imidazol, 4[2-(2' ,6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -(4'-metil-benzil)imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-(4'-metilbenzil)-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-l-(4'metil-benzil)-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-3(4'-metil-benzil)-imidazol, 4-(2',6'-dimetil-benzil)1 -(3'-metil-benzil)-imidazol, 4-(2',6'-dimetilbenzil)-3-(3'-metil-benzil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-eti 1]-1 -(2'-metil-benzil)-imidazol, 4-[2(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -(2',6'-diklór-benzil)imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benziI)-1 -(2',6'-diklórbenzil)-imidazol, 4-(2',3'-dimetil-benzil)-3-(2',6'diklór-benzil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)etil]-1 -benzil-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)pentiI]-3-etil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)etil]-3-etil-imidazol.

Az X helyén —CHOH— csoportot hordozó (I) vagy (la) általános képletű vegyületekre a következő vegyületeket említhetjük:

4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2-etilimidazol, 4-[alfa-(2' ,6'-dimetil-fenil)-hidroximetil]-2-(n-butil)-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetilfenil)-1 -hidroxi-etil]-2-metil-imidazol, 4-[alfa(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2-fenil-imidazol, 4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2-metilimidazol, 4-[alfa-(2',3'-dimetil-fenií)-hidroximetil]-2-metil-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-1 hidroxi-propil]-2-etil-imidazol, 4-[4-(2'-klór-feniI)1 -hidroxi-butií]-2-metil-imidazol, 4-[4-(2',6'-diklórfenil)-1 -hidroxi-butil]-2-metil-imidazol, 4-[5-(2',6'dimetil-fenil)- l-hidroxi-pentil]-2-metil-imidazol, 4[alfa-(2',3'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(2'-klórbenzil)-imidazol, 4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(3'-metil-benzil)-imidazol, 4-[alfa-(2',3'dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-benzil-imidazol, 4[alfa-(3'-metil-fenil)-hidroxi-metil]-3-benzil-imidazol, 4-(2-fenil-l-hidroxi-etil)-3-benzil-imidazol, 4[alfa-(4'-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3-benzil-imidazol, 4-(3-fenil- l-hidroxi-propil)-3-benzil-imidazol, 4-(3-(3' ,4'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-propil]-3-benzilimidazol, 4-[alfa-(2',-3'-dimetil-fenil)-hidroximetil]-3-(4'-klór-benzíl)-imidazol, 4-[alfa-(3'-metilfenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-klór-benzil)-imidazol, 4(2-fenil-1 -hidroxi-etil)-3-(4'-klór-benzil)-imidazol,

4-[alfa-(4'-klór-fenií)-hidroxi-metil]-3-(4'-klórbenzil)-imidazol, 4-(3-fenil-1 -hidroxi-propil)-3-(4'klór-benzil)-imidazol, 4-[3-(3',4'-dimetil-fenil)-lhidroxi-propil]-3-(4'-klór-benzil)-imidazol, 4-[alfa(2',3'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-metilbenzil)-imidazol, 4-[alfa-(3'-metil-fenil)-hidroximetil]-3-(4'-metil-benzil)-imidazol, 4-(2-feníl-1 hidroxi-etil)-3-(4'-metil-benzil)-Ímidazol, 4-[alfa(4'-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-metil-benzil)imidazol, 4-(3-fenil-1 -hidroxi-propil)-3-(4'-metilbenzil)-imidazol, 4-[3-(3',4'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-propil]-3-(4'-metil-benzil)-imidazol, 4-[3-(2',6'dimetil-fenil)-l-hidroxi-propil]-3-benzil-imidazol,

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-etil]-3-benziIimidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)- 1-hidroxipropil]-3-etil-imidazoI, 4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 hidroxi-pentil]-3-etil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetilfenil)-l-hidroxi-etil]-3-etiI-imidazol.

Az X helyén —CH=CH— csoportot hordozó (I) vagy (la) általános képletű vegyületekre a következő vegyületeket említhetjük:

4-[2-(2',6'-dimetil-feniI)-etenil]-2-metil-imidazol, *-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -propenil]-2-etil-imidazcl, 4-[4-(2'-klór-fenil)-l-butenil]-2-metil-imidazol, 4-[4-(2'-klór-fenil)-l-butenil]-2-etil-imidazol, 4-[4(2 ,6'-dik’ór-fenil)-1 -butenil]-2-metil-imidazol, 4[4-(2' ,4'-diklór-fenil)-1 -butenil]-2-metil-imidazol, 4-[4-(2'-metil-fenil)-l-butenil]-2-etil-imidazol, 4-[4(3 -metil-fenil)-l-butenil]-2-etil-imidazol, 4 [4(2 ,6'-dimetil-fenil)-1 -butenil]-2-metil-imidazol, 4[4-(2^/,3'-dimetil-fenil)-l-.'>utenil]-2-metil-imidazol, 4-í5-(2'-klór-fenil)-l-pentenil]-2-metil-imidazol, 4[5 (2',6'-diklór-fenil)-l-pentenil]-2-etil-imidazol, 4[5 (2',4'-diklór-fenil)-l-pentenil]-2-etil-imidazol, 4[5 (2'-metil-fenil)-l-pentenil]-2-metil-imidazol, 4[5 (3'-metil-fenil)-l-pentenil]-2-metiI-imidazol, 4[5 (2',6'-dimetil-fenil)-l-pentenil]-2-metil-imid: ol, 4 [5-(2',3'-dimetil-fenil)-1 -pentenil]-2-metil-imidazcl, 4-[6-(2'-klór-fenií)-l-hexenil]-2-etil-imidazoI, 4 -[6-(2',6'-di klór-fenil)-1 -hexenil]-2-etil-imidazol, 4-[6-(2',4'-diklór-fenil)-l-hexenil]-2-etil-imidazol, 4-6-(2'-metil-fenil)-l-hexenil]-2-metil-imidazol, 4[6 (3'-metil-fenil)-í-hexenil]-2-metil-imidazol, 4-[6(2 ,6'-dimetil-fenil)-1 -hexenil]-2-metil-imidazol, 4[(-(2',3'-dimetil-fenil)-1 -hexenil]-2-metil-imidazol, 4-/4-(2'-klór-fenil)-l-butenil]-1-metil-imidazol, 4-(2',6 '-dimeti 1-feni 1)-1 -buteni 1] -1 -metil-imidazol,

4-;5-(2'-metil-fenil)-1 -pentenil]-1 -metil-imidazol, 4[ i-(2',6'-dímettl-fenil)-1 -pentenil]-1 -etil-imidazol,

4-/6-(2'-metil-fenil)-1 -hexenil]-1 -etil-imidazol, 4-[6(2 ,6'-dimetil-fenil)-1 -hexenil]-1 -etil-imidazol, 4-[4(2 -klór-fenil)-l-butenil]-3-metil-imidazol, 4-[4(2 ,6'-dimetil-fenil)-l-butenil]-3-metil-imidazol, 4[5 (2'-metil-fenil)-1 -pentenil]-3-metil-imidazol, 4[6 (2',6'-dimetil-fenil)-l-hexenil]-imidazoI, 4-[6-(2'kl ór-fenil)-1 -hexenil]-imidazol, 4-[5-(2',6'-dimetilfe ril)-l-pentenil]-3-etil-imidazol, 4-(6-(2'-metilfe ii!)-1 -hexenil]-3-etil-imidazol, 4-[6-(2',6'-dimetilfe iii)-1 -hexenil]-3-etil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dimetilfe iil)-etenil]-3-benzil-imidazoI, 4-[3-(2',6'-dimetilfe iil)-l-propenil]-3-benzil-imidazol, 4-[2-(2',6'-dim itil-fenil)-etenil]-3-etiI-imidazol, 4-[3-(2',6'-dimetil -fenil)-1 -propenil]-3-etil-imidazol.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) általános képletű vegyületek kiváló antitrombotikus hatásúak. Előzetes kísérletek ugyanakkor arra is utalnak, hogy más értékes gyógyhatást, igy például magas vérnyomást csökkentő és béta-blokkoló hatást is kifejtenek. Ugyanakkor észleltünk artimikrobiális és antifungális hatást is.

Bár az összes (I) és (la) általános képletű vegyü-31

187 564 let az előzőekben ismertetett hatású, bizonyos vegyületcsoportok közülük előnyösek. Ilyen előnyös vegyületek az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (II) vagy (Ila) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n, R₅és R_é jelentése a korábban megadott, míg R', és R'₂jelentése hidrogén- vagy Klóratom vagy metil-, vagy étilcsoport. Előnyösen R'j és R'₂ közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az X helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely, (VHa) vagy (Vllb) általános képletű 4-formilimidazol-származékot - a képletekben R_s és R₆jelentése a korábban megadott - valamely (VIII) általános képletű aril-alkil-magnézium-halogeniddel - a képletben R_u R₂ és n jelentése a korábban megadott, mig Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk Grignard-reakcióban.

(VIII) általános képletű aril-alkil-magnéziumhalogenidként használhatunk például egy arilalkil-magnézium-bromidot, amelyet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő aril-alkil-bromid-származékot fémmagnéziummal reagáltatjuk. A reagáltatáshoz oldószerként célszerűen étereket, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Az aril-alkilmagnézium-halogenidet szokásos módon állítjuk elő, vagyis úgy, hogy az aril-alkil-halogenid egy alkalmas oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk tetrahidrofuránnal borított magnéziumforgácshoz a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Miután a magnéziumforgács reakcióba ment, a reakcióelegyet lassan lehűtjük és kis adagokban hozzáadjuk a szilárd formájú (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű 4-formil-imidazol-származékot. Az adagolást követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg az utóbb említett vegyület teljes mennyisége reakcióba lép. A reakcióidő 1 óra és 5 óra között változhat.

Meglepő módon ennek a reagáltatásnak a során (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületek - a képletekben R„ R₂, R₅, R₆ és n jelentése a korábbiakban megadott - is képződnek. A reakcióeiegyből elkülöníthető mennyiségük függ a szerkezetüktől, a reakcióidőtől és a konkrét esetben alkalmazott Grignard-reagens mennyiségétől. így például ha a 4-formiI-imidazol-származékra vonatkoztatva 1,5 ekvivalens hosszabb szénláncú Grignard-reagenst használunk viszonylag rövidebb reakcióidők, rendszerint 0,5-2 óra mellett, akkor a (III) vagy (Illa) általános képletű vegyület mennyisége az elkülönített termék mennyiségének akár az 50%-a lehet.

Az X helyén —CH₂— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket - a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - a találmány értelmében előállíthatjuk egy olyan kétlépéses eljárásban, amelynek első lépéseként valamely, X helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületet dehidratálunk, majd a második lépésben egy így kapott (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületet - a képletekben R_n R₂, R_s és R₆ jelentése a korábbiakban megadott n jelentése 0, 1, 2 vagy 3 - hidrogénezünk.

A dehidratálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával savas oldatban, például tömény sósavoldatban forraljuk, vagy pedig például kálium-hidrogén-szulfáttal együtt hevítjük. A hidrogénezés végrehajtása során célszerűen szobahőmérsékleten jó hatásfokú keverés közben az előbb említett savas oldatban katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában dolgozunk. Az e célra alkalmazható katalizátorok közé tartozik például a platina-oxid, szénhordozós palládium vagy a Raney-nikkel.

Az X helyén —CH=CH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely (XVI) vagy (XVIa) általános képletű imidazol-származék - a képletekben R,, R₂, R₅ és'R₆ jelentése a korábbiakban megadott, míg n' értéke 1, 2, 3,4 vagy 5 - dehidratálása útján. A dehidratálást ismert módon, például valamely (XVI) vagy (XVIa) általános képletű vegyületnek egy savas oldatban, például tömény sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása útján hajtjuk végre. Alternatív módon egy (XVI) vagy (XVIa) általános képletű vegyületet dehidratálhatunk úgy is, hogy vízmentes káliumhidrogén-szulfáttal együtt hevítjük.

Az X helyén —CH=CH— csoportot tartalmazó (1) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására a korábbiakban ismertetett eljárásokban főleg a megfelelő transz-izomer képződik. A transzizomer a megfelelő cisz-izomerré ismert módszerekkel, például egy sav jelenlétében végzett hevítéssel vagy ibolyántúli fénnyel végzett besugárzással ala' kítható át.

Az R₆ helyén 1-7 szénatomot tartalmazó alkilvagy benzilcsoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá valamely (XIX) vagy (XIXa) általános képletű vegyület - a képletekben R_n R₂, R₅, X és n jelentése a korábbiakban megadott - valamely R'₆-Hal vagy R'_e—O—SO₂—R általános képletű alkilezőszerrel - képletekben R'_e jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzílesoport, Hal halogénatomot jelent és R jelentése alkil- vagy arilcsoport, előnyösen metil- vagy p-tolilcsoport - végrehajtott alkilezése útján.

Az alkilezést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási imidazol-származékot dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében egy megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-toziláttal reagáltatjuk. Az 1-R₆- és 3-R₆-imidazol-származékok így kapott keverékéből az egyes komponenseket például kristályosítással vagy oszlopkromatografálással különíthetjük el.

Az alkilezést végrehajthajtjuk fázisátviteli reakcióban, a kiindulási imidazol-származékot az alkilhalogeniddel vagy alkil-toziláttal egy fázisátvivő katalizátor, például trifenil-benzil-ammóniumklorid vagy tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében bázikus kémhatású vizes oldatban reagáltatva.

Az R₆ helyén 1-7 szénatomot tartalmazó alkilvagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoportot, azaz R_ecsoportot, R_s helyén hidrogénatomot és X helyén

187 564 —CH₂—csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további eljárás az úgynevezett TosMIC-módszer (TosMIC = p-toluol-szulfonil-metil-izocianid). Ennek az eljárásnak az eredményeképpen csak a (VI) általános képletű izomerek - a képletben R_1; R₂, R₆ és n jelentése a korábbiakban megadott - képződnek.

Az eljárás végrehajtása során úgy járunk el, hogy a (XX) képletű p-toluol-szulfonil-metil-izocianidot valamely R₆NH₂ általános képletű primer aminnal - a képletben R₆ jelentése a korábban megadott - és valamely (XXI) általános képletű aldehiddel, vagy pedig valamely (XXII) általános képletű iminnel - ezekben a képletekben R_n R₂ és n jelentése a korábbiakban, illetve R₆ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapva.

A reagáltatást metanol vagy dimetoxi-etán bázikus kémhatású oldatában, a primer amin fölöslegének vagy nátrium- vagy kálium-karbonátnak a jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhömérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat.

Miként korábban említettük, az (I) és az (la) általános képletű vegyületek értékes gyógyhatásokat mutatnak, elsősorban kiváló antitrombotikus hatásúak.

Ugyanakkor további kísérletekben más gyógyhatásokat, például magas vérnyomást csökkentő és béta-blokkoló hatást, továbbá antimikrobiális és antifungális hatást is észleltünk.

Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy ezek keverékei beadhatók parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Jellegzetesen valamely gyógyászatilag aktív vegyület hatásos mennyiségéből alkalmas gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményt készítünk a beadás céljára. A „hatásos mennyiség” kifejezés alatt olyan dózist értünk, amely a kívánt gyógyhatást biztosítja káros mellékhatások nélkül. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, például a beadás módjától, a kezelt emlős típusától, a kezelendő tünettől és természetesen a felhasznált gyógyhatású vegyület szerkezetétől függ.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények készítéséhez használt hordozóanyagok szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. Típusukat rendszerint a tervezett beadás módjától függően választjuk meg. így például szilárd hordozóanyagként használhatunk laktózt, szacharózt, zselatint és agar-agart, folyékony hordozóanyagként vizet, cukorszirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat. A találmány szerinti gyógyászati készítmények sokféle formát ölthetnek, elkészíthetjük őket például tablettákként, kapszulákként, kúpokként, oldatokként, emulziókként vagy porokként.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai dózistartományát orális beadással állapítottuk meg. Antitrombotikus és magas vérnyomást csökkentő hatású hatóanyagokként napi 0,2-2 mg/testsúlykg dózisban, míg antimikrobiális hatású hatóanyagokként napi 0,3-3 mg/testsúlykg dózisban hasznosítjuk őket. Egereken mért akut tuxicitásuk (LD₅₀) intravénás beadással 15-100 mg/testsúlykg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását úgy határozzuk meg, hogy normál súlyú Sprague-Dawley patkányokat először uretánnal érzéstelenítünk, ír ajd femorális artériájukat polietiléncsö segítségével összekötjük vérnyomást regisztráló berendezéssel. A kísérleti vegyületet ezután a femorális vénába irjektáljuk, majd a vérnyomást és a pulzusszámot regisztráljuk.

Az antitrombotikus hatás in vitro vizsgálható, mégpedig a kísérleti vegyűleteknek a trombociták adenozin-difoszfát vagy kollagén indukálta aggregúlódásában kifejtett inhibitáló hatását mérjük. A kísérletekhez tehénvérből származó trombocitákut használunk. 1,2 ml, köbmilliméterenként 250 000 trombocitát tartalmazó vérplazmához a k'sérleti vegyület oldatából 50 μΐ-t adunk. 10 perces irkubálási periódust követően adenozín-difoszfátí>t vagy kollagént adagolunk. A trombociták aggregálódását turbidimetriásan lambda = 605 nm-nd határozzuk meg.

Az antibikrobiális hatást in vitro vizsgáljuk, ?„· antibakteriális és antifungális aktivitás megállapítására szolgáló kvalitatív vizsgálati módszerrel, az úgynevezett agardiffúziós eljárást használva a következő szokásos mikroorganizmusokkal szemben: S^aphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas seruginosus, Candida albicans és Aspergillus niger.

Az antimikotikus aktivitást in vitro határozzuk meg a következő dermatofitákkal és gombafélékkel szemben: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytis, Microsporum canis, Epidermophyton floccusum, Chrysosporum, Candida albictns, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Turulopsis glabrata és Saccaromyces cerevisiae. A gombaféléket agar-agar táptalajból készült lemezeken tenyésztjük. A kísérleti vegyületet az inkubálást megelőzően adagoljuk. A kísérleti vegyület hatékonyságának mértéke annak a körnek a rádiusza, amelyen belül a gombák növekedése gátolt.

A béta-blokkoló aktivitást in vitro a következőképpen mérjük. Tengeri malac szívpitvarát izoláljuk, majd mérjük rajta az izoprenalinnal kiváltott kionotróp és inotróp hatással szemben a kísérleti vegyület által kifejtett gátló hatást.

Az akut toxicitást olyan NMRI-törzsbeli nőstény egereken határozzuk meg, amelyek kora mintegy 7 hónap és súlya 30-40 g. A kísérleti vegyületet intravénásán adjuk be.

Az antitrombotikus hatás vizsgálatára szolgáló kísérletben a 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-metil-imidazol - amelynek egéren intravénásán mért LD₅₀értéke 15 mg/kg - egyértelműen gátolja a trombociták kollagén által és adenozin-difoszfát által kiválté tt aggregálódását. Ugyanebben a kísérletben a következő vegyületek gátolják hatásosan a trombocitáknak kollagén által és adenozin-difoszfát által kiváltott aggregálódását:

4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-etil-imidazol

4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-(n-butil)-imidazol

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-l -hidroxi-propil]-2-etilimidazol

187 564

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-etil]-3-benzilimidazol

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-propil]-3benzil-imidazol

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-penti l]-3-etilimidazol

4-[3-(2',6'-dimetil-fen<l)-1 -hidroxi-propil]-3-etilimidazol

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-pentil]-3-etil-imidazol 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-3-etil-imidazol A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatára szolgáló kísérletben a 4-(2',6'-dimetil-benzil)-2metil-imidazol beadása után 20 perccel mérve a vérnyomás mintegy 25%-os csökkenését idézi elő 0,1-3 mg/kg dózisban. Ugyanilyen dózisban a pulzusszám mintegy 30%-kal csökken.

Az említett kísérletben például a következő vegyületek bizonyultak a magas vérnyomás csökkentésében hatásosnak:

Kísérleti vegyület	Dózis (mg/kg)	Vérnyomás-csökkenés (%)
4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-
hidroxi-metil]-2-metil-	0,01
imidazol	(i.v.)	17
4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-	0,1-3
metil-imidazol	(i.v.)	24
4-[alfa-(2',3'-dimetil-fenil)-
hidroxi-metil]-2-metil-	1-10
ii-idazol	(i.v.)	17
4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-	3
etil-imidazol	(i.v.)	10
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	10
etenil]-2-metil-imidazol	(i.v.)	10
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	10
etil]-2-metil-imidazol	(i.v.)	25
4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-
(n-butil)-imidazol	3-J0	18
4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-
hidroxi-metil]-2-fenil-	30
imidazol	(iv.)	20
4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-	0,03-3
metil-imidazol	(i-v.)	25
4-(2',6'-dimetil-benzil)-2-	0,03-3
fenil-imidazol	(ip.)	33
4-(2',6'-dimetil-benzil)-l-	3-10
etil-imidazol	(i-v.)	34
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	10
etil]- í -benzil-imidazol	(iv.)	19
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	3-10
etil]-3-metil-imidazol	(i-v·)	22
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	0,1-10
etil]-1-metil-imidazol	(iv.)	58
4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-	3
etenil]-1 -metil-imidazol	(i-v.)	27

Az antimikrobiális hatás vizsgálatára irányuló kísérletben a következő vegyületek bizonyultak az összes vizsgált fajjal szemben hatásosnak:

4-[3-(2^,,6^,-dimetil-ferxil>-1 -propenil]-2-etil-imidazol

4-[4-(2',6'-di kló r-fenil)-1 -butenil]-2-metíl-imidazol

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -pentenil]-2-metil-imidazol

4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hexenil]-5-metil-imidazol 4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hexenilj-imidazol 4-[6-(2'-klór-fenil)-1 -hexenilj-imidazol 4-[6-(2',6'-diklór-fenil)-1 -hexenil]-5-metil-imidazol 4-[6-(2'-kl ó r- fenil)-1 -hexenil]-5-metiI-imidazol A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

A kiviteli példákban ismertetésre kerülő *HNMR-spektrumokat a Perki n-Elmer amerikai egyesült államokbeli cég R 24 jelzésű készülékét és külső standardként tetrametil-szilánt használva vettük fel, és a standardtól mért kémiai eltolódásokat (delta, ppm) soroljuk fel. Az „s”, „d”, „t” és „m” betűk szokott módon szingulettre, dublettre, triplettre vagy multiplettre utalnak. Ugyanilyen összefüggésben megadjuk a szénatomok számát is. A szabad bázis formájú vegyületeket deutériummetanolban, deutérium-acetonban vagy deutérium-kloroformban, míg a hidroklorid formájú vegyületeket deutérium-oxidban vizsgáljuk. A megadott ¹³C-NMR-spektrumokat a Bruker cég WB80 DS jelzésű készülékével vettük fel.

1. példa

4-[alfa- (2' ,6'-dimetil-fenil) -hidroxi-metil]-2-etilimidazol

6,12 g mennyiségű száraz magnéziumforgácsra 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt öntünk úgy, hogy az ellepje. Ezután az így kapott keveréket forrásig melegítjük, majd hozzáadjuk 46,7 g 1bróm-2,6-dimetil-benzil 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát cseppenként olyan sebességgel, hogy gyenge forrás fenntartható legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban lassan hozzáadunk 10,45 g 2-etil-4-formil-imidazolt. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 200 ml, 20 ml tömény sósavoldatot tartalmazó vízbe öntjük. A tetrahidrofurán egy részét ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyhez a ledesztillált tetrahidrofurán térfogatának megfelelő mennyiségű vizet adunk. Ezután a reakcióelegyet 50-50 ml kloroformmal kétszer mossuk, majd a vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal közel 8-ra beállítjuk. A kivált csapadékot vízzel mossuk, majd hozzáadjuk 100 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldathoz és az így kapott keveréket 1 órán át élénken keverjük. A csapadékot ezután kiszűrjük, többször vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket végül etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, 7,8 g mennyiségben a 164-166 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.

’H-NMR: 1,25 (t, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,681 (q, 2H), 4,86 (s, 1H + H₂O), 6,22 (s, ÍH), 6,36 (s, ÍH), 7,00 (s, 3H) ¹³C-NMR: 13,25 (q, IC), 20,91 (q, 2C), 22,36 (t, IC), 67,49 (d, IC), 118,17 (d, IC), 128,25 (s, 2C), 129,95 (d, 2C), 138,06 (d, IC), 139,03 (s, IC), 139,33 (s, IC), 151,321 (s, IC).

187 564

2. példa

4-[ alfa-( 2’ ,6'-Dimetil-fenil) -hidroxi-metil]-2- (nbutil)-imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-(n-butil)-4-formil-imidazolt használva. A szabad bázis olvadáspontja 152-156’C.

3. példa

4-[2- ( 2' ,6'-Dimetil-fenil)-l-hidroxi-etil]-2-metilimidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-metil-4-formil-imidazolt és 2,6dimetil-fenil-bróm-etánt használva.

H-NMR: 2,27 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 6,65 (s, IH), 6,98 (s, 3H)

4. példa

4-[alfa-(2' ,6'-Dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2fenil-imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-fenil-4-formiI-imidazolt használva. A szabad bázis olvadáspontja 181-183 °C.

H-NMR: 2,37 (s, 6H), 4,96 (s, 1H + H₂O), 6,34 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,02 (s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,86 (m, 2H)

5. példa

4-[alfa-(2' ,6'-Dimetil-fenil) -hidroxi-metil]-2metil-imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-metil-4-formil-imidazolt használva. A szabad bázis olvadáspontja 176-177’C.

6. példa

4-[ alfa-(2' ,3'-Dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2metil-imidazol

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2-metil-4-formil-imidazolt és 2,3dimetil-1-bróm-benzolt használva. A szabad bázis olvadáspontja 176-178 °C.

Ugyanezzel a módszerrel például a következő vegyületek állíthatók elő:

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-propil]-2-etilimidazol, o.p. (bázis) 186-187 ’C;

4-[4-(2'-klór-fenil)-1 -hidroxi-butil]-2-metilimidazol, o.p. (hidroklorid) 134-136’C;

4-[4-(2',6'-diklór-fenil)-1 -hidroxi-butil]-2-metilimidazol, o.p. (hidroklorid) 150-151 ’C;

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-pentil]-2-metilimidazol, o.p. (bázis) 112-115 °C;

4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-hexil]-imidazol, o.p. (hidroklorid) 106-111 ’C;

4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-hexil]-2-metilimidazol ”C-NMR: 13,521, 19,969, 26,689, 30,322,

30,534, 31,079, 38,079, 38,102, 68,495, 117,234, 126,346, 128,980, 136,639, 140,392, 141,179, 145,539;

4-[alfa-(2',3'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3benzil-imidazol, o.p. (bázis) 129-130,5 °C,

Ή-NMR: 1,74(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 5,17 (q, 2H), 5,57 (s, IH), 6,3 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 9H) ¹³C-NMR: 14,38, 20,37, 49,07, 64,72, 123,75, 125,42, 127,05, 127,99, 128,84, 128,84, 129,20,

129,32, 133,44, 133,44, 136,26, 136,62, 138,80,

129,22;

4-[alfa-(3'-metil-fenil)-hidroxi-metil]-3-benzilimidazol, o.p. (bázis) 128-131 ’C,

H-NMR: 2,25 (s, 3H), 5,02 (q, 2H), 5,59 (s, IH), 6,50 (s, IH), 6,9-7,3 (m, 9H), 7,22 (d, IH);

4-[alfa-(benzil)-hidroxi-metil]-3-benzil-imidazol, 0:7. (bázis) 156-160’C,

H-NMR: 3,06 (d, 2H), 4,72 (t, IH), 5,07 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 12H);

4-[alfa-(4'-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3-benziliiridazol, o.p. (bázis) 160-163 °C,

H-NMR: 5,12 (q, 2H), 5,61 (s, lH),6,54(s, IH), 6,9-7,4 (m, 1OH);

4-(3-fenil-1 -hidroxi-propil)-3-benzil-imidazo;, o.p. (bázis) 147-151 ’C,

Ή-NMR: 1,9-2,3 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 4,48 (t, IH), 5,16 (s, 2H), 6,92 (s, IH), 7,00-7,35 (m. 1OH), 7,37 (s, IH);

4-[3-(3',4'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-propill-3benzil-imidazol, o.p. (hidroklorid) 152,5-155’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 1,9-2,2 (m, 2H), 2,1^Q (s, 6H), 2,55-2,75 (m, 2H), 4,60 (t, IH), 4,95 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,75-7,10 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 5H), 7,54 (s, IH), 8,99 (s, IH);

4-[alfa-(2',3'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'kh>r-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 204-209 ’C,

H-NMR (hidroklorid): 1,87 (s, 3H), 2,26 (s, 3F), 4,57 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 6,74 (s, 1F), 7,1-7,5 (m, 7H), 9,08 (d, IH);

4-[alfa-(3'-metil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-klórbenzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 179-182’C,

H-NMR: 2,31 (s, 3H), 4,55 (széles jel, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,78 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 8H), 8,86 (d, IH);

4-(2-fenil-l-hidroxi-etil)-3-(4'-klór-benzil)imidazol, o.p. (bázis) 184-188 ’C,

H-NMR: 3,04 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,70 (t, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 1OH), 7,66 (s, IH);

4-[alfa-(4'-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-klórbe izil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 189-195 ’C

H-NMR (hidroklorid): 4,58 (széles jel, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,84 (s, IH), 6,97 (q, IH), 7,2-7,5 (m, 8H), 8,90 (s, IH);

4-(3-fenil-l-hidroxi-propil)-3-(4'-klór-benzil)imidazol, o.p. (bázis) 135-137’C,

H-NMR: 1,9-2,3 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H), 4,42 (t, IH), 5,10 (s, 2H), 6,85 (d, IH), 6,9-7,3 (m, 1OH);

4-[3-(3',4'-dimetil-fenil)-1 -hidroxi-propil]-3-(4'klér-benzil)-imidazol, o.p. (bázis) 126-130’C,

H-NMR: 1,8-2,3 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,5-2,8 (m, 2H), 4,35 (széles jel, IH), 5,11 (s, 2H), 6,7-7,4 (m,9H);

4-[aífa-(2^,,3'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'7

-7187 564 melil-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid! 185-190’C,

H-NMR: 1,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

5,42 (s, 2H), 5,6 (széles jel, IH), 5,99 (s, IH), 6,63 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 7H), 8,72 (d, IH);

4-[alfa-(3'-metil-fenil)-hidroxi-metií]-3-(4'-metilbenzilj-imidazol, o.p. (ívdroklorid) 152-155 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,1 (széles jel, IH), 5,31 (s, 2H), 5,85 (s, IH),

6.96 (s, IH), 7,12 (s, 8H), 8,52 (s, IH); 4-(2-fenil-l-hidroxi-etil)-3-(4'-metil-benzil)imidazol, o.p. (bázis) 177-180’C, ’H-NMR: 2,33 (s, 3H), 3,08 (d, 2H),4,75 (t, IH), 5,04 (s, 2H), 6,8-7,5 (m, 1OH);

4-[alfa-(4'-klór-fenil)-hidroxi-metil]-3-(4'-metilbenzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 199-202 °C,

H-NMR: 2,34 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,88 (d, IH), 7,17 (s, széles, 5H), 7,35 (s, 4H), 8,90 (d, IH);

4-(3-fenil-l-hidroxi-propil)-3-(4'-metiI-benzil)imidazol, o.p. (hidroklorid) 156-'59°C,

Ή-NMR: 1,8-2,3 (m, 2H), 2. 3H), 2,5-2,8 (m, 2H), 4,5-4,8 (m, IH), 5,42 (s. 2H), 7,0-7,4 (m, 1OH), 8,7 (d, IH);

4-[3-(3',4'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-propil]-3-(4'metil-benzilj-imidazol, o.p. (hidroklorid) 159-163 ’C,

H-NMR: 1,8-2,3 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 4,5 (széles jel, IH), 4,6-4,7 (m, IH), 5,40(s, 2H), 6,7-7,4(m,8H),8,74(d, IH);

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-propil]-3benzil-imidazol, o.p. (hidroklorid) 148-151 °C,

H-NMR: 1,75-2,10 (m, 2H), 2,24 (s, 6H),

2,6-3,0 (m, 2H), 4,74 (t, IH), 4,94 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,93 (s, 3H), 7,37 (s, 5H), 7,56 (s, IH), 9,01 (d, IH);

4-[2-(2',6'-dimelil-fenil)-l-hidroxi-etil]-3-benzilimidazol, o.p. (bázis) 184-187 ’C, ¹³C-NMR: 20,19 (2C), 37,42, 49,28, 65,33, 126,63, 127,08, 128,57, 128,87, 129,48, 135,35,

135,89, 137,13, 138,01, 138,83;

4-[3-(2',6'-dimetil)-l-hidroxi-propil]-3-etilimidazol, o.p. (hidroklorid) 178-179 ’C, ^,3C-NMR (hidroklorid): 15,76, 19,95 (2C), 26,70, 36,00, 43,84, 64,67, 117,66, 126,78, 129,08, 136,23, 136,96, 138,60, 139,00;

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -hid roxi-pen t i l]-3-e ti 1imidazol, o.p. (hidroklorid) 117-120’C;

¹³C-NMR (hidroklorid): 15,77, 19,95 (2C), 27,215, 30,03, 30,45, 36,45, 43,80, 64,60, 117,70, 126,42, 128,96, 136,20, 136,68, 138,71, 140,10;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-etil]-3-etilimidazol, o.p. (bázis) 185-189’C,

H-NMR: 1,28 (t, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,8-3,4 (m, 2H), 3,91 (q, 2H), 4,6-4,85 (m, IH), 6,85 (s, IH),

6.97 (s, 3H), 7,58 (s, IH).

7. példa

4- (2' ,6'-Dimetil-benzil)-2-eti/-imida:ol

5,0 g 4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2etil-imidazolt feloldunk 50 ml 4 n sósavoldatban, majd a kapott oldathoz közel 0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az igy kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 50 °C-on élénken keverjük mindaddig, míg már több hidrogéngáz nem fogy (ehhez közel 4 órára van szükség). Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szürletet meglúgosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk, 4,3 g nyers terméket kapva. Olvadáspontja 160-163 ’C. Ezt a szabad bázist azután a megfelelő hidrokloridsóvá alakítjuk hidrogén-klorid izopropanol és etil-acetát elegyével készült oldatában. A hidrokloridsó olvadáspontja 198-203 ’C.

H-NMR: 1,51 (t, 3H), 2,38 (s, 6H),3,11 (q, 2H),

4,14 (s, 2H), 6,71 (s, IH), 7,22 (s, 3H), ¹³C-NMR: 12,99 (q, IC), 21,34 (q, 2C + t, IC),

26,82 (t, IC), 116,76 (d, IC), 129,57 (s, 2C), 130,47 (d, 2C), 133,68 (s, IC), 135,35 (s, IC), 139,56 (d, IC), 151,03 (s, IC).

8. példa

4-( 2' ,6'-Dimetil-benzil) -2- (n-butil)-imidazol

A 7. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-[alfa(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2-(n-butil)imidazolt használunk. A kapott hidrokloridsó olvadáspontja 109-116’C.

Ή-NMR: 0,7-1,8 (m, 7H), 2.26 (s, 6H). 2,9 (t, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,66 (s, IH), 7,08 (s, 3H).

Ugyanilyen módon állítható például elő az 56-61 ’C olvadáspontú 4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)propil]-2-etil-imidazol is.

9. példa

4-[ 2-( 2' ,6'-Dimetil-feniI)-elemiJ-2-melii-imidazol

2,6 g 4-[2-(2'.6'-dimetil-fenil)-l-hidroxi-etil]-2metil-imidazolt összekeverünk 13,0 g vízmentes kálium-hidrogén-szulfáttal, majd a kapott keveréket 140 ’C-on tartjuk 8 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd metanolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket keverjük, majd szűrjük és a szürletet a szabad bázis formájú termék kinyerése céljából pH 12-re beállítás után kloroformmal extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után 2,2 g mennyiségben a nyers szabad bázist kapjuk, amelyet a megfelelő hidrokloridsóvá alakítunk hidrogén-klorid etil-acetát és diizopropil-éter elegyével készült oldatában. A hozam 0,7 g. A hldrokloridsó olvadáspontja 194-197 ’C.

Ή-NMR: 2,43 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 6,48 (d, IH),

7,15 (s, 3H), 7,25 (d, IH), 7,28 (s, IH).

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-l-propenil]-2-etil-imidazol, o.p. (hidroklorid) 165-172’C;

4-[4-(2'-klór-fentl)-1 -butenil]-2-metil-imidazol, o.p. (hidroklorid) 171-174 °C;

4-[4-(2',6'-diklór-fenil)-l-butenil]-2-metil-imidazol, o.p. (hidroklorid) 197-202’C;

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-l-pentenil]-2-metilimidazol, ’³C-NMR (hidroklorid): 12,745, 21,493, 29,939,

187 564

31,029, 34,904, 115,883, 116,912, 127,416, 129,929, 132,411, 135,983, 137,558, 140,827, 146,579;

4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hexenil]-imidazol, o.p. (hídroklorid) 183-189’C;

4-[6-(2',6'-dimetil-fenil)-l-hexenil]-2-metilimidazol, ^IJC-NMR (hídroklorid); 12,714, 21,463, 30,780, 30,787, 30,150, 34,420, 115,822, 116,549, 127,265, 129,838, 132,381, 136,165, 137,255, 140,918, 146,549;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etenil]-3-benzil-imidazol, o.p. (hídroklorid) 21CF-218 ’C,

H-NMR (hídroklorid): 1,92 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,06 (d, IH), 6,82 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,39 (s, 5H), 9,50 (d, IH);

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -propenil]-3-benzilimidazol, o.p. (hídroklorid) 176-180’C, ¹³C-NMR: 19,34 (2C), 32,30, 49,31, 113,28, 115,58, 126,08, 127,21, 127,81, 128,11, 128,72, 131,84, 134,44, 135,05, 135,44, 135,71, 131,11;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etenil]-3-etil-imidazol, o.p. (hídroklorid) 140-148 ’C, ^l3C-NMR (hídroklorid): 15,74, 19,92, 21,13, 43,59, 115,64, 116,91, 117,79, 128,78, 129,02, 129,08, 135,85, 136,62, 137,19;

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -propenil]-3-etil-imidazol, o.p. (hídroklorid) 182-186 ’C, ¹³C-NMR (hídroklorid): 15,41, 20,04, 33,66, 43,38, 113,95, 116,61, 127,63, 129,20, 134,17, 135,26, 135,74, 137,71, 138,25;

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-1 -pentenil]-3-etil-imidazol, o.p. (hídroklorid) 165-169’C, ¹³C-NMR (hídroklorid): 15,56, 19,95, 29,30, 30,03, 34,39, 43,41, 114,34, 116,28, 126,57, 129,02, 134,41, 135,14, 136,74, 139,77, 140,74;

4-[6-(2',6'-dimetil-fenií)-l-hexenil]-5-metilimidazol.

10. példa

4-[2- ( 2' ,6'-Dimetil-fenil) -etil]-2~metil-imidazol

A cím szerinti vegyületet 4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)etenil]-2-metil-imidazol 80%-os etanolban 9,8% szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukálása útján állítjuk elő. A terméket szabad bázisként kloroformos extrahálással különítjük el, majd izopropanol és etil-acetát elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A hidrokloridsó olvadáspontja 198-204’C.

‘H-NMR 2,36 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 7 09 js, 1H), 7,13 (s, 3H).

Ugyanezzel a módszerrel például a következő vegyületek állíthatók elő.

4-[5-(2',6'-dimetil-fenil)-pentil]-3-etil-imida7.ol, o.p. (hídroklorid) 149-155’C, ¹³C-NMR (hídroklorid): 15,44, 19,98, 24,127, 28,456, 29,94, 30,36, 30,52, 43,02, 117,31, 126,45, 128,99, 135,20, 136,47, 136,68, 140,10;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-etil-imidazol, o.p. (hídroklorid) 192-200 ’C, ¹³C-NMR (hídroklorid): 15,38, 19,89, 23,67, 28,73,43,14, 117,91,127,48, 129,32, 135,32, 135,98, 137,19, 137,56;

4-[3-(2',6'-dimetil-fenil)-propil]-3-etil-imidazol, o p. (hídroklorid) 195-197 ’C, ^UC-NMR (hídroklorid): 15,41, 19,98, 24,31, 28,15, 29,85, 43,05, 117,43, 126,84, 129,11, 135,29, 116,26, 136,89, 139,01.

11. példa

4-( 2' ,6'-Dimetil~benzil)-2-metil-imidazol

A 7. példában ismertetett módon járunk el, kiind tlási anyagként 4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-2-metil-imidazolt használva.

O.p. (bázis) 162-165 ’C,

O.p. (hídroklorid) 205-208 ’C.

12. példa

4-(2',6'-Dimetil-benzil)~3-metil-imidazol és 4-(2' ,6'-dimetil~benzil)-l-metil-imidazol

Összekeverünk 3,0 g 4-(2',6'-dimetil-benzil)ímidazolt, 40 ml toluolt, metil-jodidot, 0,14 g tét. .» butil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 40 ml 48 «05 nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kap.it reakcióelegyet 70 ’C-on 2 órán át élénken keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A toluolos fázist az anyalúgtól elválasztjuk, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradék a címben említett két vegyület keveréke. Ezek egymástól oszlopkromatográfiásan, eiuálószerként kloroform és metanol elegyét használva választhatók el.

4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-metil-imidazol:

‘H-NMR: 2,250 (s, 6H), 3,632 (s, 3H), 3,810 (s, 2H), 6,201 (s, IH), 7,067 (s, 3H), 7,395 (s, IH);

4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -metil-imidazol:

‘H-NMR: 2,305 (s, 6H), 3,490 (s, 3H), 3,933 (s, 2H), 6,136 (s, IH), 7,017 (s, 3H), 7,300 (s, IH).

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-l-metil-imidazol:

“C-NMR (hídroklorid): 19,859, 24,914, 29,516, 36,236, 120,669, 127,356, 129,263, 135,499,

135,988, 137,134, 137,588;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-metil-imidazol:

“C-NMR (hídroklorid): 19,828, 23,219, 28,062, 33,754, 117,124, 127,083, 128,900, 128,900,

135,529, 135,681, 136,438.

13. példa

4- (2' ,6'-Dimetil-benzil) -3- (terc-butil)-imidazol

4,44 g 2,6-dimetil-fenil-acetaldehid, 4,39 g tercbutil-amin, 100 mj metanol és 5,86 g tozil-metilizocianid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. A kiszűrt anyagot kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot 2 mólos sósavoldattal mossuk, a kloroformot elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Az így kapott 3 g súlyú hidrokloridsót

187 564 izopropanolból átkristályosítjuk. így a cím szerint vegyüiet 235-237 °C olvadáspontú hidrokloridsó ját kapjuk 2 g mennyiségben.

Ή-NMR (hidroklorid): 1,85 (s, 9H), 2,20 (s 6H), 4,05 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 7,05 (s, 3H), 9,15 (s IH).

Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületei állíthatók elő:

4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-etil-imidazol, o.p. (hid roklorid) 221-224’C;

4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-metil-imidazoI, o.p (hidroklorid) 208-214 ’C.

14. példa

4- (2' ,6'-Dimetil-benzil)-1-( 2'-klór-benzil)-imidazol és

4- ( 2' ,6'-dimetil-benzil) -3- (2' -klór-benzil)-imidazol

3,1 g 4(5)-(2',6'-dimetil-benzil)-imidazol, 3,2 g 2klór-benzil-klorid, 0,2 g tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfát, 5,8 g 48%-os nátrium-hidroxidoldat és 40 ml toluol keverékét 70 °C-on élénken keverjük mindaddig, míg vékonyrétegkromatográfiásan a 4(5)-(2',6'-dimetil-benzil)-imidazol kimutatható. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A toluolos fázist elválasztjuk, majd 20-20 ml n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumból kiváló olajat metilénkloridba extraháljuk, majd az így kapott metilénkloridos fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, végül pedig szárazra pároljuk.

Az így kapott maradék az izomer termékek keveréke. A két komponenst egymástól etil-acetátból végrehajtott frakcionált kristályosítással választjuk el. A termékek hidrokloridsóit etil-acetátban állítjuk elő etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat adagolásával.

4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -(2'-klór-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 231-234 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,029 (s, 6H), 3,716 (s, 2H), 5,771 (s, 2H), 6,374 (s, IH), 7,041 (m, 3H), 7,290-7,412 (m, 4H), 9,670 (s, IH), 15,61 (széles sáv, IH); és

4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-(2'-klór-benzíl)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 216-220 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,231 (s, 6H), 4,155 (s, 2H), 5,493 (s, 2H), 6,295 (s, IH), 7,068 (m, 3H), 7,068-7,52 (m, 5H), 9,678 (s, IH).

Ugyanezzel a módszerrel a következő vegyületek állíthatók elő:

4-[2-(2',6'-dimetil-benzil)-etil]-1 -(4'-metil-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 216-219 ’C, ¹³C-NMR (hidroklorid): 19,889, 21,160, 24,006, 28,547, 52,734, 116,488, 126,206, 128,173, 128,627, 129,899, 130,413, 134,682, 134,773, 136,195, 136,347, 139,162;

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-3-(4'-metil-benzil)imidazol, o.p. (hidroklorid) 180-183 ’C, ¹³C-NMR (hidroklorid): 19,647, 21,100, 23,007, 27,941, 50,434, 117,033, 126,781, 127,477, 128,536, 126,778, 130,050, 134,137, 135,106, 135,923, 135,983, 139,162;

4-(2',3'-dimetil-benzil)-l-(4'-metil-benzil)-imidazol,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,149 (s, 3H), 2,266 (s, 3H), 2,332 (s, 3H), 4,001 (s, 2H), 5,057 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 7,037-7,259 (m, 8H), 8,20 (s, IH);

4-(2',3'-dimetil-benzil)-3-(4'-metil-bpnzil)-imidazol, o.p.: (hidroklorid) 216-219 ’C;

4-(2',6'-dimetil-benzil)-1 -(3'-metil-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 210-212’C;

4-(2',6'-dimetil-benzil)-3-(4'-metil-benzil)-imidazol,

Ή-NMR (hidroklorid): 1,995 (s, 6H), 2,304 (s, 3H), 3,685 (s, 2H), 5,643 (s, 2H), 6,382 (s, IH), ~ 6,9-7,3 (m, 8H), 9,889 (s, IH);

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -(2'-metil-benziljimidazol, o.p. (hidroklorid) 215-217 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,257 (s, 6H), 2,306 (s, 3H), 2,956 (széles m, 4H), 5,492 (s, 2H), 6,482 (s, IH), 6,951 (s, 3H), 7,250 (m, 5H), 9,724 (s, IH);

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-l-(2',6'-diklórbenzil)-imidazol, o.p. (bázis) 140-142 ’C,

Ή-NMR: 2,287 (s, 6H), 2,800 (m, 4H), 5,325 (s, 2H), 6,680 (s, IH), 6,956 (s, 3H), 7,322 (m, 3H), 7,582 (s, IH);

4-(2',3'-dimetil-benzil)-1 -(2',6'-diklór-benzil)imidazol, o.p. (hidroklorid) 238-241 ’C,

Ή-NMR: 2,134 (s, 3H), 2,266 (s, 3H), 4,118 (s, 2H), 5,618 (s, 2H), 6,618 (s, IH), 7,064 (s, 3H), 7,397 (s, 3H), 9,020 (s, IH);

4-(2',3'-dimetil-benzil)-3-(2',6'-diklór-benzil)imidazol,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,138 (s, 3H), 2,313 (s, 3H), 4,062 (s, 2H), 5,518 (s, 2H), 6,851 (s, IH), ~ 7,1 (m, 3H), 7,461 (s, 3H), 8,480 (s, IH);

4-[2-(2',6'-dimetil-fenil)-etil]-1 -benzil-imidazol, o.p.: 202-207 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,14 (s, 6H), 2,5-3,1 (m, 4H), 4,91 (s, IH), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s, 3H), 7,1-7,5 (m, 6H), 8,99 (d, IH);

4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hÍdroxi-metil]-3-(2'klór-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid) 139-142 ’C,

Ή-NMR: 2,059 (s, 3H), 2,213 (s, 3H), 5,426 (s, 2H), 6,192 (s, IH), 6,484 (s, IH), 7,024-7,474 (m, 7H), 9,354 (s, IH);

4-[alfa-(2',6'-dimetil-fenil)-hidroxi-metil]-3-(3'klór-benzil)-imidazol, o.p. (hidroklorid): 202-205 ’C,

Ή-NMR (hidroklorid): 2,249 (s, 6H), 2,309 (s, 3H), 5,240 (s, 2H), 6,324 (s, IH), 6,499 (s, IH), 7,003-7,173 (m, 7H), 9,155 (s, IH).

Claims

1. Eljárás az (I) és (la) általános képletű imidazol-származékok - a képletben R] ésR₂ egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metil-, vagy etilcsoportot jelentenek,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy adott esetben halogén10

-101

187 564 atommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzílcsoport,

X —CH₂—,—CHOH—vagy—CH=CH_ csoportot jelent, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy R₅ és R₆ csak akkor jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha n értéke 4 és X jelentése —CH=CH— csoport; ha n értéke 0, X jelentése —CH₂— csoport és Rj, R₂ és R_e egyaránt hidrogénatomot jelentenek, akkor R_s jelentése metil- vagy fenilcsoporttól eltérő; és ha n értéke 0, X jelentése — CHOH— csoport és Rj és R₂ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R_s és R₆jelentése metilcsoporttól eltérő; valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) X helyén —CHOH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek - a képletekben Rj, R₂, Rj, R₆ és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (Vlla) vagy (Vllb) általános képletű 4-formil-imidazol-származékot - a képletekben R_s és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VIII) általános képle- ²⁵tű aril-alkil-magnézium-halogeniddel - a képletben R₁₍ R₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott, míg Hal halogénatomot jelent - reagáltatunk, vagy

b) X helyén —CH₂— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek- a képletek- ³⁰ben R,, R₂, R₅ és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott, n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 - előállítására valamely (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületet - a képletekben R,, R₂, R₅ és R₆ jelentése a , tárgyi körben megadott, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3 ³⁵- hidrogénezzük, vagy

c) X helyén —CH=CH— csoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek - a képletekben R„ R₂, R₅, R₆ és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (XVI) ⁴⁰vagy (XVIa) általános képletű vegyületet - a képletekben Rí, R₂, Rj és R_e jelentése a tárgyi körben megadott, míg n' értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 - dehidratálunk, vagy

d) R_e helyén 1-7 szénatomot tartalmazó aikil- ⁴⁵vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) vagy (la) általános képletű vegyületek - a képletekben R_n R₂,

R₅, X és n jelentése a tárgyi körben megadott előállítására valamely (XIX) vagy (XIXa) általános képletű vegyületet - a képletekben R,, R₂, R_s, X és ⁵⁰n jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R'₆-Hal vagy R'_e—O—SO₂—R általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben R'₆ 1-7 szénatomot tartalmazó aikil- vagy benzilcsoportot jelent, Hal jelentése halogénatomot és R jelentése aikil- vagy 55 arilcsoport, előnyösen metil- vagy p-tolilcsoport alkilezünk, vagy

e) R₆ helyén 17 szénatomot tartalmazó alkilvagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy két- 60 szeresen helyettesített benzilcsoportot, R₅ helyén hidrogénatomot és X helyén —CH₂— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képle.ben Rj, R₂ és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására a (XX) képletű vegyületet vala⁵ mely ReNH2 általános képletű aminnal - a képletben R6 jelentése 1-7 szénatomot tartalmazó alkilvr.gy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzílcsoport - és valamely ¹⁰ (XXI) általános képletű aldehiddel - a képletben Rí, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott ví gy pedig valamely (XXII) általános képletű iminnel - a képletben R_l5 R₂ és n jelentése a tárgyi körben, míg R₆ jelentése az itt megadott - reagáltatunk, vagy

f) X helyén —CH₂— csoportot tartalmazó (I) ví gy (la) általános képletű vegyületek - a képletekben Rj, R₂, R₄, R_s és n jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (X) vagy (Xa) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R₂, R₅, R₆ és n jelentése a tárgyi körben megadott hidrogénnel redukálunk, célszerűen szénhordozós pí lládiumkatalizátoron, és kívánt esetben az a)-f) eljárások valamelyikével kopott (I) vagy (la) általános képletű vegyijeiét megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) ál találós képletű imidazol-származékot - a képletekben

R_ ésR₂ egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot vagy metil-, vagy etil csoportot jelentenek,

R, hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelent,

R_u jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó aikil- vagy adott esetben halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzílcsoport,

X —CH₂—,—CHOH—vagy—CH = CH — csoportot jelent, és (n) értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy R₅ és R₆ csak akkor jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, ha n értéke 4 és X jelentése —CH=CH— csoport; ha n értéke 0, X jelentése—CH₂ csoport és R,, R₂ és R₆ egyaránt hidrogénatomot jelentenek, akkor R_s jelentése metil- vagy fenilcsoporttól eltérő; és ha n értéke 0, X jelentése—CHOH—csoport és R, és R₂ egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor R_s és R₆ jelentése metilcsoporttól eltérő és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójái a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.