FI87774C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aralkylimidazolderivat - Google Patents

Description

1 87774

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten aralkyyli-imidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää substituoitujen aral-5 kyyli-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi; nämä yh disteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina sekä fungisi-deina.

DE-hakemusjulkaisussa 2 948 206 ja EP-hakemusjulkaisussa 61 835 on kuvattu, että bentsyyliatsolit sovel-10 tuvat sienitautien hoitoon ihmisillä, eläimillä ja kasveilla. Näiden yhdisteiden vaikutus ei kuitenkaan ole tyydyttävä varsinkaan alhaisia konsentraatioita käytettäessä.

Keksinnön tehtävänä oli aikaansaada yhdisteitä, 15 jotka selvästi paremman antimykoottisen vaikutuksen ohella soveltuisivat myös käytettäviksi muissa indikaatioissa.

Keksintö koskee siten menetelmää aralkyyli-imidat-solijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

20 OH I 4

aryyli-CH-C-R

1 <3 I

n

:.: : I-N

: '·· X

: : jossa I

. 30 aryyli on ryhmä O M— jossa X on H, (Cj-C4)-alkyyli, fenyyli, fluori, kloori, . . bromi, hydroksi tai (C^-C^)-alkoksi ja Y on H, CH3, kloori ; ’ tai 0CH3 ja jossa 6-asema on aina substituoimaton, tai 35 aryyli on 2-naftyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu bromilla tai kloorilla, 2 87774 R3 on (Ci-CeJ-alkyyli, (C3-C7)-sykloalkyyli, (C7-C12 )-polysykloalkyyli, (C7-C12 )-polysykloalkenyyli tai (C7-C12 J-polysykloalkyyli-iC!-^ )-alkyyli tai jokin näistä syklisistä hiilivetyryhmistä substituoituna yhdellä tai 5 kahdella samalla tai eri substituentilla ryhmästä Cl, Br ja CH3, tai fenyyli-(C2-C4)-alkyyliryhmä, joka on substi-tuoimaton tai jonka fenyyliryhmä on substituoitu enintään kolmella samalla tai eri substituentilla ryhmästä F, Cl, Br, (C1-C4)-alkoksi ja (C1-C4)-alkyylitio, ja 10 R4 on vety, (C3-C4 )-alkyyli, syklopentyyli, syklo- heksyyli tai syklopropyyli, tai R3 ja R4 yhdessä merkitsevät substituoimatonta tai metyylillä tai fenyylillä substituoitua ketjua -(CH2)n-, jossa n on 4 - 7, tai substituoimatonta tai ryhmällä CH3 15 tai CH2OCH3 substituoitua, yhden tai useamman kerran sil-loittunutta ketjua -(CH2)B-, jossa m on 4 tai 5 ja silta-hiiliatomeja on 1 - 5, jolloin siltahiiliatomit puolestaan voivat edelleen olla silloittuneita ja silta ei sisällä C,C-kaksoissidosta tai sisältää yhden tällaisen 20 kaksoissidoksen, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja niiden stereoisomeerien ja optisesti aktiivisten enantiomeerien valmistamiseksi.

Tässä yhteydessä tarkoitetaan ilmaisulla "(C1-C4)-, (C2-C4)- tai (C1-C8)-alkyyli" kulloinkin haarau-25 tumatonta tai haarautunutta alkyyliryhmää ja ilmaisulla " (C3-C4 )-alkoksi tai (C1-C4)-alkyylitio" tarkoitetaan haa-rautumatonta tai haarautunutta alkoksi- tai alkyylitio-ryhmää.

Ilmaisulla "(C7-C12)-polysykloalkyyli" tai "(C7- . .·, 30 C12)-polysykloalkenyyli" tarkoitetaan useampirenkaista, '· "· isosyklistä rengasssyteemiä, jossa on 7-12 rengashiili- • · · atomia, jolloin se sisältää "polysykloalkenyylin" tapauksessa kaksoissidoksen. Tällaisten useampirenkaisten ** rengassysteemien kohdalla on kyse fuusioituneista tai · 35 silloituneista tai sekä fuusioituneista että silloitu-neista tai spirosyklisistä systeemeistä. Esimerkkeinä Λ · • mm m · • · · • · · 3 87774 näistä mainittakoon bisyklo[2.2.l]heptaani ja -hepteeni, bisyklo[2.2.0]oktaani ja -okteeni, trisyklo[5.2.1.0.2'6] -dekaani ja -dekeeni, adamantaani, oktaliini, dekaliini, bisyklo[4.3.0]nonaani, bisyklo[3.3.ljnonaani, bisyklo-5 [3.2.1]oktaani, deltasyklaani (e) ja spiro[4,5]dekaani (f).

& OO

o <£)

Jos yksi mahdollisista rengassysteemeistä sisäl-15 tää fuusioituneita bentseenirenkaita, niin silloin lasketaan kutakin bentseenirengasta kohti 2 hiiliatomia rengashiiliatomien lukumäärään. Tällaisten fuusioituneiden bentseenirenkaiden kanssa kulloiseenkin rengassystee-miin tulleita, C,C-kaksoisidoksia ei oteta huomioon il-20 maisun "sykloalkenyyli" tai "polysykloalkenyyli" ollessa kyseessä. Nämä ilmaisut viittaavat C,C-kaksoissidoksiin, jotka eivät kuulu bentseenirenkaaseen. Esimerkkeinä tällaisista fuusioituneita bentseenirenkaita sisältävistä rengassysteemeistä esitetään selvennyksenä kaavat (g) -25 (p).

(h) (i) (k) (1) " „ 030 O© Bo (m) (n) (p) 4 87774 "R3:lle ja R4:lle yhdessä" mainitut merkitykset tarkoittavat kulloinkin mono- tai polysyklisisä isosyk-lisiä rengassysteemejä, joiden jäsenenä on kaavan I mukaisen yhdisteen hiiliatomi, johon happiatomi on liitty-5 nyt.

Muutoin on näiden rengassysteemien kohdalla kysymys samanlaisista tai vastaavista rakenteista kuin edellä on selvitetty. Esimerkkeinä mainittakoon kaavat (q) - (y).

10 CH2OCH3 6 §> $ oo 15 (q) (r) (e) (t)

& GODOGO

20 (u) (v) (w) CO, r>^ ... “ "tr® * · t • ‘ *

Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintäin 30 yhden asymmetrisen C-atomin, nimittäin sen, johon imidat-soliryhmä on liittynyt. Tämän lisäksi, jos R3 ja R4 ovat erilaisia tai muodostavat yhdessä epäsymmetrisen rengas-. . systeemin, niin happiatomiin liittynyt C-atomi on asym- ; ’ metrinen. Ryhmät R3 ja/tai R4 voivat sisältää muita asym- 35 metrisiä C-atomeja. Tämän mukaisesti kaavan I mukaiset . V: yhdisteet muodostuvat synteesissä ainakin rasemaatteina.

* · 5 87774

Kulloinkin aina asymmetriakeskusten lukumäärän mukaan esiintyy tämän lisäksi stereoisomeereja rasemaattien muodossa. Esimerkiksi sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä, jotka sisältävät aina esiintyvän 5 asymmetriakeskuksen lisäksi toinen, joka on happiatomiin liittyneessä C-atomissa, voi muodostua kaksi diastereo-meerirasemaattia määrien ollessa samat tai toisistaan poikkeavat. Usein tällaisia diastereomeerirasemaatteja muodostuu stereoselektiivisyyden johdosta erilaisina 10 määrinä tai äärimmäisessä tapauksessa muodostuu ainoastaan yksi diastereomeeri.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että aryylimetyyli-imidatsoliin, jolla on kaava II 15 aryyli-CHo

O

20 l!_N

jossa aryyli merkitsee samaa kuin edellä, lisätään yksi tai kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä ja saatetaan sen : 25 jälkeen reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava m /R3

0=C III

1 30 ''v jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sitten V : lisätään protonihappoa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste epäorgaanisen tai orgaanisen 35 hapon kanssa happoadditiosuolakseen ja/tai erotetaan se stereoisomeereikseen ja/tai optisesti aktiivisiksi enan-tlomeereikseen.

6 87774

Julkaisusta "Org. REact. 26, s. 128 (1979)" tiedetään, että annettaessa bentsyyli-imidatsolin reagoida n-butyylilitiumin kanssa dietyylieetterissä 0:n ja -70eC:n välisessä lämpötilassa ja lopuksi lisättäessä karbonyyli-5 yhdisteitä tapahtuu ainoastaan hydroksialkylointi imidat-solirenkaassa.

Aryylimetyyli-imidatsolit voidaan hydroksialkyloi-da metyleeniryhmässä vahvoilla emäksillä ja karbonyyliyh-disteillä, jos työskennellään vahvoilla solvatoivilla 10 liuottimilla tai kahdella ekvivalentilla emästä.

Menetelmä suoritetaan esim. siten, että kaavan II mukaiseen aryylimetyyli-imidatsoliin lisätään aprootti-sessa, takoituksenmukaisesti polaarisessa liuottimessa +40eC:n ja -100°C:n välisessä lämpötilassa yksi tai kaksi 15 ekvivalenttia vahvaa emästä ja lopuksi annetaan reagoida kaavan III mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa.

Vahvoina emäksinä tulevat kysymykseen ennen kaikkea alkalimetallihydridit, kuten esim. natriumhydridi, tai maa-alkali- ja alkalimetallialkyylit, kuten esim. bu-20 tyylilitium, tert.-butyylilitium, metyylilitium, fenyyli-litium tai metyylimagnesiumkloridi tai -bromidi tai me-talloidut amiinit, kuten esim. litiumdi-isopropyyliamidi, kalium- tai natriumamidi, edullisesti käytetään litiumal-kyylejä, kuten n-butyylilitiumia.

j 25 Vahvan emäksen kahden ekvivalentin käyttö on tar- koituksenmukaista lukuisten keksinnön mukaisessa menetel-;·. mässä lähtöaineena käytettävissä aryylimetyyli-imidatso- ... leissa esiintyvien substituenttien kohdalla, kuten myös

’ ; tällaisten aryyliryhmässä substituoimattomien kaavan II

*"*’ 30 mukaisten yhdisteiden kohdalla. Poikkeuksen tästä tekevät '**-* 1-bentsyyli- tai 1-naftyyli-imidatsolit, joiden fenyyli- tai naftyyliryhmä on substituoitu ilmeisillä akseptori-substituenteilla, kuten esim. CH3:lla, tai F:llä, Clrllä ja/tai Br:llä orto- ja/tai para-asemassa bentsyyli-imid-35 atsolien ollessa kyseessä tai vastaavissa asemissa naf- • »m 7 87774 tyyli-imidatsolien ollessa kyseessä. Näiden ja (3-kloo-rifenyylimetyyli)-imidatsolien kohdalla riittää, että käytetään 1 ekvivalentti vahvaa emästä, edullisesti bu-tyylilitiumia, jotta saavutetaan riittävän hyvät saannot 5 kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Reaktio voidaan suorittaa metalliorgaanisissa reaktioissa tavanomaisissa liuottimissa, kuten esim. di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetoksi-etaanissa, dietyylieetterissä tai edullisesti tetrahydro-10 furaanissa. Voidaan myös käyttää erilaisten aproottisten liuottimien seoksia, näiden joukossa myös polaaristen tai poolittomien liuottimien seoksia.

Tämän lisäksi voidaan liuottimina käyttää lisäaineita kuten esim. N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia 15 tai heksametyylifosforihappotriamidia.

Keksinnön mukaisen menetelmän käsittämä reaktio vahvan emäksen ja kaavan III mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa voi tapahtua +40°C - -100°C:ssa, mutta edullisesti se tapahtuu kuitenkin 0°C - -80°C:ssa. Reaktio voidaan 20 myös suorittaa +40°C:n yläpuolella olevassa lämpötilassa. Kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään metalliorgaanisissa reaktioissa tavanomaisella ja tunnetulla tavalla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistaminen tapahtuu yleensä uudelleenkiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta, ku-: 25 ten esim. heksaanista, sykloheksaanista, etanolista, ·*)*. etikkahappoetyyl ies teristä, di-isopropyylieetteristä tai asetonitriilistä tai liuotinseoksesta tai suorittamalla pylväskromatografia silikageelillä.

’ 1 Lähtöaineena käytettyjä, substituoimattomia tai ‘I 30 edellä määritellyllä tavalla fenyyli- tai naftyyliryhmän osalta substituoituja kaavan II mukaisia 1-bentsyyli-imidatsoleja tai imidatsol-l-yylimetyylinaftaleeneja saadaan tunnettujen menetelmien mukaan alkyloimalla imidat-V soli bentsyylihalogenideilla tai vastaavilla 1- tai 2- . 35 kloori- tai bromimetyylinaftaleeneilla.

i e 87774

Kaavan I mukaisista imidatsolijohdannaisista voidaan valmistaa happoadditiosuoloja. Tällöin tulevat kyseeseen kaikki hapot, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Näihin kuuluvat sekä epäorgaaniset 5 hapot että myös mono-, bi- ja trifunktionaaliset orgaaniset hapot, kuten esim. kloori-, bromi- tai jodivety-, rikki-, fosfori-, typpi-, bentseenisulfoni-, tolueenisul-foni-, sulfamiini-, metyylirikki-, etikka-, propioni-, öljy-, palmitiini-, steariini-, maloni-, maleiini-, meri-10 pihka-, glutaari-, omena-, viini-, sitruuna-, fumaari-, maito-, glykoli-, palorypäle-, bentsoe-, toluyyli-, glu-tamiini-, furaanikarboksyyli-, salisyyli- tai mantelihap-po. Edullisina pidetään fysiologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten happojen tai tällaisten happojen vahvo-15 jen - keskivahvojen johdannaisten kanssa muodostettuja suoloja, tai etikkahapon, meripihkahapon, L(+)-viinihapon, D(-)-viinihapon, omenahapon, fumaarihapon, (S)-( + )-tai (R)-(-)-mantelihapon kanssa muodostettuja suoloja.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset 20 yhdisteet sisältävät yhden tai useampia asymmetriakeskuk-sia. Jos ne sisältävät kaksi tai useampia asymmetriakes-kuksia, niin tällöin synteesissä saadaan yleensä stereo-isomeeriseoksia. Yksittäiset stereoisomeerit voivat tällöin muodostua erilaisen stereoselektiivisyyden johdosta : 25 eri suuruisina määrinä. Korkean stereoselektiivisyyden · · # ollessa kyseessä voi esimerkiksi diastereomeerien tapauk-sessa muodostua etupäässä tai lähes yksinomaan ainoastaan yksi diastereomeeri r asemaat tina. Kaavan I mukaisten yh-| disteiden diastereomeeriset rasemaatit, kuten myös dias ta 30 tereomeerit, joissa esimerkiksi yksi asymmetriakeskus on yhtenäisenä (R- tai S-)-konfiguraationa, voidaan erottaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi selektiivisellä jako- » · kiteytyksellä tai pylväskromatografiällä.

: Diastereomeeriset rasemaatit voidaan puolestaan 35 erottaa tavanomaisella tavalla niiden optisiksi antipo-.···. deiksi (enantiomeereiksi).

Λ » 9 67774

Rasemaattien ja diastereomeeristen rasemaattien erotus voi tapahtua periaatteessa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi jakokiteyttämällä diastereomeeri-set suolat optisesti aktiivisilla karboksyylihapoilla tai 5 sulfonihapoilla, joilla on yhtenäinen konfiguraatio, tai kromatografoimalla kiraalisilla erotusaineilla (kantaja-aineilla). Optisesti aktiivisiksi, kiraalisiksi hapoiksi soveltuvat esimerkiksi: L(+)- tai D(-)-viinihappo, D( + )-tai L(-)omenahappo, R-(-)- tai (S)-(+)-mantelihappo, 10 L(+)-maitohappo, (+)-kamferi-10-sulfonihappo tai (+)-3-bromikamferi-8-sulfonihappo. Tällaisten kiraalisten happojen diastereomeeriset suolat kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa uudelleenkoteytetään fraktioiden sopivista liuottimista tai liuotinseoksista, kunnes on saavutettu 15 vakio kiertokyky.

Ekvivalenttisen emäsmäärän tai emäsylimäärän vaikutuksen avulla voidaan optisesti puhtaat diastereomeeriset suolat muuttaa kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaiksi enantiomeereiksi ja eristää sellaisina.

20 Jos kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä käytetään kaavan III mukaisia karbonyyliyhdisteitä optisesti puhtaina enantiomeereina, niin tällöin muodostuneet diastereomeerit voidaan kiteytymistendenssin ollessa riittävä yleensä erottaa ilman kiraalista apuainetta, 25 esim. kiraalista happoa, tunnetulla tavalla jakokiteytyk- sellä ja/tai kromatografisten menetelmien avulla optisiksi antipodeiksi.

Diastereomeerien tai rasemaattien kromatografinen 1 erottaminen kiraalisilla kantaja-aineilla on mahdollista 30 konventionaalisen pylväskromatografiän avulla, tehokkaam- '·* pi erotus sen sijaan saavutetaan yleensä keskipaine- tai suurtehonestekromatografiaa käyttäen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-: tiosuolat ovat arvokkaita lääkeaineita. Niillä on erityi- 35 sesti antimikrobinen vaikutus ja ne soveltuvat sieni-in- 10 87774 fektioiden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon ihmisillä ja eri nisäkäslajeilla. Tämän lisäksi keksinnön mukaisilla, kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuo-loilla on voimakas psykotrooppinen, erityisesti antide-5 pressiivinen vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää depressiotilojen hoitoon. Ne vaikuttavat laajan annostusalueen sisällä. Annetun annoksen suuruus on riippuvainen halutusta hoitotavasta, annostelutavasta, hoidettavan potilaan tilasta, tyypistä ja koosta. Suun kaut-10 ta tapahtuvassa annostelussa saavutetaan tyydyttäviä tuloksia annoksilla alkaen 0,1 mg, edullisesti 0,4 mg -korkeintaan 100 mg, edullisesti korkeintaan 30 mg kaavan I mukaista yhdistettä painokiloa kohti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-15 tiosuolat ovat arvokkaita psyykenlääkkeitä. Niillä havaitaan erittäin hyvä vaikutus antidepressiivisille aineille spesifisissä, biokemiallisissa ja farmakologisissa testi-malleissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet vastavaikuttavat hii-20 rellä ja rotalla esiintyvään, tetrabenatsiinilla aikaansaatuun laskeutumaan eli ptoosiin, EDS0:n ollessa 0,5 -100 mg/kg suun kautta annosteltuna. Kuudelle uros-eläimelle annetaan vastaava määrä kulloisenkin aineen homoge-naattia vesipitoisessa karboksimetyyliselluloosassa maha-25 letkun kautta 1 tuntia ennen tetrabenatsiinin annostelua . (40 mg/kg intraperitoneaalisesti annosteltuna). Tetrabe- natsiini-laskeutuma kumotaan siis tällä esikäsittelyllä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-I tiosuolat tehostavat yohimbiinin toksisuutta hiirillä.

- 30 Tyyppiä I olevat antidepressiiviset aineet aiheuttavat ' '** suun kautta annosteltavalla annoksella 0, 5 - 100 mg/kg yohimbiinihydrokloridin muutoin ei-kuolettavan annoksen (20 mg/kg subkutaanisesti annosteltuna) kuolleisuusarvo-: ' jen kohoamisen.

35 Oleellinen löydös on, että kaavan I mukaiset yh- » r 1 M disteet ja niiden suolat eivät aiheuta rotilla ja hiiril- *»· I · * · J 1 1 * I » • · n 87774 lä toistuvia pakkoliikkeitä edes annostuksen ollessa jopa 300 mg/kg suun kautta annosteltuna.

Antidepressiivinen vaikutus ja käyttökelpoisuus depressiotilojen hoitamiseksi määritettiin edelleen estä-5 mällä noradrenaliinin jälleenimeytyminen hiiren aivojen synaptosomi-preparaateissa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoaddi-tiosuolat ovat erittäin arvokkaita tähän mennessä tunnetuista antidepressiivisistä aineista poikkeavan raken-10 teensä takia. Vaikutukseltaan ne ovat tunnettuihin kaupallisiin tuotteisiin verrattuna parempia tai samanarvoisia, mutta niiden toksisuus on sen sijaan vähäisempää.

Kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat tämän lisäksi in vitro erittäin hyvin ihosieniin, kuten esimerkiksi la-15 jeihin Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis,

Epidermophyton floccosum; homesieniin, kuten esim. lajiin Aspergillus niger, tai hiivasieniin, kuten esim. lajeihin Candida albicans, C.tropicalis, Torulopsis glabrata ja Trichosporon cutaneum, tai alkueläimiin kuten lajiin 20 Trichomonas vaginalis tai T.fetus, tai myös gram-positii-visiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin.

Myös in vivo, esimerkiksi kokeellisesti aikaansaadussa hiiren munuaisen Candida-infektiossa, yhdisteillä . . on hyvä systeeminen vaikutus esimerkiksi Candida albi- 25 cans-sieneen oraalisen tai parenteraalisen annostelun ' jälkeen. Samoin ne tehoavat erittäin hyvin lukuisiin der- : “ matomykoosien eli ihon sienitautien aiheuttajiin (esim.

: Trichophyton mentagrophytes) marsulla oraalisen, parente- : raalisen tai erityisesti paikallisen käytön jälkeen.

: : : 30 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi daan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisäl-: tävät myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä tehoaineena tai jotka 35 koostuvat yhdestä tai useammasta keksinnön mukaisesti valmistetusta aktiivisesta yhdisteestä. 1 • · » 12 87774

Myrkyttömillä, inerteillä, farmaseuttisesti sopivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kaikenlaisia kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja formulointiapuaineita.

5 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sopivina käyttömuotoina tulevat kyseeseen esimerkiksi tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, vesipitoiset liuokset, suspensiot ja emulsiot, mahdollisesti steriilit injisoitavat liuokset, vedettömät emulsiot, suspensiot ja 10 liuokset, salvat, emulsiovoiteet, tahnat, lotionit, sprayt jne.

Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä tulee olla edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa tarkoituksenmukaisesti konsentraationa noin 0,01, edullisesti 15 0,10 - 99,0, edullisesti 50,0 painoprosenttia kokonais- seoksesta.

Liuosten, geelien, emulsiovoiteiden tai salvojen sekä spray-muodossa olevien aerosolien käyttökonsentraa-tiot ovat yleensä 0,1 - 20, edullisesti 0,5-5 painopro-20 senttiä.

Paikallisessa käytössä voidaan käyttää esim. suspensioita, liuoksia, geelejä, emulsiovoiteita, salvoja tai peräpuikkoja.

. . Edellä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat ·;' 25 sisältää keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lisäksi myös muita farmaseuttisia vaikuttavia aineita.

: " Edellä esitettyjen farmaseuttisten valmisteiden : V valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla tunnettujen me- netelmien mukaisesti, esimerkiksi sekoittamalla vaikutta-30 vaan aineeseen tai vaikuttaviin aineisiin kantaja-ainetta tai kantaja-aineita.

: Antimykoottisesti vaikuttavien keksinnön mukaises- ti valmistettujen yhdisteiden kohdalla on sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä osoittautunut edul-35 liseksi annostella keksinnön mukaisesti valmistettua yh-distettä tai valmitettuja yhdisteitä kokonaismäärinä noin 13 87774 0,05 - noin 200, edullisesti 0,1 - 100, erityisesti 0,5 -30 mg/kg painokilo/vrk, mahdollisesti annosteltuna useampina kerta-annoksina haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Kokonaismäärä annostellaan 1-8, edullisesti 1 -5 3 kerta-annoksena.

Vaikuttavat aineet tai farmaseuttiset valmisteet voidaan annostella paikallisesti, parenteraalisesti, in-traperitoneaalisesti ja/tai peräsuolen kautta.

Antidepressiivisinä aineina käyttökelpoisia kek-10 sinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, jolloin farmaseuttiset valmisteet sisältävät vaikuttavan määrän aktiivista ainetta yhdessä kantaja-aineiden kanssa ja jolloin ne soveltuvat enteraaliseen ja 15 parenteraaliseen annosteluun. Edullisesti käytetään tab letteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, ruokosokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glyserolin kanssa ja liukuaineiden, kuten 20 piimään, talkin, steariinihapon tai niiden suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin kanssa, ja/tai poly-etyleeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät samoin sideaineita, kuten magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natrium- 25 karboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia • ‘ ja tarvittaessa väriaineita, makua parantavia aineita ja : " makeutusaineita. Injisoitavat liuokset ovat edullisesti : isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, jotka : voivat olla steriloituja ja voivat sisältää apuaineita, t r": 30 kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgoin-tiaineita, liukenevuutta edistäviä aineita, suoloja os-.·. : moottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskuriaineita.

·;·. Näitä farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät halut taessa muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmis-35 tetaan esim. konventionaalisten sekoitus-rakeistus- ja drageerausmenetelmien avulla ja ne sisältävät 0,1 % - 14 87774 noin 75 %, edullisesti noin 1 % - noin 50 % vaikuttavaa ainetta.

Annostelu suun kautta tapahtuu farmaseuttisesti tavanomaisina valmisteina, esimerkiksi tabletteina, lää-5 kerakeina tai kapseleina, jotka sisältävät esim. päiväannosta kohti 5, edullisesti 50 - 600 mg, edullisesti 300 mg vaikuttavaa ainetta seoksena tavanomaisen kantaja-aineen ja/tai perusaineiden kanssa, jolloin 5 - 200 mg:n suuruiset kerta-annokset voidaan antaa 1-3 kertaa päi-10 vässä.

Parenteraalisessa annostelussa kyseeseen tulevat sopivat suspensiot tai liuokset käyttökonsentraation ollessa 0,1 - 10 painoprosenttia.

Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituis-15 ta annostuksista ottaen huomioon hoidettavan kohteen laji ja paino sekä sairauden laatu ja vaikeusaste, valmisteen laji ja lääkeaineen annostelutapa sekä ajankohta tai aikaväli, jonka aikana annostelu tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää, että käytetään pienempää mää-20 rää vaikuttavaa ainetta, kuin mitä edellä mainittu määrä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellä ilmoitettu vaikutusainemäärä ylittää. Vaikuttavien aineiden kulloinkin tarpeellisen optimaalisen annostuksen ja annostelutavan voi jokainen asiantuntija helposti määrittää '·' : 25 asiantuntemuksensa perusteella.

*- ' Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen fungisidinen vaikutus. Jo kasvin kudokseen tunkeutuneet • taudinaiheuttaja-sienet voidaan menestyksellisesti torjua : parantaen. Tämä on erityisen tärkeätä ja edullista sel- 30 laisissa sienitaudeissa, joita ei enää infektion alettua voida torjua tehokkaasti muutoin tavanomaisilla fungisi-,·. : deilla. Kyseessä olevien yhdisteiden vaikutusspektri kä- ... sittää lukuisat erilaiset kasveille tauteja aiheuttavat sienet, kuten esim. lajit Piricularia oryzae, Pellicula-35 ria sasakii, eri ruostelajit, mutta ennen kaikkea lajin Venturia inaequalis, Cercospora-lajit ja aidot härmäsie- is 87774 net hedelmä-, vihannes-, vilja- ja koristekasviviljelyk-sillä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat myös tekniseen käyttöön, esimerkiksi puunsuoja-aineena, säilöntäai-5 neena maaleissa ja metallien työstössä käytettävissä jäähdytysvoiteluaineissa tai poraus- tai leikkuuöljyissä käytettävinä säilöntäaineina.

Aineita voidaan käyttää ruiskutejauheina, emulgoi-tuvina konsentraatteina, suihkutettavina liuoksina, pö-10 lytteinä, peittausaineina, dispersioina, rakeina tai mik-rorakeina tavanomaisissa valmisteissa.

Ruiskutejauheet ovat tasaisesti veteen dispergoi-tuvia valmisteita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ohella mahdollisesti laimennusaineen tai inertin aineen 15 lisäksi vielä kostutusainetta, esim. polyoksetyloituja alkyylifenoleja, polyoksetyloituja rasva-alkoholeja, al-kyyli- tai alkyylifenyylisulfonaatteja ja dispergointiai-neita, esim. natriumligniinisulfonaattia, natrium-2,2-dinaftyylimetaani-6,6-disulfonaattia tai myös oleyylime-20 tyylitauriinihapon natriumsuoloja. Niiden valmistus tapahtuu tavanomaisella tavalla, esimerkiksi jauhamalla ja sekoittamalla komponentit.

Emulgoituvia konsentraatteja voidaan valmistaa . . esimerkiksi liuottamalla vaikuttava aine inerttiin orgaa- ;/ 25 niseen liuottimeen, esim. butanoliin, sykloheksanoniin, dimetyyliformamidiin, ksyloliin tai myös korkeammalla kiehuviin aromaatteihin tai hiilivetyihin lisäten yhtä tai useampaa emulgaattoria. Nestemäisten vaikuttavien ai-neiden ollessa kyseessä liuotinaineosuus voi myös jäädä : 30 kokonaan tai osittain pois. Emulgaattoreina voidaan käyt tää esimerkiksi:

Kalsium-alkyyliaryylisulfonaatteja kuten Ca-dode- kyylibentseenisulfonaattia, tai ei-ionisia emulgaattorei-ta kuten rasvahappopolyglykoliestereitä, alkyyliaryyli-35 polyglykolieettereitä, rasva-alkoholipolyglykolieetterei- '*...* tä, propyleenioksidi-etyleenioksidi-kondensaatiotuottei- ie 87774 ta, rasva-alkoholipropyleenioksidi-etyleenioksidi-konden-saatiotuotteita, alkyylipolyglykolieettereitä, sorbitaa-nirasvahappoestereitä, polyoksetyleeni-sorbitaani-rasva-happoestereitä tai polyoksetyleenisorbiittiestereitä.

5 Pölytteitä voidaan saada jauhamalla vaikuttava ai ne hienoksi jakautuneiden, kiinteiden aineiden, esim. talkin, luonnon savien, kuten kaoliinin, bentoniitin, py-rofylliitin tai piimään kanssa.

Rakeita voidaan valmistaa joko ruiskuttamalla vai-10 kuttava aine adsorptiokykyisen, rakeistetun inertin aineen pinnalle tai levittämällä vaikutusainekonsentraatit sideaineiden, esim. polyvinyylialkoholin, natriumpolyak-rylaatin tai myös mineraaliöljyjen avulla kantaja-aineiden, kuten hiekan, kaoliniitin tai rakeistetun inertin 15 aineen pinnalle. Sopivat vaikuttavat aineet voidaan myös rakeistaa lannoiterakeiden valmistuksessa tavanomaisella tavalla - mahdollisesti seoksena lannoitteiden kanssa.

Ruiskutejauheiden vaikutusainekonsentraatio on esimerkiksi noin 10-90 paino-%, loppu 100 painoprosent-20 tiin saakka, koostuu tavanomaisista formulointiaineosis-ta. Emulgoituvien konsentraattien kohdalla vaikutusainekonsentraatio voi olla noin 10-80 paino-%.

Pölytteinä olevat valmisteet sisältävät useimmiten . . 5-20 paino-% vaikuttavaa ainetta, suihkutettavat liuokset ; · 25 noin 2-20 paino-%. Rakeiden kohdalla vaikuttavan aineen ' osuus on osittain riippuvainen siitä, onko vaikuttava yh- : '* diste nestemäistä vai kiinteätä ja mitä rakeistusapuai- : *.· neita, täyteaineita jne. käytetään.

·_·/ Mainitut vaikutusainevalmisteet sisältävät tämän • : : 30 ohella mahdollisesti kulloinkin tavanomaisia kiinnitys-, kostutus-, dispergointi-, emulgointi-, kyllästysaineita, liuottimia, täyte- tai kantaja-aineita.

Kaupallisessa muodossa olevat konsentraatit laimennetaan käyttöä varten mahdollisesti tavanomaisella ta-35 valla, esim. ruiskutejauheiden, emulgoituvien konsen- traattien, dispersioiden ja osittain myös mikrogranulaat- 17 87774 tien ollessa kyseessä vedellä. Pölytteinä olevia valmisteita ja rakeistettuja valmisteita sekä ruiskutettavia liuoksia ei enää laimenneta ennen käyttöä tavanomaisella tavalla muilla inerteillä aineilla.

5 Myös seokset tai seosvalmisteet muiden vaikutta vien aineiden, kuten esim. hyönteisten torjunta-aineiden, punkkien torjunta-aineiden, rikkakasvien torjunta-aineiden, lannoitteiden, kasvien kasvua säätelevien aineiden tai fungisidien kanssa ovat mahdollisia. Erityisesti, jos 10 seoksissa käytetään fungisideja, saavutetaan osittain myös synergistinen vaikutuksen kohoaminen.

Seuraavat esimerkit selventävät yhdisteiden valmistusta. Esimerkeissä 1 - 150 kuvatut reaktiot suoritettiin typpiatmosfäärissä.

15 Esimerkki 1 (Yhdiste 1) 4-kloorifenyyli-l-(1-hydroksisykloheksyyli)-l-lmidatsolyylimetaani

Liuokseen, jossa oli 9,65 g (50 mmol) N-(4-kloori-bentsyyli)-imidatsolia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ti-20 putettiin -70°C:ssa 33 ml (50 mmol) n-butyylilitium- liuosta heksaanissa. Sekoitettiin edelleen puolen tunnin ajan ja sitten lisättiin 4,9 g (50 mmol) sykloheksanonia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania siten, että lämpötila pystyttiin pitämään -70°C:ssa. Lopuksi sekoitettiin vielä 1 25 tunti -70°C:ssa, tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin ' lämmetä 1 tunnin sisällä huoneen lämpötilaan, lisättiin vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-: faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 14,5 g raaka- . : : tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaani/etik- :Y: 30 kahappoetyyliesteristä (5:1), ja tulokseksi saatiin 9,3 g puhdasta tuotetta, jonka jp. on 145°C.

C16H19C1N20 (290,78)

Laskettu: C 66,09 H 6,58 N 9,63 %

Havaittu: C 65,90 H 6,60 N 9,40 % Y;.: 35 ie 87774

Esimerkki 2 (Yhdiste 2) (2-kloori-6-fluorifenyyli)-1-(1-hydroksisyklopen-tyyli)-1-imidatsolyy1imetaani 105 g (0,5 moolia) N-(2-kloori-6-fluoribentsyyli)-5 imidatsoiia liuotettiin 1 litraan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:een ja metalloitiin -70°C:ssa 320 ml:11a (0,5 moolia) n-butyylilitiumia heksaanissa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin sitten samoin -70°C:ssa 42 g (0,5 moolia) syklopentanonia ja reaktioseoksen annettiin 10 lämmetä 3 tunnin sisällä huoneen lämpötilaan. Lopuksi lisättiin vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 142 g öljyä, josta saatiin sykloheksaani/etikkahappoetyyliesterillä (1:1) 87 g kiteitä, joiden jp. = 142°C.

15 C15H16C1FN20 ( 29 4,76)

Laskettu: C 61,12 H 5,47 N 9,50 %

Havaittu: C 61,0 H5,5 N9,7 %

Esimerkki 3 (Yhdisteet 3a ja 3b) 2,4-dikloorifenyyli-9-(9-hydroksi-trisyklo-20 Γ5.2.11,7.02 61 -dek-3-enyyli )-l-imidatsolyylimetaani

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun liuokseen, joka koostui 11,6 g:sta (50 mmol) l-imidatsolyyli-2,4-dikloorifenyylimetyylilitiumia 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania lisättiin -75°C:ssa hitaasti 7,4 g (50 mmol) 9-ke-- 25 to-trisyklo[5.2.11-7.02'6]dek-3-eeniä, jäähdytys poistet tiin ja sekoitettiin edelleen, kunnes reaktioseos oli huoneen lämpöistä. Sen jälkeen kun oli käsitelty edelleen V vedellä ja metyleenikloridilla jäi jäljelle 18 g raaka- . :: tuotetta. Tästä eristettiin kiteyttämällä uudelleen hek- 30 saani/etanolista (10:1) 4,7 g kiteitä, joiden sp. oli 212°C.

. J C20H20Cl2N2O (375,29)

Laskettu: C 64,01 H 5,37 N 7,46 %

Havaittu: C 64,0 H5,3 N7,3 % Λ: 35 19 87774

Haihduttamalla emäliuos ja kiehauttamalla jäännös isopropyylieetterin kanssa saatiin 7,3 g toista isomeeriä, jonka jp. = 150°C.

C20H20Cl2N2O (375,29) 5 Laskettu: C 64,01 H 5,37 N 7,46 %

Havaittu: C 63,5 H 5,7 N 7,2 %

Esimerkki 4 (Yhdiste 4) 1-(4-bifenyyli)-3,3-dimetyyli-l-(1-imidatsolyyli)-butan-2-oli 10 Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun liuokseen, jossa oli 7,2 g (50 mmol) l-imidatsolyyli-4-difenyylime-tyylilitiumia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputettiin -70°C:ssa hitaasti 2,6 g (50 mmol) pivalaldehydia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja annettiin lämmetä huoneen 15 lämpöiseksi. Edelleen käsittely vesi/metyleenikloridilla antoi tulokseksi 9,4 g öljyä, josta saatiin sykloheksaa-ni/etyyliasetaatista (1:1) uudelleenkiteytyksen jälkeen 4,8 g tuotetta, jonka sp. oli 166°C.

C2iH24N20 ( 320,42) 20 Laskettu: C 78,72 H 7,55 N 8,74 %

Havaittu: C 78,5 H 7,5 N 8,6 %

Esimerkki 5 (yhdiste 5) l-sykloheksyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1-imidatsolyyli )-propan-l-oli 25 Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti liuos, jossa oli 12,4 g (50 mmol) 1-(1-imidatsolyyli)-1-(2,4-dikloori-·.: fenyyli)-etyylilitiumia ja siihen tiputettiin -70°C:ssa 5,6 g (50 mmol) sykloheksanaalia. Sekoitettiin vielä 2 | tunnin ajan -70°C:ssa, seoksen annettiin lämmetä huoneen : · 30 lämpöiseksi ja käsiteltiin edelleen vesi/metyleeniklori dilla. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli haihdutettu jäi jäljelle 18 g öljyä, josta eristettiin pylväskromato-grafian avulla silikageelillä sykloheksaani/etikkahappo-. . etyyliesteriä (2:1) käyttäen 4,1 g tuotetta öljynä.

35 C18H22C12N20 ( 3 53,28) • · · 20 87774

Laskettu: C 61,20 H 6,27 N 7,92 %

Havaittu: C 61,2 H6,2 N7,7 %

Esimerkki 6 (Yhdiste 6) 2-bromifenyyli-l-(1-hydrokslsykloheptyyli)-1-imi-5 datsolyylimetaani 100 ml:ssa tetrahydrofuraania valmistettiin -30°C:ssa 5,1 g:sta (50 mmol) di-isopropyyliamiinia ja 33 ml:sta (50 mmol) n-butyylilitiumia heksaanissa litiumdi-isopropyyliamidin liuos. Tähän tiputettiin -78°C:ssa 10 11,85 g (50 mmol) N-(2-bromibentsyyli)-imidatsolia, se koitettiin puoli tuntia ja sitten lisättiin tässä lämpötilassa 5,6 g (50 mmol) sykloheptanonia. Reaktioseos lämmitettiin 3 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin edelleen vedellä ja metyleenikloridilla. Saatiin 15 12 g raakatuotetta, josta saatiin sykloheksaani/etikka- happoetyyliesteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen 5,5 g imidatsolijohdannaista, jonka sulamispiste oli 108°C.

Esimerkki 7 (Yhdiste 7) 1—(1-hydroksisykloheptyyli)-1-imidatsolyyli-fenyy-20 limetaani 7,9 g (50 mmol) N-bentsyyli-imidatsolia liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 6,0 g (50 mmol) N,N,Ν',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia ja jäähdytettiin -78°C:een. Lopuksi lisättiin 66 ml (100 mmol) N-25 butyylilitiumia heksaanissa siten, että reaktioseoksen lämpötila ei ylittänyt -50°C:tta. Sekoitettiin vielä 20 : minuuttia -70°C:ssa, tiputettiin 5,6 g sykloheptanonia ja ·.·' : annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen kun : oli käsitelty edelleen vesi/metyleenikloridilla ja uudel- : 30 leenkiteytetty etikkahappoetyyliesteristä, saatiin 5,8 g . kiteitä, joiden sp. oli 175°C.

C17H22N20 (270,36)

Laskettu: C 75,52 H 8,20 N 10,36 % . . Havaittu: C 75,8 H 8,6 N 10,1 % ;35 Vastaavasti kuin esimerkeissä 1-7 saatiin seu- raavat kaavan I mukaiset yhdisteet.

• »I

2i 87774

Taulukko 1.

Esim. Aryyli R4 [*C] nro 5 8 ©- -(CH2>5- 148 9 C1·®· CH^ -(CH2)4CH5 148 J—v ch3 10 10 Cl^Q)- CH3 -CH2-CH (a)*) 159 CH3 (B) 130 11 C1-/Q^— H -C-CH3 amorfinen 15 12 C1-(Q)- -(CH2)4- 127 13 -(ch2)6- 151 20 14 -(CH2)m- 176

A“\ -CH2—^CH

15 C1aO/" /CH2 \e2 118 : -CH- CH- .·*·. 25 2 /—v -CH2—yCE^ 16 Cl-(Oj- /C„2 ^ 168 . -CH-CH | 2 NCH^CH2 30 2

r-\ -CH—-CH

17 C1a2/ CxH2 \ 240 CH-CH--CH / 2/ /CH2 / 35 -CH CH2

Taulukko 1., jatkoa 22 87774

Esiin. Aryyli R3 R4 fc] nro

5 18 Cl. -(CH2)4: W

19 -(CH2)r 1S4 20 100 10 26 21 Cl -(CH2)t1- 186 -CH CH, 22 Cl \h2 ^ 1 5 (O/ -CH2-CH 184 A2 x - CH — CH2 ch3 20 23 Clv_ H -C-CH- 176 & », CH3 24 /Cl H -C-CH3 110 ;Γι 25 <gy * : ?H3 Λ 25 _/Cl H -CH 168 V: (S)- 4h3 30 26 ^01 -«®2V öljy ·" 27 ^.C1 -«ra2>5- 108 35 28 <X01 136

Taulukko 1., jatkoa 23 87774

Esim. Aryyli „3 „4 jp. fc] nro jr i j 5 ' 29 Cl —CH0 - CH0 174 ©- >-® N—' —CH2 - CH2 10 30 _Cl -CH2 - CH2 162 <py >h-ch3 -CH2 - CH2 31 pi -CH2 - CH2 CH3 15 /q\_ 'CH-C-CH^ amorfinen '—' -CH2 - CH^ CH3 ?H3 32 Cl -CH2 - CH^ 116 20 O- >2 -CH2 - CH2 33 _/Cl -CH. - CH, 172 <5>- ch2 25 '—' -CH - CH2 ch3 3 4 “CH2 ~ ^2\ amorfinen 30 Θ' JU ~βΗ - CHx ^2 / H2 CH2- ch2 35 _J51 -CH2 178 : : 35 (OV ^ CH2^CH2

'-' -CH - CH

87774 24

Taulukko 1., jatkoa Esim· , .

nro Aryyli R5 R4 jp. [*C] 5 36 -CH2 -^CH 138 \or /ch2>"ch, -CH - CHs ' 2

Ch^ P«2 10 37 Cl -CH — CH. 244 ύ~ ch \

CH-CH -CH

Λ Λ —CH — CH„ 15 2 38 .Br -(CHj,- 108 “ ·"**’*· 20 40 (Q))~ ^2^5- 130 41 (£§- 142 42 .—Λ’ -CH2 - CH, CH, 25 (Q)- ^CH - C - CH^ amorfinen -ch2 - CH2 ch3 43 P -CH — CH, 253

30 /CH-CH--CH

Λ “CH — CH2 44 Cl H CH3 182 35 «-©- 1„7’ 25 87774

Taulukko 1., jatkoa

Esi®. Aryyll „3 R4 jp. [’C] nro 5 45 r-<rzl H ?H3 159

Cl -<Q)- -CH

CH^ 10 46 .-Cl /CH2 *>CH 184

Cl-<Qy -ch" \h h

NCH - CH

15 47 ci^f 48 Cl -(CH,).- 192 20 49 Cl -(CH,)fi- 137 «-© 25 50 Cl -(CH,),,- 170 a-@- 51 j: 1 —CH, - CHp __ 140 1 30 Cl-0- >-© -CH2 - CH2

52 /Re -°H2-CV

Cl-^O/· CH2 amorfinen 35 yCH - CH^

Ch )H2 ch2 - ch2 26 87774

Taulukko 1., jatkoa Esim. Aryyli -j „ nro r3 R4 3P.[*c] 5 53 .Cl -CH - CH 158 C1-<Q>- y:H2 >2 -CH - CH2 10 54 /7TTC1 -CH- - CH 173 ^'·ΐ> - CH, -CH - CH I 2 ^CH2^ch2 55 ci-/nS-C1 'CH2V™ -CH - CH ' 2 ""CH2 CH2 2 0 56 —CC1 H CH, öljy «-<q>- 5 57 r-<C1 yCH- - CHp 130*

25 cl-<§> H X

·· 25 CH2 - ch2 •i:· 58 ?«, rV: \Q/~ H -C-CH 174 ^Cl iH 5 . . 30 • *.: Cl ^V" “(CH2)5- 181 :Y: >“<C1

Taulukko 1., jatkoa 27 87774

Esiin. Aryyli R4 fCl

nro J

5 “—------------------

Cl 60 "CH2 VCH 174

/CH2 >H2 -CH - CH

10 ^ 61 (ÖV -CH2 248 /CH2/CH^CH, -CH -CH · 2 ^ CH? uh2 15 /Cl 62 (0/~ -CH — CH2 240 WC1 C?2 \

^CH-CH0-CH

/CH2 Λ 20 “CH-CH2 _^C1 63 -(CH2)5- 170 /-<C1 r-1 25 64 (O) -(CH2)6- 134 ! N— ' 65 ^H2 ”/C5 182 P /CH2/ch-ch? 30 -CH — CH I 2 .·. ; ^CH2—CH2 /-f1 66 vOV “ CH2 200 V Wp c«2 \ .. 35 /»2 > -CH — CH,

Taulukko 1., jatkoa 28 87774

Esim. Aryyli 3 4 . r#„.

nro R R JP-- [ C ] 5 ---—____

/—ί1 CH

67 (¾ H -^h3 200 1 0 68 /-ν'01 "(CH )5- 158 1S P-(Q>- >oh-c-ch3 -0H2 - CH2 CH,

70 ,—^-Cl -OH --CH

T~^Q)~ CH/H—_ λ—' . / / yn« amorfinen

~CH - —OH

20 ^CH' 0H2 -(CH2)4- 162 25 72 ©-©- -(ch2)5- ,30 ;:f; 73 CK^ -cch2)6- 30 '·? 74 O-©’ —CH2-c«2 180 T* /CH2 CH? \h* \c / 2 35 ch2 - CH2

Taulukko 1., jatkoa 29 87774

Esim. Aryyli R3 R4 jp. [*C] nro 5 75 -™2—cn CH« CH0 200 / d S' d -CH -CH2 76 ©"©" 180 ,e ^ch2 ^ch — -CH-CH I * XCH2— CH2 77 @m- — CH-CH2 237 15 CH, \

.CH-CH.-CH

.c«2 Λ —CH-CH2 äo 78 -'^’r 194 79 %j)~ -(CH2)6- 166 ;:f: <g> 25 80 <S)“ -(CH2)4- 167 f;!; <§> 81 TfV 184 \J( CH CH--- 30 Ö ~CH "CilcH2^H22 8 2 kuten esimerkissä 77 216 V Cl 35 83 ClTfjV kuten esimerkissä 77 20Θ ’· *) Diastereomeerit 30 87774

Esimerkki 84 (Yhdiste 84) 3-fluorifenyyli-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-l-imidatsolyyli-metaani

Liuokseen, jossa oli 7,04 g (40 nunol) N-(3-fluori-5 bentsyyli)imidatsolia ja 4,65 g (40 mmol) N,N,N*,N'-tet- rametyylietyleenidiamiinia (TMEDA) 90 ml:ssa abs. tetra-hydrofuraania (THF) tiputettiin -70°C:ssa 55 ml (85 mmol) 1,55-molaarista n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Sekoitettiin 20 minuutin ajan -70*C:ssa ja sitten tiputet-10 tiin -70eC:ssa noin 15 minuutin sisällä liuos, jossa oli 6,01 g (40 mmol) adamantanonia 30 ml:ssa absol. tetrahyd-rofuraania (THF). Lopuksi sekoitettiin edelleen 15 minuutin ajan noin -70°C:ssa, reaktioseoksen annettiin lämmetä 2 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, lisättiin jäähdyt-15 täen noin 5 - 18°C:ssa 200 ml vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Uutejäännös liuotettiin asetonitriiliin, minkä jälkeen kiteinen 3-fluorife-nyyli-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-l-imidatsolyyli-metaani 20 muodostui puhtaana. Sen jälkeen kun kiteinen tuote oli imusuodatettu ja pesty asetonitriilillä saatiin 8,70 g puhdasta tuotetta, jonka sp. oli 191°C.

C20H23FN20 (326,42)

Laskettu: C 73,59 H 7,10 F 5,82 N 8,58 % 25 Havaittu: C 73,5 H 7,2 F 5,8 N 8,6 %

Esimerkki 85 (Yhdiste 85) 3-metoksifenyyli-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-l-imi-*.*. datsolyyli-metaani

Liuokseen, jossa oli 7,52 g (40 mmol) N-(3-metok-30 sibentsyyli)-imidatsolla ja 4,65 g (40 mmol) TMEDA:aa 90 ml:ssa abs. THF:ää tiputettiin -70°C:ssa 55 ml (85 mmol) . . 1,55-molaarista n-butyylilitium-liuosta heksaanissa. Se koitettiin 20 minuutin ajan -70°C:ssa ja sitten tiputettiin -70°C:ssa noin 10 minuutin sisällä liuos, jossa oli 35 6,01 g (40 mmol) adamantanonia 30 ml:ssa abs. THF:ää. Lo puksi käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 84 on ku- ai 87774 vattu. CH2Cl2-uutejäännös (13 g) kiteytettiin asetonit-riilistä. Saatiin 7,5 g puhdasta 3-metoksifenyyli-(2-hyd-roksi-2-adamantyyli)-l-imidatsolyyli-metaania, jonka jp. oli 182°C.

5 C21H26N202 (338,46)

Laskettu: C 74,52 H 7,74 N 8,28 %

Havaittu: C 74,5 H 7,7 N8,4 %

Esimerkki 86 (Yhdiste 86) l-(3-kloorifenyyll)-!-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-10 1-(1-lmldatsolyyli)-etaani

Liuokseen, joka koostui 5,37 g:sta (26 mmol) l-(3-kloorifenyyli)-1-(1-imidatsolyyli)-etaania ja 3,14 g:sta (27 mmol) TMEDAiaa 60 ml:ssa abs. THFrää, tiputettiin -70°C:ssa 36 ml (54 mmol) 1,5-molaarista n-butyylilitium-15 liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu edelleen 20 minuutin ajan -70°C:ssa tiputettiin edelleen -70°C:ssa liuos, joka koostui 3,91 g:sta adamantanonia 20 ml:ssa abs. THF:ää. Sekoitettiin 1 tunnin ajan -70°C:ssa ja 1,5 tunnin ajan -70°C:ssa huoneen lämpötilassa, lisät-20 tiin jäähdyttäen noin 10°C:ssa 100 ml vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet haihdutet tiin vakuumissa kuivattamisen ja suodattamisen jälkeen. Jäännös (10,1 g) kromatografioitiin eluoimalla CH2Cl2/C2H5OH-seoksilla, jolloin käytettiin lisääntyvää 25 C2H5OH-pitoisuutta (korkeintaan 2 til.-%) silikageeli ·/ : S/CH2Cl2-pylvästä käyttäen (0 = 2,0 cm, korkeus 41 cm).

* ·.. Kun oli eluoitu 3,3 g muuttumatonta adamantanonia (= 84 % käytetystä) saatiin CH2Cl2:lla eluoitaessa fraktio (noin - 1,0 g), jossa haluttu yhdiste oli rikastuneena. Tämä 30 fraktio kromatografioitiin uudelleen silikageeli S/petro-lieetterillä:CH2Cl2/4:1-pylväällä (0 = 2,0 cm, korkeus . . 34 cm) eluoiden petrolieetteri/CH2Cl2-seoksilla käyttäen lisääntyvää CH2Cl2-pitoisuutta ja lopuksi CH2Cl2:lla. Sen jälkeen kun esivyöhykkeet oli eluoitu (pitoisuus 0,25 g) 35 yhdistettiin ohutkerroskromatografisesti yhtenäiset frak-tiot ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 0,58 g (= 6,3 % 32 87774 saanto) puhdasta 1-(3-kloorifenyyli)-1-(2-hydroksi-2-ada-mantyyli)-1-(1-imidatsolyyli)-etaania, jonka jp. oli 121°C (CH3CN:stä).

C21H25C1N20 ( 3 5 6,90) 5 Laskettu: C 70,67 H 7,06 N 7,85 0 4,48 %

Havaittu: C 72,5 H 7,0 N 7,8 0 4,4 %

Esimerkki 87 (Yhdiste 87) (3-trlfluorlmetyyli-fenyyli)-(2-hydroksi-2-adaman-tyyll)-1-lmldatsolyyll-metaani 10 Liuokseen, joka koostui 4,80 g:sta (20 mmol) 95 %:sta N-(3-trifluorimetyyli-bentsyyli)-imidatsolia 40 ml:ssa abs. THF:ää, tiputettiin -70°C:ssa 13,5 ml (20 mmol) 1,5-molaarista n-butyylilitium-liuosta heksaa-nissa. Sen jälkeen kun oli pidetty 45 minuutin ajan 15 -70°C:ssa tiputettiin -40°C:ssa liuos, jossa oli 3,03 g adamantanonia 16 ml:ssa abs. THF:ää. Sekoitettiin 1 tunnin ajan noin -40°C:ssa, 45 minuuttia -40°C:ssa - 0°C:ssa, 20 minuuttia 0°C:ssa huoneen lämpötilassa ja 2 tunnin ajan noin 20°C:ssa, lisättiin 300 ml vettä jäähdyttäen 20 noin 10°C:ssa ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet haihdutettiin kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen vakuumissa. Jäännös (7,3 g) kiteytyi liuotettaessa asetonitriiliin. Sen jälkeen kun oli imusuodatettu ja pesty CH3CN:llä ja kuivattu saatiin 2,10 g kiteytynyttä : : 25 puhdasta tuotetta, jonka jp. oli 233°C. Emäliuos-jäännös : : (5,2 g) kromatografioitiin silikageeli S/CH2Cl2-pylväällä (0 = 2,1 cm, korkeus 34 cm) eluoiden CH2Cl2:lla ja CH2Cl2/C2H5OH-seoksella (korkeintaan 2 til.-%:C2Hs0H: ta). Tällöin yhdistetyistä yhtenäisistä fraktioista saatiin 30 CH3CN:stä kiteyttämisen jälkeen edelleen 0,50 g (3-tri-fluorimetyyli-fenyyli)-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-l-imi-. . datsolyyli-metaania, jonka jp. oli 232°C.

C21H23F3N20 (376,43)

Laskettu: C 67,01 H 6,16 F 15,14 N 7,44 % 35 Havaittu: C 66,9 H 6,1 F 15,2 N 7,3 % 33 8 7 7 7 4

Esimerkki 88 (Yhdiste 88) l-(1-adamantyyli)-2-(3-kloorifenyyli)-2-(1-imi-datsolyyli)-etanoli

Liuokseen, joka koostui 3,85 g:sta (20 mmol) N-(3-5 klooribentsyyli)-imidatsolia 46 ml:ssa abs. THF:ää, tiputettiin -70°C:ssa 15,5 ml (23 mmol) 1,5-molaarista n-bu-tyylilitium-liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan -70°C:ssa, tiputettiin -70°C:ssa liuos, joka koostui 3,29 g:sta (20 mmol) 1-for-10 myyliadamantaania 20 ml:ssa abs. THF:ää. Sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan noin -70°C:ssa ja 2 tuntia -70°C:ssa huoneen lämpötilassa, lisättiin jäähdyttäen noin 10°C:ssa 120 ml vettä ja muodostunutta suspensiota sekoitettiin edelleen 1,5 tunnin ajan 5-8°C:ssa. Tämän 15 jälkeen kiteinen aine (raakatuote) imusuodatettiin, pestiin vedellä ja heksaanilla ja kiteinen tuote suodatettiin CH2Cl2:een liuotettuna silikageeli/CH2C2-pylväällä (0 - 2,0 cm, korkeus 20 cm). Suodatettu liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös (2,36 g) kiteytettiin aseto-20 nista. Saatiin 2,15 g (= 30,1 %:n saanto) puhdasta 1-(1-adamantyyli)-2-(2-kloorifenyyli)-2-(1-imidatsolyyli)eta-nolia, jonka sp. on 115°C.

C21H25C1N20 ( 3 5 6,90)

Laskettu: C 70,67 H 7,06 Cl 9,93 N 7,85 % i i 25 Havaittu: C 70,2 H7,l Cl 10,0 N 7,7 % : : : Esimerkki 89 (Yhdiste 89) ( 2-hydroksi-2-adamantyyli )-1-imidatsolyyli-(3-• -*: tolyyli ) -metaani . .·. Liuokseen, joka koostui 5,17 g:sta (30 mmol) N-(3- 30 metyyli-bentsyyli)-imidatsolia ja 3,49 g:sta (30 mmol) TMEDA:aan 60 ml:ssa abs. THF:ää, tiputettiin -70°C:ssa . . 39 ml (60,5 mmol) 1,55-molaarista n-butyylilitium/heksaa- ; · niliuosta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan -70°C:ssa, tiputettiin noin -70°C:ssa liuos, jossa 35 oli 4,51 g adamantanonia 35 ml:ssa abs. THF:ää, sekoitet- 34 87774 ί) tiin 20 minuutin ajan -70°C:ssa, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, lisättiin jäähdyttäen 300 ml vettä ja seosta sekoitettiin sitten edelleen 15 minuutin ajan noin 5°C:ssa. Tämän jälkeen erottunut kiteinen aine imusuoda-5 tettiin, pestiin vedellä ja heksaanilla, kuivattiin ja annettiin kiehahtaa 10 minuutin ajan noin 25 ml:n kanssa CH3CN:ää. Sitten kiinteän aineen jäähdyttämisen jälkeen imusuodatettiin ja kuivattiin jälleen. Saatiin 3,87 g (= 40 %:n saanto) puhdasta (2-hydroksi-2-adamantyyli)-l-10 imidatsolyyli-(3-tolyyli)metaania, jonka jp. oli 186°C. C2iH26N20 ( 3 2 2,46)

Laskettu: C 78,22 H 8,13 N 8,69 %

Havaittu: C 78,0 H 8,2 N 8,5 %

Esimerkki 90 (Yhdisteet 90a, 90b, 90c ja 90d) 15 1-(3-kloorifenyyli)-!-(1-imidatsolyyli)-nona-3,7- dien-2-oli

Liuokseen, joka koostui 7,70 g:sta (40 mmol) N-(3-klooribentsyyli)-imidatsolia 100 ml:ssa abs. THF:ää, tiputettiin -70°C:ssa 15 minuutin sisällä 26 ml (40 mmol) 20 1,55-molaarista n-butyylilitium/heksaani-liuosta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan -70°C:ssa, tiputettiin edelleen noin -70°C:ssa liuos, joka koostui 6,10 g:sta (40 mmol) citraalia (cis/trans-seos) 50 ml:ssa abs. THF:ää, sekoitettiin edelleen 45 minuutin ajan : : 25 noin -70°C:ssa, annettiin lämmetä noin 2 tunnin sisällä huoneen lämpötilaan, lisättiin jäähdyttäen 300 ml vettä ja seos uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Uutejäännös (13,2 g) kromatografioitiin silikageeli 5/n-30 heksaani-pylväällä (0 = 2,5 cm, korkeus 56 cm) eluoiden heksaani/etanoliseoksilla, käyttäen kohoavaa etanolipi-- . toisuutta (korkeintaan 20 % etanolia). Eluoinnin kulkua tutkittiin ohutkerroskromatografiän avulla. Tästä kävi ilmi, että haluttu yhdiste esiintyi 4 stereoisomeerissä 35 keskenään vastaavan suuruisissa määrissä. Ohutkerroskro- 35 87774 matografisesti yhtenäiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, kunnes saavutettiin vakiopaino. Tällä tavoin saatiin 1,20 g lähes puhdasta stereoisomee-riä (a), jonka RF-arvo oli suurin. Tämän ohella muodostui 5 8,2 g seosta, joka koostui stereoisomeereistä (b), (c) > (a), (d). Viimeiseksi eluoitiin 2,6 g, jossa ohutkerros-kromatografian mukaan oli stereoisomeeri (d) (pienin RF-arvo) voimakkaasti rikastuneena. Tämä tuote kromatogra-fioitiin toisen kerran vastaavan työskentelytavan mukai-10 sesti silikageeli S/heksaani-pylväällä (0=2 cm, korkeus 22 cm). Tällöin saatiin 1,2 g ohutkerroskromatografian mukaan lähes puhdasta stereoisomeeriä (d).

C20H25ClN2O (344,89)

Laskettu: C 69,65 H 7,31 Cl 10,28 N 8,12 % 15 Havaittu: C 69,1 H 7,1 Cl 10,4 N 7,8 % (Yhdiste 90a) " C 68,0 H 7,0 Cl 10,1 N 8,0 % (Yhdiste 90d) " C 68,0 H 7,2 Cl 10,9 N 7,6 % (Stereoisomee riseos 90b ja 90c > 90a ja 90d)

Esimerkki 91 (Yhdiste 91) 20 3-kloorifenyyli-l-imldatsolyyli-j 2-hydroksi-1- metokslmetyyll-5-norbornen-2-yyll)-metaani 3,85 g (20 mmol) N-(3-klooribentsyyli)-imidatsolia liuotettiin 45 ml:aan abs. THF:ää ja metalloitiin -70°C:ssa 13,4 ml:11a (20 mmol) 1,5-molaarista n-butyyli-: 25 litium/heksaani-liuosta. 30 minuutin kuluttua lisättiin - samoin -70°C:ssa liuos, joka koostui 3,05 g:sta (20 mmol) : l-metoksimetyyli-5-norbornen-2-onia 20 ml:ssa abs.

THF:ää, sekoitettiin edelleen 20 minuutin ajan . -70°C:ssa ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tun- 30 nin sisällä. Lopuksi lisättiin vettä ja uutettiin eetterillä. Eetteri-uutejäännös (7,6 g) kiteytettiin etyyli-. . asetaatti/di-isopropyylieetteristä. Sen jälkeen kun ki- *./ teinen aine oli imusuodatettu ja kuivattu saatiin 3,75 g \ (54,5 %:n saanto) puhdasta 3-kloorifenyyli-l-imidatsolyy- : : : 35 li-(2-hydroksi-l-metoksimetyyli-5-norbornen-2-yyli)-me- taania, jonka jp. oli 161°C.

36 87774 C19H21C1N202 ( 344,85)

Laskettu: C 66,18 H 6,14 Cl 10,28 N 8,12 %

Havaittu: C 66,4 H 6,2 Cl 10,4 N 8,3 %

Esimerkki 92 (Yhdiste 92) 5 1-(1-imldatsolyyli)-1-(3-tolyyli)-3,3-dimetyyli- butanoli-(2)

Liuokseen, joka koostui 5,17 g:sta (30 mmol) N-(3-metyyli-bentsyyli)-imidatsolia ja 3,49 g:sta (30 mmol) TMEDA:aa 60 ml:ssa abs. THF:ää, tiputettiin -70°C:ssa 10 39 ml (60 mmol) 1,55-molaarista n-butyylilitium/heksaani- liuosta. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 30 minuutin ajan noin -70°C:ssa, tiputettiin edelleen noin -70°C:ssa 20 minuutin sisällä liuos, joka koostui 3,80 g:sta (33 mmol) 75 %:sta pivaliinialdehydia 30 ml:ssa abs. THF:ää, sekoi-15 tettiin edelleen 20 minuutin ajan noin -70l'C:ssa ja seoksen annettiin lämmetä 2 tunnin sisällä huoneen lämpötilaan. Lopuksi lisättiin jäähdyttäen vettä ja muodostunut seos uutettiin eetterillä. Eetteri-uutejäännös (9,3 g) kiteytettiin di-isopropyylieetteri/heksaani-seoksesta.

20 Tällöin saatiin 2,2 g kiteitä, jotka koostuivat noin 90 %:sesti sivutuotteesta 1-(3-metyyli-bentsyyli)-2-(1-hydroksi-2,2-dimetyyli-prop-l-yyli)-imidatsolista. Emä-liuos jäännös kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieette-ri/asetonitriili-liuoksesta ja tällöin eristetty kiteinen ‘ ’ 25 tuote kiteytettiin lopuksi uudelleen kaksi kertaa aseto- : nitriilistä. Tällä tavoin saatiin 0,64 g (= 8,3 % teo reettisesta määrästä) puhdasta 1-(1-imidatsolyyli)-1-(3-tolyyli)-3,3-dimetyyli-butanoli-(2):ta, jonka jp. oli .·. 126°C.

V. 30 C16H22N20 ( 2 58,37)

Laskettu: C 74,38 H 8,58 N 10,84 % . . Havaittu: C 73,7 H 8,6 N 10,8 % 37 87 774

Esimerkki 93 (Yhdiste 93) 2-(3-kloorifenyyll)-2-(1-imidatsolyyli)-l-(3-me-tyyll-adamant-l-yylimetyyli)-etanoli

Esimerkin 88 mukaisesti valmistettuun liuokseen, 5 jossa oli 20 mmol litium-N-(3-klooribentsyyli)-imidatso-lia THF/heksaanissa lisättiin noin -60°C:ssa liuos, joka koostui 4,05 g:sta (20 mmol) 2-(3-metyyli-l-adamantyyli)-asetaldehydia (95 %:sta) 40 ml:ssa abs. THF:ää ja sekoitettiin edelleen 45 minuutin ajan noin -60°C:ssa ja 1,75 10 tunnin ajan -60°C:sta huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen kun oli lisätty noin 200 ml vettä, seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutejäännös (8,8 g) kiteytettiin di-isopro-pyylieetteristä ja saatu tuote kiteytettiin lopuksi uudelleen asetonitriilistä. Eristämisen jälkeen saatiin 15 1,90 g (24,7 % teoreettisesta määrästä) 2-(3-kloorifenyy- 11)-2-(1-imidatsolyyli)-1-(3-metyyli-adamant-l-yylimetyy-li)-etanolia, jonka jp. oli 126°C ohutkerroskromatografi-sesti puhtaana diastereomeerinä. Emäliuos sisälsi ohut-kerroskromatografiän mukaan vielä saman diastereomeerin 20 aineosia ja pääosana toista diastereomeeriä.

C23H29C1N20 ( 3 84 , 96)

Laskettu: C 71,76 H 7,59 Cl 9,21 N 7,28 %

Havaittu: C 71,8 H7,4 Cl 9,5 N7,3 %

Vastaavasti kuin esimerkeissä 1 - 7 ja 84 - 93 ; 25 saatiin seuraavat kaavan i mukaiset yhdisteet.

Taulukko 2 38 87774

Esim. Aryyli R4 jp. [*C ] 5 nro 94 Ö- -RH-CH2 249

ci^ ch2 V

ch-ch5-ch 10 ,°'H2 / -CH- CH2

Cl 95 v-d- 285 15 96 " 270 97 " 258 20 ^ '— ch3 9 δ H3C-^5" " 286 CH3 25 99 " 279 ch3 ch3 100 " 273 30 CH3 : ch3o 101 H3c°-^^“ " 169

Taulukko 2., jatkoa 39 87774

Esim. Aryyli R^ jp.l*c J

5 nro 102 v*©· VC^\

CH-CHo-CH

10 A / -CH-CH2 103 QoP- 15 «“©-CHj-O-©- “ 104 105 \Cy " 206 20 106 ©& ' 230

Br 25 107 1. . 108 QQf kuten 120: ssä R amorfinen

Cl :: 30 109 ö- 'CH27\“\2 h 92

-V-: CH? CH-CH--CH

V'· \>2 / :V: 35 CH CH2 40 87 774

Taulukko 2., jatkoa

Esim. Aryyli R^ R jp. I c J

nro 5 - ch5 110 -c -ch~ h 219 O" /'ch2 \

CHp CH-CHp-CH

,0 \ >2 / CH- CHp

Cl 2 111 Cl-^ " H 187 X12 Cl-0- <Q> Q 232

Cl 113 " " 167 20

F

114 ’ " 192

Cl 25 115 Cl-Ö- " " 208 i; 1U%'°0 30 117 «Φ Cl-@- Cl-@- 238

Cl 118 Ö- Q-CH2-0H2^P 20’ *: 35 '

Taulukko 2., jatkoa 41 87774

Esim. Aryyli ^ ^ 3P* l C J

nro_____ 5 OCH, y—. ^ 119 C^-p 242

Cl H

120 P- ___* 257

,o OC-WO

?

H

OCHj 15 121 )r\ ^ ?H\ H öljy ch2 / ch

I ch2 II

—CH \ CH X CH ^ 20 122 /£=V " H öljy CHj Ö- •'"'T'., V ch j

: *·· - C — CH

,, . I

; CH20CH3 ;;; - “»-ö“ :1¾ VV 35 125 C1-^V -<g>-Cl H 176 42 87774

Taulukko 2., jatkoa

Esim. Aryyli R3 R4 i*C i

nro JP· J

Cl 5 126 Cl-Q>- C1 H 164 127 Cl -©- Ό -OCH^ H 148 10 Cl 128 Cl -Q- -Ö H öljy 129 Cl-^^- -^^~C1 H 224 15 N ' /“<C1 C1 no Cl^Q^- _^-C1 H 227

Cl CH3>^ U)*> 230 20 131 -^>CH3 H (B) 148 ch5 och3 -6

Cl Cl (A)*> 234 133 H (B) 181 30 134 ^ 00 H 204 f 135 C(CH3)3 h 137 35 Cl 136 C(CH3)3 CH3 87

Taulukko 2., jatkoa 43 87774

Esim. Aryyli R3 r4 jp. j nro cj — 5 137 C(CH3)3 H 133 138 C(CH3)3 h 156 10 Cl S-CiCH3)3 139 föy “^5) H (A,B)*) 140 s-c(ch3)3 *) Diastereomeerit: Rp (A)>Rp(B) DC, CH2C12/C2H50H 10:1, silikageeli 60 F 254, (Merck) 15

Esimerkki 140 ((3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi-2-adamantyyli)- (1 -imidatsolyyli)-metaanin, - esimerkin 22 mukaisen yhdisteen rasemaatin erotus).

20 a) 43,0 g (125,4 mmol) (3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi- 2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaania ja 18,83 g (125,4 mmol) D(-)-viinihappoa liuotettiin seokseen, joka : :: koostui 67 mlrsta metanolia ja 440 ml:sta asetonitriiliä kiehumislämpötilassa. Jäähdytettäessä liuos hitaasti huoneen : 25 lämpötilaan tapahtui kiteytyminen. 2 päivän kuluttua kiteet imusuodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä • ja kuivattiin 3 tuntia 98°C:ssa/3-6 mbar'issa. Saatiin 23,50 g (3-kloorifenyyli) -(2-hydroksi-2-adamantyyli) -* ‘ (1-imidatsolyyli)-metaani-vetytartraattia 30 · ( + ) 4,26° (C = 1,0, CH^OH) . Tämä tuote liuotettiin kiehuvaan seokseen, joka koostui 33 ml:sta metanolia ja 44 87774 193 ml:sta asetonitriiliä ja annettiin kiteytyä huoneen lämpötilassa. Edellä kuvatun eristämisen jälkeen saatiin 18/00 g tuotetta ' ( + ) 5,30° (c = 1,0, CH3OH) . Tämä 18 g kiteytettiin uudelleen vastaavalla tavalla 26 ml:sta 5 metanolia ja 151 mlssta asetonitriiliä. Saatiin 14,2 g tuotetta (/^7^2 : ( + ) 5,53° (c = 1,0, CH3OH). Uudelleen-kiteyttämällä edelleen 20 ml:sta metanolia ja 116 mlssta asetonitriiliä saatiin 11,7 g tuotetta (/c>c7^ : (+) 5,90° (c = 1,0, CH^OH)). Uudelleenkiteyttämällä tämä aine vielä 10 kerran 16 ml:sta metanolia ja 95 mlssta asetonitriiliä saatiin tulokseksi 9,60 g (3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaani-vetytartraattia (Z^7q2 ; ( + ) 6,18° (c = 1,0, CH^OH)) puhtaana diastereo-meerisenä suolana, jp.sn ollessa 112-113°C (hajoten).

15 3., 4. ja 5. uudelleenkiteytyksestä saadut emäliuok- set koottiin yhteen ja haihdutettiin vakuumissa ja jäljellejäänyt jäännös (8,20 g) kiteytettiin uudelleen vastaavalla tavalla kuin edellä on kuvattu 11,5 mlssta metanolia ja 66,5 mlssta asetonitriiliä. Saatiin 5,4 g tuotetta 20 (/3c7p2 : ( + ) 5,81° (c = 1,0, CH3OH)), joka kiteytettiin uudelleen vastaavalla tavalla vielä kaksi kertaa vastaavista metanoli/asetonitriili-seoksista. Tämän jälkeen tässä kohdassa muodostui vielä 3,60 g puhdasta diastereomeeristä : vetytartraattia (Zbc7^2 · ( + )6,20° (c = 1,0, CH-jOH) ) .

25 Yhteensä saatiin tällä tavoin 13,20 g (= 42,7 % teoreettisesta määrästä) puhdasta (+)-(3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi- 2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaani-vetytartraattia (lähtien D(-)-viinihaposta.

C2H29C1N207 (492,97) 30 Laskettus C 58,48 H 5,93 Cl 7,19 N 5,68 O 22,72 %

Havaittu.· C 57,6 H5,7 Cl 7,2 N6,0 O 22,4 % b) Sen jälkeen kun kohdan a) mukaisesti oli erotettu 43 % (+)-enantiomeeristä puhtaan diastereomeerisen (+)-vety-tartraatin muodossa, haihdutettiin emäliuokset yhteenkoot-: 35 tuina vakuumissa. Jäljellejäänyt jäännös (47,5 g) liuotet tiin seokseen, joka koostui 450 ml:sta vettä ja 300 ml:sta 45 87774 CH2Cl2:ta, lisättiin NaOH:ta, kunnes pH oli 9,5, sekoitettiin perusteellisesti ja lopuksi faasit erotettiin ja CH2Cl2“faasi haihdutettiin kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen vakuumissa. Jäännöksen annettiin kiehahtaa lyhyesti 5 sekoittaen noin 230 ml:n kanssa heksaania, annettiin jäähtyä ja imusuodatettiin kiteinen aine, jossa oli (-)-enantio-meeriä ylimääränä. Saatiin 30 g (3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaania (Z^-Zq^ : (-)8,6° (c = 1,05, CH^OH)) (noin 70 % teoreet-10 tisesta määrästä). Tämä 30 g tuotetta (87,5 mmol) ja 13,13 g (87,5 mmol) L(+)-viinihappoa liuotettiin kiehuvaan seokseen, jossa oli 44 ml metanolia ja 308 ml asetonitriiliä ja annettiin kiteytyä jäähdyttämällä hitaasti huoneen lämpötilaan. Edelleenkäsittely tapahtui vastaavalla tavalla kuin kohdassa 15 a) on kuvattu. Eristetyt kiteet kiteytettiin lopuksi uudelleen neljä kertaa vastaavista metanoli/asetonitriili-seok-sista, minkä jälkeen saatiin 14,2 g (^45,9 % teoreettisesta määrästä) kvasi puhdasta (-)-(3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi- 2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaani-vetytartraattia 20 (lähtien L( + )-viinihaposta) (C°c]q2 : (-) 6,08° (c = 1,0, CH3OH)), jp.: 112-113°C (hajoten).

C24H29C1N20? (492,97)

Laskettu: C 58,48 H 5,93 Cl 7,19 N 5,68 O 22,72 % : Havaittu: C 57,2 H5,6 Cl 6,9 N6,1 021,3 % 25 c) Seosta, joka koostui 9,86 g:sta (20 mmol) ( + )- (3-kloorifenyyli) - (2-hydroksi-2-adamantyyli) - (1 -imidatsolyy-;··. li)-metaani-vety tartraattia, 400 ml:sta CH2Cl2:ta, 22 ml:sta . .·. 2n natronlipeätä ja 100 ml:sta vettä ravisteltiin huoneen - · lämpötilassa niin kauan, kunnes oli muodostunut kaksi kir- 30 kasta faasia. Faasien erottamisen jälkeen vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa Cl^C^illa. Yhdistetyt CH2Cl2-faasit • ’ kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Kitei- ‘ nen jäännös (6,86 g) kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa :V: oli 86 ml asetonitriiliä ja 16 ml metanolia. Kiteisen aineen 35 erottamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 5,34 g (^ 78 % 46 87774 teoreettisesta määrästä) puhdasta (+)-(3-kloorifenyyli)-(2-hydroksi-2-adamantyyli)-(1-imidatsolyyli)-metaania (/Öc7p2 Ϊ (+)19,61° (c = 1,05, CH3OH)), jp.: 194,5°C. Emäliuos-jäännöksestä saatiin vastaavalla tavalla edelleen 5 tätä ainetta (1,26 g, - 18,4 % teoreettisesta määrästä) (Ζό°7ρ2 : (+)19,09° (c = 1,0, CH3OH)), jp.: 193,5 - 194,5°C.

C20H23C1N2° (342'88)

Laskettu: C 70,06 H 6,76 Cl 10,34 N 8,17 %

Havaittu: C 70,0 H 6,7 Cl 10,5 N8,2 % 10 Farmakologinen tutkimus 1. Menetelmä, jolla tutkitaan tetrabenatsiinilla aikaansaatuun laskeutumaan eli ptoosiin (TBZ) kohdistuvaa vaikutusta.

Koe suoritetaan uros-hiirillä (NMRI), joiden paino 15 on 19-21 g tai uros-rotilla (Wistar), joiden paino on noin 120 g. Valmiste annetaan suun kautta 1 %:een tyloosiin homogenisoituna, 1 tuntia ennen tetrabenatsiinin subkutaa-nista annostelua, jolloin tetrabenatsiini-annoksena käytetään 40 mg/kg (N = 6/annos). Kokeen ajan eläimet istuvat 20 yhdessä astiassa. Yläluomen laskeutuman tutkimiseksi eläimet asetetaan yksitellen pöytälevylle. Laskeutuman suuruus arvioidaan (0-4 pistettä) ja ilmoitetaan prosentteina korkeimmasta saavutettavasta pistemäärästä. Arviointi tapahtuu : 30 minuutin kuluttua tetrabenatsiinin annostelusta. Vertai- : 25 luna toimivat kontrollit, jotka ovat saaneet ainoastaan tetrabenatsiinia. EDcn:llä tarkoitetaan sitä annosta, joka

DU

: alentaa ainoastaan välitysaineella käsiteltyjen kontrolli- eläinten laskeutuman astetta 50 %:lla (lineaarinen regressioanalyysi ) .

30 2. Yohimbiini-toksisuuden tehostaminen hiirillä

Yohimbiinin, presynaptisten alfa-reseptorien salpaajan toksisuutta tehostetaan antidepressiivisillä aineilla. (Kirjallisuus: R.M. Quinton, Brit. J.Pharm. 21, 55-56 (1963).

' : NMRI-kantaa olevat 20-22 g painoiset uros-hiiret järjestet- : 35 tiin kulloinkin 10 eläimen koeryhmiin (n = 10). Testivalmiste 47 87774 i R) suspensoitiin 1 %:een vesipitoiseen tyloosi -limaan ja annosteltiin suun kautta tilavuuden ollessa 10 ml/kg. Kontrollieläimet saivat ainoastaan välitysainetta.

1 tunnin esikäsittelyajan päätyttyä kaikki eläimet 5 saivat subkutaanisesti eli ruiskeena ihonalaiseen kudokseen yksinään annettuna ei-myrkyllisen annoksen Yohimbiini-hydrokloridia, 20 mg/kg. Kuolleiden eläinten lukumäärä määritettiin 18 tunnin kuluttua tästä käsittelystä. (LD^q:n laskeminen Probit-analyysin avulla).

10 3. Stereotyyppisen käyttäytymisen aiheuttaminen rotilla

Kokeet suoritettiin Wistar-urosrotilla, joiden paino oli 130-140 g. Stereotyyppinen käyttäytyminen eli toistuvat pakkoliikkeet arvioitiin molempien ensimmäisten tuntien ai-15 kana aineen annostelusta 15 minuutin välein, tämän jälkeen aina 6. tuntiin saakka puolen tunnin välein. Käytettiin seuraavaa arviointiasteikkoa:

Oireet Pistemäärä Käyttäytyminen vastaavaa kuin kontrolliryhmällä 0 20 Nuuskiminen lisääntynyt 1

Nuuskimista ja pystyyn nousua 2

Lisääntynyttä juoksua, yksittäin päätä ja etukäpäliä ravistellen 3 · Satunnaista nuolemista, puremista ja pureksimista 4 : : : 25 Käyttäytyminen kuten 4:ssä mutta lisääntyneessä määrin 5 .I'*': Pistemäärät laskettiin kokonaismääränä 6 tuntia kohti, . jaettuna tarkkailukertojen lukumäärällä.

- - ^50 °n se annos' jolla saavutetaan puolet korkeim- 30 masta mahdollisesta pistemäärästä (5 pistettä kerrottuna tarkkailukertojen lukumäärällä).

48 87774 4. Menetelmä, jolla tutkitaan noradrenaliinin jäl- leenimeytymisen estoa synaptosomeihin

Rottien aivojen synaptosomit eristetään Whittaker'in menetelmää käyttäen (Handbook of Neurochemistry 2, 327-364, 5 Editor A. Lajtha; London and New York, 1969) ja monoamiinin imeytyminen mitataan Schacht'in ja Heptner1 in menetelmää 14 käyttäen (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422). C-noradrenaliinin imeytyminen mitattiin Krebs-Henseleit-bi-karbonaattipuskurissa pH 7,4, joka sisälsi 11 millimoolia 10 glukoosia. 2,5 ml synaptosomi-suspensiota inkuboitiin merkatun noradrenaliinin kanssa 37°C:ssa testiaineen läsnäollessa tai ilman testiainetta. Inkubointiaika oli 4 minuuttia. Edelleen imeytyminen pysäytettiin sitten jäähdyttämällä jäällä. Ei-spesifisen adsorption poissulkemiseksi, kontrol-15 linäytteitä inkuboitiin 0°C:ssa muutoin samoissa olosuhteissa.

Imeytyneet noradrenaliini-määrät mitattiin membraani-suodatustekniikan avulla käyttäen Millipore Sampling Manifold'ia, jonka selluloosanitraattisuodattimien halkaisija on 25 mm ja huokoskoko on 0,6 mikrometriä. Synaptosomit 20 koottiin alennetussa paineessa ja radioaktiivisuus määritettiin käyttäen Packard-Trikarb-tuikelaskijaa. Kerääntyneen noradrenaliinin määrä ilmoitettiin sinä prosenttina radio- aktiivisuutta, joka lisättiin inkubointiseokseen.

Seuraavan taulukon IC^-arvot (inbition concentration 25 eli estävä konsentraatio) ilmoittavat ne testiaineiden 14 konsentraatiot, jotka estävät C-noradrenaliinin imeytymisen 50 %:sesti.

49 87774

Saadut tulokset Nomifensiinin toimiessa vertailuaineena

Esimerkin 22 mukai- Ncmifensiini _nen yhdiste_ 5 Menetelmä 1, hiiri ED^q = 0,79 mg/kg 1 ED^q = 0,72 mgAg 1

Menetelmä 1, rotta ED5Q = 10 mg/kg 1 ED^q = 2,7 mgAg 1

Menetelmä 2, hiiri IT>50 = 4,4 mg/kg 1 LD5Q = 8,6 mgAg

Menetelmä 3, rotta ei toistuvia pakkoliik- ed^q =11,9 mgAg keitä oraaliseen annostukseen 1 0 300 mgAg 1

Menetelmä 4 ICc-, = 4 · 10~8 M lD,_n = 3 · 10-8 M

DU bU

* Suun kautta annosteltuna _Esimerkin 140a mukainen yhdiste_ 15 Menetelmä 1, hiiri EDj-q = 2,5 mgAg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri LDcjq = 4,6 mg/kg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 3, rotta ED^q » 30 mgAg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 4, ICcn = 1,2 10 ^ M

Menetelmä 1, rotta ED^q 5,5 mgAg suun kautta annosteltuna 20 _Esimerkin 89 mukainen yhdiste_

Menetelmä 1, hiiri ED^q = 1,5 mgAg sum kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri ID^q = 7 mgAg sum kautta annosteltuna

Menetelmä 3, rotta ED^q » 30 mgAg sum kautta annosteltuna 25 Menetelmä 4 IC5Q = 1,2 x 10~^ M

. 35 · : _Esimerkin 101 mukainen yhdiste_ ; Menetelmä 1, hiiri ED^Q = 3 mg/kg sum kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri LD^q = 3 mgAg sum kautta annosteltuna 30 . . _Esimerkin 106 mukainen yhdiste_

Menetelmä 1, hiiri ED,-q = 3 mgAg sum kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri LD^q = 3,2 mgAg sum kautta annosteltuna so 87774 _Esimerkin 88 mukainen yhdiste_

Menetelmä 1, hiiri ED^ = 3,7 mg/kg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri LD^q = 8,5 mg/kg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 3, rotta ED^ » 30 mgAg suun kautta annosteltuna 5 _Esimerkin 4 mukainen yhdiste_

Menetelmä 1, hiiri ED^q = 8,0 mgAg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 2, hiiri ID^q = 5,3 mg/kg suun kautta annosteltuna

Menetelmä 3, rotta ED^q >> 30 mgAg suun kautta annosteltuna m ' » ·

Claims (2)

10 O X 15 jossa I aryyli on ryhmä U ^V- jossa X on H, (Cx-C4 )-alkyyli, fenyyll, fluori, kloori, bromi, hydroksi tai (C1-Ci)-alkoksi ja Y on H, CH3, kloori 20 tai 0CH3 ja jossa 6-asema on aina substituoimaton, tai aryyli on 2-naftyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu bromilla tai kloorilla, R3 on (C^-CaJ-alkyyli, (C3-C7)-sykloalkyyli, (C7-C12 )-polysykloalkyyli, (C7-C12)-polysykloalkenyyli tai (C7-:.i : 25 C12)-polysykloalkyyli-(C1-C4)-alkyyli tai jokin näistä *. · : syklisistä hiilivetyryhmistä substituoituna yhdellä tai *·„. kahdella samalla tai eri substituentilla ryhmästä Cl, Br , ja CH3, tai fenyyli-(C2-C4 )-alkyy li ryhmä, joka on substi- . tuoimaton tai jonka fenyyliryhmä on substituoitu enintään 30 kolmella samalla tai eri substituentilla ryhmästä F, Cl, Br, (C3-C4)-alkoksi ja (Cl-C4)-alkyylitio, ja . . R4 on vety, (C1-C4)-alkyyli, syklopentyyli, syklo- heksyyli tai syklopropyyli, tai ] R3 ja R4 yhdessä merkitsevät substituoimatonta tai 35 metyylillä tai fenyylillä substituoitua ketjua -(CH2)n-, jossa n on 4 - 7, tai substituoimatonta tai ryhmällä CH3 52 8 7 7 7 4 tai CH2OCH3 substituoitua, yhden tai useamman kerran sil-loittunutta ketjua -(CH2)B-, jossa m on 4 tai 5 ja silta-hiiliatomeja on 1 - 5, jolloin siltahiiliatomit puolestaan voivat edelleen olla silloittuneita ja silta ei si-5 säliä C,C-kaksoissidosta tai sisältää yhden tällaisen kaksoissidoksen, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja niiden stereoisomeerien ja optisesti aktiivisten enantiomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että aryylimetyyli-imidatsoliin, 10 jolla on kaava II aryyli-CH-j O11 jossa aryyli merkitsee samaa kuin edellä, lisätään yksi 20 tai kaksi ekvivalenttia vahvaa emästä ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava III R3 / 25 0=C III :·. V jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sitten lisätään protonihappoa, ja haluttaessa muutetaan saatu 30 kaavan I mukainen yhdiste epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa happoadditiosuolakseen ja/tai erotetaan se stereoisomeereikseen ja/tai optisesti aktiivisiksi enan-tiomeereikseen, 53 8 7 7 7 4 Förfarande för framställning av terapeutiskt akti-va aralkylimidazolderivat med formeln I 5 OH I A aryl -CH-C-R4 I I o I ai3 X vari 15 aryl är en grupp \^_ / väri X är H, (03-04)-alkyl, fenyl, fluor, klor, brom, hydroxi eller (Cj-C4 )-alkoxi och Y är H, CH3, klor eller OCH3 och vari 6-ställningen alltid är osubstituerad, el-20 ler aryl är en 2-naftylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med brom eller klor, R3 är (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C7-C12)-po-lycykloalkyl, (C7-C12 )-polycykloalkenyl eller (C7-C12)-po-lycykloalkyl-fCi-^)-alkyl eller nägon av dessa cykliska 25 kolvätegrupper substituerad med en eller tvä av samma el-ν’ · ler oi ikä substituenter ur gruppen Cl, Br och CH3, eller en fenyl-(C2-C4)-alkylgrupp, som är osubstituerad eller vars fenylgrupp är substituerad med högst tre av samma . eller olika substituenter ur gruppen F, Cl, Br, (C^C*)- 30 alkoxi och (C1-C4)-alkyltio, och R4 är väte, (C1-C4)-alkyl, cyklopentyl, cyklohexyl . . eller cyklopropyl, eller • ' R3 och R4 tillsammans betecknar en osubstituerad eller med metyl eller fenyl substituerad kedja -(CH2)n-, 35 vari n är 4 - 7, eller en osubstituerad eller med gruppen CH3 eller CH2OCH3 substituerad en- eller flerfaldigt över- 54 8 7 7 7 4. bryggad kedja -(CH2)m-, väri m är 4 eller 5 och antalet bryggkolatomer är 1 - 5, varvid bryggkolatomerna i sin tur kan vara ytterligare överbryggade och bryggan inne-häller ingen C,C-dubbelbindning eller innehäller en sädan 5 dubbelbindning, samt deras fysiologiskt godtagbara syra-additionssalter och deras stereoisomerer och optiskt ak-tiva enantiomerer, kännetecknat därav, att tili en arylmetylimidazol med formeln II 10 aryl-CH9 ÖII 15 väri aryl betecknar samma som ovan, sätts en eller tvä ekvivalenter av en stark bas och omsätts därefter med en karbonylförening med formeln III

20 R3 o=c^ III R4 väri R3 och R4 betecknar samma som ovan, och därefter 25 tillsätts en protonsyra, och om sä önskas, omvandlas den erhällna föreningen med formeln I med en oorganisk eller organisk syra tili ett syraadditionssalt därav och/eller : separeras densamma tili sinä stereoisomerer och/eller op- tiskt aktiva enantiomerer. •