JPS62103068A - アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はそれらの塩も含めて置換アリールメチルアゾー
ル、それらの製法、それら化合物を含有する医薬および
医薬としてならびに殺カビ剤としてのそれらの使用に関
する。

西ドイツ特許公開公報第２，９４８，２０６号および　
　　　□ヨーロッパ特許公開第６１，８３５号にはベン
ジル　　　　□アゾールが人間、動物および植物の糸状
菌の駆　　　　□除に適することが記載されている。し
かじなからこれら化合物の有効性は特に低濃度において
は満足できるものではない。

本発明は、明らかに改良された抗カビ作用と　　　　：
、′ 並んで他の適応症にも適する化合物を入手するという課
題に基づくものである。

それゆえ本発明は式Ｉ Ｑ を有するアリールアルキルアゾールならびにそれらの生
理学的に受容されうる酸付加塩およびそれらの立体異性
体および光学活性鏡像異性体に関するものである。ここ
で上式Ｉ中アリール換基Ｕおよび／または置換基Ｖによ
り置換された１−または２−ナフチル基であ、す、Ｘは
Ｈｌ（ｃｌ−Ｃ４，）−アルキル、フェニル％　’％　
Ｃ２１”％・Ｈｌ（Ｃ１〜。・〕−ア・・・キシ、−０
（５°、（。・く・）−アルキルチオ、−ＮＲ％（ここ
でＲ５は同じかまたは相異なって（Ｃ１〜Ｃ４Ｊ−アル
キルであるかまたは窒素原子と一緒になってピロリジン
、ビはリジンまたはそルホリン基を意味する）ｓ”Ｆｓ
または未置換のまたはフェニル基中に１個または２個の
置換基を担持するベンジルオキシ基（ここでこれら置換
基は同じかまたは相異なっていてＦｌｃｔ　１０ＣＨ５
、ＯＣ２Ｈ５または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルを意味す
る）であり、Ｙ　４ｔ　Ｈｓ　（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキ
ル、Ｆ、　ＣＬ、　Ｂｒ、　（−−Ｃａ）−アルコキシ
または（０１〜Ｃ４）−アルキルチオであるか、または
ＸおよびＹが一緒になって２，３−または５，４−位に
おけるー（Ｃ）Ｉ２）Ｉ、−鎖（Ｌは３または４である
）、−０ＣＲ２０Ｈ２−または−〇−ＣＨ２−０−を表
わし、ＷはＨ１ＣＨ３または０ＣＨ５であり、■は（０
１〜Ｃ４）−アルキル、フェニル、’ｓ　ＣＬＩ　　Ｂ
ｒ　、　ＯＨ，（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、（０１〜
Ｃ５）−アルキルチオ、−ＮＲ２（ここでＲ５は（０１
〜Ｃ４）−アルキルであるかまたは窒素原子と一緒にな
ってピロリジン、ビはリジンまたはモルホリン基を意味
する）、ヘンシルオキシまたはＣｒ５でありモしてＵは
Ｃ’Ｈ５、Ｆ。

ＣｔまたはＯ’Ｃ）１３であり、２はＣＩ（またはＮで
あり、Ｒ１およびＱはＨまたは（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキ
ルであり、Ｒ２はＨ，（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
５〜Ｃ５）−アルケニルまたは（Ｃ５〜Ｃ５）−アルキ
ニルであり、Ｒ５およびＲ４は同じかまたは相異なって
Ｈであるか（自〜Ｃｌ２）−アルキルであるかまたは未
置換のまたは３個までの置換基を担持する他の炭化水素
基（ここで置換基は同じかまたは相異なっていて７％　
ＣＬ％Ｂｒｓ　（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、　ＯＣ，
６Ｈ５または（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルチオを意味する
）であるか、またはＲ５およびＲ４は一緒になって未置
換のまたは（０１〜Ｃ４）−アルキル、　ＯＣ’Ｈ３ま
タハフェニルによって置換されたー（ＣＨ２）。−鎖〔
ここでｎは２〜１１であり、そしてこのものは何らベン
ゼン環を縮合していないかまたは１個または２個の未置
換のまたは２個までの置換基を担持するベンゼン環を縮
合した形態で含有し、その際置換基は同じかまたは相異
なっておりモしてｐ、　ＣＬ、　（ＣｒＣａ）−アルコ
キシまたは（Ｃ９〜０４）−アルキルを意味する〕であ
るか、または１個の二重結合を有する相当する炭化水素
鎖〔ここでこの炭化水素鎖は何らベンゼン環を縮合して
いないかまたは１個または２個の未置換のまたは２個ま
での置換基を担持するベンゼン環を縮合した形態で含有
し、その際置換基は同じかまたは相異なっておりそして
Ｆ％ｃｔ、　　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ
１〜Ｃａ）−アルキルを意味する〕であるか、または未
置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、０ＣＨ５，Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ３またはフェニルにより置換された１個所ま
たは数個所架橋されたー（ＣＨ２）。−鎖〔ここでｍは
４または５でありそして１〜５個の架橋炭素原子を有し
ておりこの架橋炭素原子はまたそれ自身が架橋されてい
ることができ、そして架橋にはＣ，Ｃ二重結合は何ら含
有されないかまたは１個含有されておりそしてまたこの
１個所または数個所架橋された−　（ＣＨ２）ｍ−鎖は
何らベンゼン環を縮合していないかまたは１個または２
個の未置換のまたは２個までの置換基を担持するベンゼ
ン環を縮合した形態で含有し、その際置換基は同じかま
たは相異なっておりモしてｙ、　ｃｔ、　　（Ｃ’１〜
Ｃａ）−アルコキシまたは（自〜Ｃ４）−アルキルを意
味する〕である。

好ましい弐Ｉの化合物は置換基の少くともまたは１個の
置換基Ｖにより置換された２−す７チル基であり、Ｘは
Ｈ，（自〜Ｃ４）−アルキル、フェニル、Ｆ、　Ｃ１％
Ｂｒ、　ＯＲ，（自〜Ｃ４）　−７ル：１キシｓ　５−
　ＣＨ５またはベンジルオキシ基であり。

ＹはＨ％ＣＢ５％ＣＬまたは０ＣＨ５であり、Ｖは（０
１〜Ｃ４）−アルキル、Ｃ１％Ｂｒ、　ＯＨまたは０Ｃ
Ｉ（５であり、２がＣＨであり、ＱがＨ，ＣＨ３または
Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ５であり、Ｒ２が
Ｈであり、　Ｒ５が（自〜Ｃ３）−アルキル、ＣＣｓ＜
１ｏ）−アルケニル、（０５〜Ｃｌ２）−シクロアルキ
ル、（Ｃ５＜１２）−シクロアルケニル、（Ｃ７−Ｃ１
２〕−ポリシクロアルキル、（ＣｒＣ１２）−ポリシフ
ＣＩ７　Ａｔケニル、（Ｃ５＜１２）　−シクロアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルｓ　（Ｃ５＜１２）−シ
クロアルキリデン−（Ｃ２〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ５
−Ｃ１２）　−’／りｅｔ　７　／Ｉ／ケー’−ｋ　−
（Ｃｔ〜Ｃ４）　−７ルキシ、（Ｃ７＜１２）−ポリシ
クロアルキル−（ｃｌ＜４）−アルキルｓ　　ＣＣｙ＜
１２）−ポリシフはアルキリデフ　−（０２〜Ｃ４）　
−７＃キル、　　（０７−０１２）−ポリシクロアルケ
ニル−（自〜Ｃａ）−アルキルまたは３個までの同じか
または相異なる置換基（ここで置換基はＦ　、　Ｃ１％
Ｂｒ、　ＣＨ５，０ＣＨ５またはＣ’Ｈ３ＯＣＨ２を意
味する）を有するかかる環状炭化水素基、または未置換
のまたは２個までの置換基（これら置換基は同じかまた
は相異なっておりそしてＦ、　ＣＬ、　ｏｃＨｔ、、Ｏ
Ｃ’２Ｅ（５または（Ｃ１〜Ｃ５）　−７ル＋　ｐｖを
意味する）を担持するベンゼン環の１個または２個が縮
合された前記環状炭化水素基、または未置換のまたはフ
ェニル環において３個までの置換基（ここでこれら置換
基は同一または相異なってＦ、　Ｃ１％Ｂｒ、　（Ｃ１
＜４）−アルコキシ、（自〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃａ）−アルキルチオ、Ｃ６）（５または０Ｃ６Ｈ５
を意味する）を担持するフエ二ｈａ’！たｇｉフェニル
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であるか、または未置換
のまたは２個までの置換基（ここでこれら置換基は同一
または相異なつ”Ｔ：　イテＦ、　ＣＬｌＢｒ、　ＯＣ
Ｈ３，ＯＣ２Ｈ５または（ｃｌ＜リーアルキルを意味す
る）を担持するす７チル基であり、Ｒ４がＨ，（自〜Ｃ
ｌ２）−アルキル、ＣＣｓ−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ
ｓ−Ｃｅ）−シクロアルキル、未置換のまたはフェニル
基またはナフチル基において２個までの置換基（ここで
これら置換基は同一または相異なっていてｐ、　ｃｔ％
Ｂｒ、　ＯＣＨ３゜ＯＣ２Ｈ５または（Ｃ，〜Ｃ４）−
アルキルを意味する〕を担持するフェニル、フェニル−
（０２〜Ｃ４）−アルキル、ナフチルまたはナフチル−
（自〜Ｃ４）−アルキル基であるか、またはＲ５および
Ｒ４は一緒になって未置換のまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルまたはフェニルによって置換されたー（Ｃ’Ｈ２
）ニー鎖〔ここでｎは４〜１１であり、そしてこのもの
は何らベンゼン環を縮合していないかまたは１個または
２個の未置換のまたは１個の置換基を担持するベンゼン
環を縮合した形態で含有し。

その際置換基はＦ％ｃｔｓ　　（０１〜Ｃａ）−アルコ
キシまたは（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルを意味し、そして
２個のベンゼン環が縮合された場合はこれらの置換基は
同じかまたは相異なっているものとする〕であるか、ま
たは１個の二重結合を有する相当する炭化水素鎖〔ここ
で炭化水素鎖はまた何らベンゼン環を縮合していないか
または１個または２個の未置換のまたは１個の置換基を
担持するベンゼン環を縮合した形態で含有し、その際置
換基はＦ、　ｃｔ、　　（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルコキシま
たは（ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを意味し、そして２個の
ベンゼン環が縮合された場合はこれらの置換基は同じか
または相異なっているものとする〕であるか、または未
置換のまたはＣＲ５，０２Ｈ５、ＯＣＨ３またはＣＨ３
０ＣＨ２により置換された１個所または数個所架橋され
たー（ＣＨ２）ｍ−鎖〔ここでｍは４または５でありそ
して１〜５個の架橋炭素原子を有しておりこの架橋炭素
原子はまたそれ自身が架橋されていることができ、そし
て架橋にはＣ，Ｃ二重結合は何ら含有されないかまたは
１個含有されそしてまた１個所または数個所架橋された
ー（ＣＨ２）ｍ−鎖は何らベンゼン環を縮合していない
かまたは１個または２個のベンゼン環を縮合した形態で
含有するものとする〕である。

特に好ましい式！の化合物は置換基の少くとも１個が下
記の意味を有するものである、すなわち、一フルキル、
フェニル、Ｆ％ｃｔ　マたハ（０１〜Ｃ４）−アルコキ
シでありそしてＹはＨ％ＣＨ５，Ｃｔまたは０ＣＨ５を
意味しそして６位は常に未置換であるか、または未置換
のまたはＢｒまたはＣｔの１個により置換された２−ナ
フチル基であり、２がＣＨであり、Ｑ、Ｒ１およびＲ２
がＨであり　Ｒ５が（Ｃ１〜ｃＢ）−アルキｋｓ　　（
Ｃ５＜７）　−シｌ　ＣＩ　フルキル、（Ｃ７＜１２）
−ポリシクロアルキル、（０７〜Ｃｌ２）−ポリシクロ
アルケニル、（Ｃ７〜Ｃｌ２）　−ポリシクロアルキル
−（０１〜Ｃ４〕−アルキル、または１個または２個の
同じかまたは相異なる置換基（ここで置換基はＣｔ％Ｂ
ｒ％ＣＨ５またはｃＨ５ｏｃＨ２を意味する）を有する
かかる環状炭化水素基、またはベンゼン環の１個または
２個が縮合された前記環状炭化水素基、または未置換の
またはフェニル環において３個までの置換基（ここでこ
れら置換基は同一または相異なってＦ、　Ｃ１％Ｂｒ、
（Ｃ１”Ｃ４）−アルキル％　　（Ｃ１〜Ｃａ）−アル
コキシ、（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、０Ｃ６Ｈ５ま
たはＣ６）！５を意味する）を担持するフェニルまたは
フェニル−（０２〜Ｃ４）−アルキル基、または未置換
のまたはＣｔ％Ｂｒ％ＯＣＨ３またはＣＨ３の１個で置
換されたナフチル基でありｓ　Ｒ４がＨ、（ＣＩ＜４）
−アルキル、シクロはンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロプロピルであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒にな
って未置換のまたはＣ”Ｒ５またはＣ６Ｈ５により置換
されたー（ＣＨ２）ｍ−鎖〔ここでｎは４〜７であり、
そしてこのものは何らベンゼン環を縮合していないかま
たは１個または２個のベンゼン環を縮合した形態で含有
する〕であるか、または未置換のまたはＣＲ５またはＣ
Ｈ３０ＣＨ２により置換された１個所または数個所架橋
された−（ＣＨ２）ｍ−鎖〔ここでｍは４または５であ
りそして１〜５個の架橋炭素原子を有しておりこの架橋
炭素原子はまたそれ自身が架橋されていることができ、
そして架橋にはＣ，Ｃ二重結合は何ら含有されないかま
たは１個含有されそしてまた１個所または数個所架橋さ
れたー（ＣＨ２）□−鎖は何らベンゼン環を縮合してい
ないかまたは１個または２個のベンゼン環を縮合した形
態で含有する〕である。

！ こでＷは水素であり、ＸおよびＹはＨ％Ｆ％Ｃｔまたは
Ｂｒである）であり、Ｑ％　Ｒ１およびＲ２が水素であ
り、Ｒ３およびＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−鎖
（ここでｎは４〜６である）であるかまたはＲ５とＲ４
とが架橋された−（ＣＨ２）ｍ−鎖（ここでｍは４また
は５でありそして１〜５個の架橋炭素原子を有する）を
形成することのうちの少くとも１項の特徴を有する化合
物が好ましい。

これらの文中「（Ｃ１〜Ｃ３）−１（Ｃ１〜Ｃ４）−１
（０２〜Ｃ４）　−ｓ　（Ｃｔ〜Ｃ３）−または（Ｃ１
＜１２）−アルキル」なる用語はそれぞれ分枝してない
かまたは分枝したアルキル基を意味しｓ　ｒ　（０５〜
Ｃｓ）　−または（Ｃ３＜１０）−アルケニル」なる用
語はそれぞれ分枝してないかまたは分枝したアルケニル
基を意味し、そして［（０１〜Ｃ４）−アルコキシまた
は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ」なる用語は分枝して
ないかまたは分枝したアルコキシまたはアルキルチオ基
を意味する。

ｒ　（Ｃｓ〜Ｃｔ２）−シクロアルキリデフ　−（Ｃ’
１−０４）−アルキル」またはｒ　ＣＣｒ＜１２）−ポ
リシクロアルキリデン−（０１〜Ｃ４）−アルキル」な
る用語は１個の環炭素原子および直鎖または分枝状（自
〜Ｃ５）−アルキル基の１個の炭素原子が二重結合によ
り結合した環系を意味する。

かかるシクロアルキリデンまたはポリシクロアルキリデ
ン基の例として下記構造式（ａ）〜伽）があげられる。

　　　　　　　　　　　　′（ａ）　　　　　　　　　
（ｂ） （ａ）　　　　　　　　　（ａ） ｒ　（ＣｒＣ１２）−ポリシクロアルキル」またはｒ　
（Ｃ７−Ｃ１２）−ポリシクロアルケニル」なる用語は
７〜１２個の環炭素原子を有する多環式同素環系を意味
し、ここで「ポリシクロアルケニル」の場合これらは１
個の二重結合を含有する。かかる多環系は縮合または架
橋されたかまたは縮合および架橋されたかまたはスピロ
環系があげられる。これには例えばビシクロ（２，２，
１）−へブタンおよび−ヘプテン、ビシクロＣ２，２，
２’ｌ　−オクタンおよび−オクテン、トリシクロ（５
，２，１，０２−６）−デカンおよび一デセン、アダマ
ンタン、オクタリン、デカリン、ビシクロ（４，３，０
）ノナン、ビシクロＣ３，３，１）ノナン、ビシクロＣ
５，２，１１オクタン、デルタシフラン（ｅ）またはス
ピロ（４，５）デカン（ｆ）であろう。

ありうる環系の１つが縮合された形態でベンゼン環を含
有する場合、各ベンゼン環は２個の炭素原子を環炭素原
子の数に包含する。かかる縮合されたベンゼン環と相関
的にそれぞれの環系に組み込まれたＣ、Ｃ−二重結合は
「シクロアルケニル」または「ポリシクロアルケニル」
なる用語には包含されない；これらの用語はベンゼン３
ｊｌＫ包含されないＣ，Ｃ−二重結合に基づくものであ
る。かかる縮合されたベンゼン環を含有する環系の例と
して説明のためＫあげれば構造式（ロ））〜（Ｄ）があ
る。

（ロ））　　　　（ｈ）　　　（ｉ）　　　侃）（１）
Ｏｎ）　　　　　　　（ｎ）　　　　　　φ）ｒ　Ｒ５
およびＲ４が一緒になって」のところで記載された意味
はそれぞれ酸素を担持する式ｌの炭素原子が包含される
単項式または多環式の同素環系を示す◎ その他にこれら環系では先に説明されたのと同じかまた
は類似の環系があげられる。例えば構造式（ｑ）〜Ｃ）
があげられる。

（ｑ＞　　　　　＜ｒ）　　　　（ａ）　　　　　（ｔ
ｌ（ｕ）　　　　　（ｖ）　　　　　　（ｗ）「未置換
のまたは３個までの置換基を担持する炭化水素基」なる
用語は飽和または不飽和の、直鎖または分枝状そして／
または単環式または多環式そして／またはスピロ環式炭
化水素基を意味する。これらはまた縮合されたベンゼン
環を含有でき、そして環状炭化水素基の場合はこのもの
はまた１個または数個の直鎖状または分枝状のアルキル
またはアルケニル基または１個または数個のフェニル基
で置換されていることができる。その他にかかる炭化水
素基は例えばＰ％ＣＬ、　Ｂｒ　、　　（Ｃ１〜ＣＪ）
−アルコキシまたはフェノキシ基のような、炭化水素の
性質を実質上侵さない置換基も含有しさる。

「不飽和」なる用語は１組またはそれ以上のＣ，Ｃ−二
重結合および／またはＣ，Ｃ−三重結合を含有する炭化
水素基を意味する。

式Ｉの化合物は少くとも１個のしかもアゾール基が結合
した不斉Ｃ［子を含有している。その他に、Ｒ５および
Ｒ４が相異なるかまたは一緒になって非対称環系を構成
する場合は、酸素を担持する炭素原子は不斉である。他
に不斉炭素原子が基Ｒ３および／またはＲ４中に含有さ
れうる。それゆえ化合物Ｉは合成に際して少くともラセ
ミ化合物として得られる。その上不斉中心の数に応じ立
体異性体がラセミ化合物の形態で出現する。例えば、常
に存在する不斉中心に加え酸素を担持する炭素原子に第
２の中心を含有する式■の化合物の合成においては２種
類のジアステレオマーラセミ化合物が同量または相異な
る量に形成される。しばしばかかるジアステレオマー−
ラセミ化合物は立体選択性の結果として異なる量にて得
られるか、または極端な場合には一方のみが形成される
。それゆえ本発明はそれらのラセミ化合物の形態または
光学的に活性な鏡像異性体の形態をした式ｌの化合物の
ありうる立体異性体、最も情単な場合にはジアステレオ
マー、および１個の常に存在する不斉中心のみを含有す
る式Ｉの化合物の光学活性鏡像異性体、ならびにそれら
の製剤上受容されうる塩にも関する。

式■の化合物は３種類の方法で製造されうる。

方法ａ）は式■ アリール−Ｃ−ＨＩｔ ζ （式中アリール、Ｚ、ＱおよびＲ１は前記した意味を有
する）を有するアリールメチルアゾールから出発する。

ｒｏｒｇ、Ｒｅａｃｔ、Ｊ２６，１２８（１９７９）の
記載から、ジエチルエーテル中０〜−７０℃の温度にお
けるベンジルイミダゾールとｎ−ブチルリチウムとの反
応および続くカルボニル化合物の添加においてはイミダ
ゾール環のヒドロキシアルキル化のみが起ることが知ら
れている。

アリールメチルアゾールは強い溶媒相性溶媒を用いてま
たは２当量の塩基を用いて操作する場合に、強塩基およ
びカルボニル化合物を用いてメチレン基でヒドロキシア
ルキル化され５る。

この方法は例えば１式ｎのアリールメチルアゾールに非
プロトン性の、好都合には極性の溶媒中＋４０Ｃ〜−１
００℃の温度で１または２当量の強塩基を加えそして次
に最初式■ 謁 （式中Ｒ５およびＲ４は前記した意味を有する）を有す
るカルボニル化合物と、モして次にプロトン酸とまたは
式■ Ｒ２Ｈａｌ　　　　　　　　　　　Ｍ （式中Ｒ２は前記した意味を有しそしてＨａ　ｌはＣｔ
。

Ｂｒまたは工を表わす）を有するアルキルハライドと反
応させて式Ｉを有する化合物となすととＫより実施され
る。

強塩基としてはなかんずくアルカリ金属水素化物例えば
水素化ナトリウム、またはアルカリ土類金属およびアル
カリ金属アルキル例えばブチルリチウム、第三ブチルリ
チウム、メチルリチウム、フェニルリチウムまたはメチ
ルマグネシウム−クロライドまたは−ブロマイド、また
は金属化アミン例えばリチウムジイソプロピルアミド、
カリウム−またはナトリウム−アミドが適当で、好まし
くはりチウムアルキル例えばｎ−ブチルリチウムが使用
される。

２当量の強塩基の使用は本発明に従い出発物質として使
用されるアリールメチルイミダゾール中に存在する多数
の置換基において、アリール基が未置換のかかる式■の
化合物におけると同様に適切である。フェニル基または
ナフチル基中において明白な受容体置換基例えばＣＦ３
によって、またははシリルイミダゾールの０−および／
またはｐ−位において、またはナフチルイミダゾールの
相当する位置においてＦ％Ｃｔおよび／またはＢｒによ
って置換された１−ベンジルイミダゾールまたは１−ナ
フチルイミダゾールはこれから除外される。このものお
よび（３−クロロフェニル−メチル）　−イミダ７”−
ルにおいては充分に良い収量で式ｌの化合物を得るため
には１当量の強塩基好ましくはブチルリチウムの使用で
充分である。

２当量の強塩基の使用は一般に式１　（Ｚ−Ｎ）のアリ
ールメチルトリアゾール誘導体において必要であり、さ
もなければトリアゾール環でヒドロキシアルキル化され
た生成物が得られる危険がある。

この反応は有機金属反応に慣用の溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテルまたは好ましくはテトラヒドロフ
ラン中で実施されうる。極性および非極性溶媒の混合物
も含め種種の非プロトン性溶媒の混合物も使用されうる
。

その他にＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミンまたはへキサメチル燐酸トリアミドのような溶媒
添加物も使用される。

本発明による強塩基および弐■のカルボニル化合物との
反応は＋４０℃〜−１００℃で行われうるが、しかしな
がら好ましくは０℃〜−８０℃で行われる。この反応は
また＋４０℃以上でも遂行されうる。式Ｉの化合物は有
機金属反応において慣用かつ知られた方法で単離される
。式！の化合物の精製は大抵例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、エタノール、酢酸エチルエステル、ジイソプロ
ピルエーテルまたはアセトニトリルのような有機溶媒ま
たは溶媒混合物からの再結晶によるかまたはシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより遂行される。

出発物質として使用される、未置換のまたは本発明によ
りフェニル基またはナフチル基中において置換されてい
る弐藺の１−ベンジルアゾールまたはアゾール−１−イ
ルメチルナフタリン（Ｒ１−Ｈ）は知られた方法により
イミダゾールまたはトリアゾールをベンジルハライドま
たは相当する１−または２−クロル−または−ブロムメ
チルナフタリンでアルキル化することにより得られる。

式■（式中Ｒ１は（ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを意味する
〕を有する出発物質は同様にして知られた方法によりイ
ミダゾールまたはトリアゾールを式アリール−〇−Ｈ■ ■ （式中アリールは前記した意味を有しモしてＲ１は（０
１〜Ｃ４）−アルキルを意味する）を有する相当するα
−クロロアルキル−またはα−ブロモアルキル−ベンゼ
ンまたは−ナフタリンでアルキル化することにより製造
される。

出発物質として必要なベンジルハライドまたはクロロ−
またはブロモ−メチルナフタリンは大部分は知られてい
るかまたは知られた方法により、例えば相当するヒドロ
キシメチル化合物をチオニルクロリドと反応させること
によるかまたは相当するメチル化合物をＮＢＢ　（−Ｎ
−ブロモスクシンイミド）でブロム化することＫより製
造され５る。式■のクロロアルキルまたはブロモアルキ
ル化合物は一部分は知られているか、または知られた方
法に従い、例えばそれ自体相当するケトンからＮａＢＨ
４で還元することにより入手しうる相当するヒドロキシ
化合物からチオニルクロリドを作用させることにより得
られうる。

方法１））では式Ｖ （式中アリール、　Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は前記した意
味を有する）を有するオキシランから出発する。式Ｉの
化合物への反応は、例えば式Ｖのエポキシドを式■ （式中Ｍは水素またはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属でありモしてＱおよび２は前記した意味を有する）
を有する化合物を用いて−２０℃好ましくは０℃から１
５０℃好ましくは６０℃までの温度で、好ましくは極性
溶媒中で求核的に開環させモして次にプロトン酸または
式■のアルキルハライドと反応させることにより行われ
る。

式Ｖのオキシランは文献上知られた方法により得られる
。もとになるオレフィンの製造も同じく知られた方法に
より行われる。オレフィンのエポキシドへの醸化は文献
上知られた方法に従い例えば過酢酸またはｍ−クロロ過
安息香酸のような有機過酸を用いて行われる。

方法ｂ）においては、ＭがＬｉ、ＮａまたはＫ特にＮａ
である弐■の化合物が用いられるのが好ましい。式■の
化合物は知られているかまたは知られた方法に従い製造
されうる。

方法Ｃ）によれば方法ａ）またはｂ）により製造された
式Ｉの化合物において式！のアリール基中の置換基Ｘま
たはＶが知られた方法に従い他の置換基ＸまたはＶに変
換される。

例えばこの方法Ｃ）によればフェニルまたはナフチル基
中のベンジルオキシ基が接触水素添加によりヒドロキシ
基およびトルエンに変換される。触媒としてはこれには
例えば活性炭上または炭酸カルシウム上または硫酸バリ
ウム上の微細に分割されたパラジウムの種々の種類が適
当である。

反応時間は操作法の如何および温度範囲の如何に応じ２
〜６分ないし数時間に達する。

式ｌのアゾール誘導体から酸付加塩が調製されうる。こ
の目的には生理学的に受容されうる塩を形成するすべて
の酸が適する。これには無機酸ならびに一塩基性、二塩
基性および三塩基性有機酸例えば塩化水素、臭化水素ま
たは沃化水素、硫酸、燐酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、メチル硫酸、
酢酸、プロピオン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸、マロン酸、マレイン酸、コ・・り酸、グルタ
ル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、
グリコール醗、ピルビン酸、安息香酸、トルイル酸、グ
ルタミン酸、フランカルボン酸、サリチル酸またはマン
デル酸が包含される。生理学的に受容されうる無機酸と
の塩、かかる酸の強いかまたは中程度の強さの酸性誘導
体との塩または酢酸、コハク８Ｓ　Ｌ（ト）−酒石酸、
Ｄ（へ）−酒石酸、りんご酸、フマルｆｉ、（Ｓ）−（
ト）−マタハ（９）−（ハ）−マンデル酸との塩が好ま
しい・ 本発明による式！の化合物は１個またはそれ以上の不斉
中心を含有する。２個またはそれ以上の不斉中心が存在
する場合は、合成において大抵立体異性体混合物が得ら
れる。その際個々の立体異性体は立体選択性が異なる結
果、異なる量にて得られる。立体選択性が高いと、例え
ばジアステレオマーの場合に優勢にまたはほとんど独占
的に１方のジアステレオマーのみがラセミ化合物として
生成しうる。例えば不斉中心が単一の（Ｒ−またはＳ−
）配置で存在する式Ｉの化合物のジアステレオマーラセ
ミ化合物はジアステレオマーと同様に慣用の方法例えば
選択的、分別結晶化またはカラムクロマトグラフィーに
より分割されうる。

ジアステレオマーラセミ化合物はそれら自身慣用の方法
でそれらの光学対掌体（鏡像異性体）に分割されうる。

ラセミ化合物およびジアステレオマーラセミ化合物の分
割は原則的には知られた方法に従い、例えば単一の配置
をした光学活性カルボン酸またはスルホン酸とのジアス
テレオマー塩の分別結晶化によるかまたはキラール分離
媒体（担体物質）でのクロマトグラフィ、−により行わ
れうる。光学活性のキラール酸としては例えばＬ（ト）
−またはＤ（ハ）−酒石酸、Ｄ（イ）−またはＬ（ハ）
−りんご酸、Ｒ−（ハ）−またはＳ−（ト）−マンデル
酸、Ｌ…−乳酸、（ト）−樟脳−１０−スルホン酸また
は（ト）−３−プロ七樟脳−８−スルホン酸が適当であ
る。式ｉの化合物とかかるキラール酸のジアステレオマ
ー塩は一定の旋光度が得られるまで適当な溶媒または溶
媒混合物から分別再結晶される。

当量または過剰の塩基を作用させることにより光学的に
純粋なジアステレオマー塩が化合物１の純粋なｆｌ１ｇ
ｊ！異性体に変換されそしてそのまま単離され５る。

方法ａ）による化合物Ｉの合成において弐■のカルボニ
ル化合物が光学的に純粋な鏡像異性体の形態で使用され
るならば、大抵形成されたジアステレオマーはキラール
助剤例えばキ２−ル酸を用いることなく充分な結晶化傾
向を伴って知られた方法で分別結晶化および／またはク
ロマトグラフィー法により光学対掌体に分割されうる。

キラール担体物質でのジアステレオマーまたはラセミ化
合物のクロマドグ２フイーによる分離は慣用のカラムク
ロマトグラフィーを用いることにより可能であり、比較
的効果的な分離は大抵中圧または高速液体クロマトグラ
フィーを用いて達成される。

式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある医薬で
ある。これらは特に抗菌作用を有しそして人間および種
々の哺乳動物種における糸状菌感染の予防および治療に
適する。その他本発明による弐■の化合物およびそれら
の酸付加塩は強い向精神作用特に抗うつ作用を有し、そ
れゆえこれらはうつ状態の治療に使用されうる。

これらは広い範囲の薬用量で有効である。投与される薬
用量は所望される治療の種類、投与様式、治療される哺
乳動物の状態、型および大きさの如何による。経口によ
る投薬では体重１にｇ当りα１ｇ１ｇ好ましくは０．４
■から１００■好ましくは３０′１１ｇまでの量の式■
の化合物を用いて満足できる結果が得られる。

式■の化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある向精神
薬である。これらは抗うつ剤についての特定の試験モデ
ルに対し生化学的および薬理学的様式で非常に良好に効
く。

本発明による化合物はＥＤ５Ｑ　Ｏ，５〜１００ツ／＃
で経口投与した場合にマウスおよびラットでのテトラベ
ナジンによる眼瞼下垂と拮抗する。６匹の雄の動物を水
性カルボキシメチルセルロース中のそれぞれの物置のホ
モジネートの適当な盪をテトラベナジン（４０’ｌｋｌ
／Ｊｄｉ、腹腔内）での処置１時間前に食道ゾンデを用
いて与える。テトラベナジンによる眼瞼下垂はこの予備
処置により拮抗される。

化合物ｌおよびそれらの酸付加塩はマウスでのヨヒンビ
ンによる毒性を強化する。ｃＬ５〜１００■／＃の経口
瀘の化合物！型の抗うつ剤により。

そうでなければ死亡する量でないヨヒンビン塩酸塩（２
０■／＃の皮下量）の死亡率が高められる。

重要な所見は、化合物■およびそれらの塩がラットおよ
びマウスで３００ｇ９／Ｊｆ９までの経口量投薬後に何
ら常開症をひき起さないことである。

抗うつ作用およびうつ状態の治療への使用可能性はさら
にマウス脳−シナプトンーム標本でのノルアドレナリン
の再吸収阻止に基づき示された。

本発明化合物およびそれらの酸付加塩はこれまで知られ
た抗うつ剤とは構造が相違するゆえに特に価値がある。

これらは知られた商業上の製品に比較してより毒性が低
くて作用が等しいかまたはより優れている。

式Ｉの化合物はその他生体外で１例えば白解１％　（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｓｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅ
ｓ）、大小胞子菌（Ｍｉａｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉ
ｓ）、　　　有毛表皮糸状菌（Ｋｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙ
ｔＯｎ　ｆｌｏｃｃｏａｕｍ）　　のような皮膚糸状菌
１例えば−アスはルギルス・ニガー（Ａａｐｅｒ嶋−ｍ
ｉｇｅｒ）のような糸状菌、または例えば鵞口癒カンジ
グ（Ｏａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・
トロピカリス（（３，ｔｒｏｐｉｃ２Ｌ’１ｉｓ）、　
）ルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉａ　ｇ
ｌａｂｒａｔａ）および皮膚毛芽胞菌（Ｔｒｉｃｈｏｓ
ｐｏｒｏｎ　ｃｕｔａｎｅｕｍ）のような酵母ちまたは
トリコモナス・ワギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａａｖ
ａｇｉｎａｌｉｓ　）またはトリコモナス・フエーツス
（Ｔ−ｆｅｔｕｓ）のような原生動物、るるいはまたダ
ラム陽性およびダラム陰性細菌に対して非常によく効く
。

生体内でも１例えばマウスの実験的な腎臓カンジグ症に
おいてこれら化合物は経口または非経口投与により例え
ば鵞口癒カンジダに対して良好な全身的作用を有する。

同様に経口、非経口または特に局所投与によりモルモッ
トの皮膚カビ症の種々の病原体（例えば白癖菌）に対し
て非常に良い効果がある。

本発明には無毒性の不活性な製剤１適する付形剤と並ん
で１種類またはそれ以上の本発明による活性化合物を含
有するかまたは１種類またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる医薬製剤ならびにそれら製剤の製法が
包含される。

無毒性の不活性な製剤１適する付形剤はあらゆる種類の
固形、半固形または液状希釈剤、充填剤および製剤化助
剤を意味する。

本発明化合物の適当な使用形態としては例えば錠剤、糖
衣錠、カプセル、丸剤、水性の溶液、懸濁液および乳濁
液、場合により滅菌された注射溶液、非水性乳濁液、懸
濁液および溶液、軟膏、クリーム％は−スト、ローショ
ン、スプレー等があげられる。

治療上有効な化合物は前記した医薬製剤中において好都
合には混合物全体の約０．０１好ましくはＱ、１０〜９
９０好ましくは５０．０！量チまでの濃度で存在すべき
である。

溶液、ゼリー、クリームまたは軟膏ならびにスプレー形
態のエーロゾルに対する使用温度は一般に０．１〜２０
．　　好ましくはα５〜５重量％であるＯ 局所使用のためには例えば懸濁液、Ｗｌ−液、ゼリー、
クリーム、軟膏または生薬が用いられうるＯ 前記した医薬製剤は本発明による活性化合物の他に他の
医薬的に活性な物質をも含有しうる。

前記した医薬製剤の製造は常法により既知方法例えば活
性物質を付形剤と混合することにより遂行される。

本発明にはまた前記した疾患を予防、改善および／また
は治療するためのヒトの医薬中におけるおよび抗カビ作
用性化合物の場合はヒト医薬および動物医薬中における
本発明による活性物質の使用ならびに、本発明による活
性物質の１種類またはそれ以上を含有する医薬製剤の使
用も包含される。

抗カビ作用を有する本発明による化合物においては１本
発明による活性物質を約０．０５〜約２００、好ましく
は０．１〜１００特に０．５〜３０■／＃の総量で２４
時間毎に場合により比較的多数の１回量の形態で所望の
結果を得るために投与することがヒト医薬においても動
物医薬においても好ましいことが判明した。全量は１同
量１〜８回、好ましくは１〜３回で投与される。

活性物質または医薬製剤は局所、非経口、腹腔内および
／または直腸から投与されうる。

抗うつ剤として使用されうる本発明の化合物およびそれ
らの塩は、有効量の活性物質を付形剤と一緒に含有しそ
して経腸および非経口投与に適する医薬製剤の製造に使
用されうる。活性物質を希釈剤例えば乳糖、デキストロ
ース、蔗糖、マンニトール、ソルヒトール、セルロース
および／またはグリシンおよび滑沢剤例えばけいそう土
、メルク、ステアリン酸、ま之はステアリン酸マグネシ
ウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩、２
よび／またはポリエチレングリコールと一緒に含有する
錠剤またはゼラチンカプセルが使用されるのが好ましい
。

錠剤は同様に珪酸アルミニウムマグネシウム、殿粉、ゼ
ラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムオヨヒ／またはポリビニル
ピロリドンのような結合剤、および必要な場合は着色料
、調味剤および甘味料を含有する。注射しうる溶液は、
滅菌できそして助剤例えば防屑剤、安定剤、湿潤剤およ
び／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩および
／または緩衝物質を含有しうる等張水溶液または懸濁液
が好ましい。所望の場合は他の薬理学的に価値ある物質
を含有しうる本発明による医薬製剤は例えば慣用の混合
顆粒形成法または糖衣かけ法により製造され、そして０
１〜約７５％、好ましくは約１〜約５０％の活性物質を
含有する。

経口使用は医薬的に慣用の製剤１例えば−日量当り５．
好ましくは５０〜６００■まで、好ましくは３００ｇ！
９までの活性物質を慣用の付形剤および／または構成分
と一緒に含有する錠剤、糖衣錠またはカプセルの形態で
なされ、その際１回量５〜２００■が好ましくは１日１
〜３回投与さ。

れうる。

非経口投与には０．１〜１０重ｔ％の使用濃度の適当な
懸濁液または溶液があげられる。

しかしながら、前記した薬用量から逸脱し。

しかも処置すべき対象の種類および体重、疾患の種類お
よび重さ、製剤の種類および医薬の投与の種類ならびに
投与が行われる期間または間隔の如何に応じることが必
要でありうる。従つていくつかの場合には前記した量よ
り少ない活性物質で充分でありうるし、一方他の場合に
は前記した活性物質量を超過せねばならない。それぞれ
に必要な至適薬用量および活性物質の投与様式の設定は
各専門家により彼らの専門知識に基づき容易に行われう
る。

本発明による式ｉの化合物は卓毬した殺カビ作用を有す
る。すでに植物組織中に侵入した糸状菌性疾患病原体は
効果的に治療されうる。このものは感染侵入後に他の慣
用の殺カビ剤では最早や有効に駆除され得ない糸状菌疾
患において特に重要且つ好ましい。本発明化合物の作用
スはクトルには果物、野菜、穀物および観買植物栽培に
おける多数の種々の植物病原性糸状菌例えばイモチ病（
Ｐｉｒｉｃｕｌａｒｉａ　ｏｒｙｚａｅ）、　Ａ：リキ
ュラリア・ササキ（Ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒｉａ　５ａｓ
ａｋｉｉ）、種種のうどんこ病なかんずく（ンチュリア
・イネカリス（Ｖｅｎｔｕｒｉａ　ｉｎａθｑｕａ１１
ｓＬ　　セルコスポラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ）　橿＆
よび真性ベト■糸状菌が現金される。

式Ｉの化合物はまた工業分野において例えば木材保護剤
として、塗料色の保存剤として、金属加工における冷却
催滑剤中Ｖｃま九は旋盤油および切６１」油中に２ける
防腐剤としての使用に適する。

薬剤は湿潤しうる粉末、乳化しうるａ稲物。

噴精しうる溶液、散布剤、ドレッシング剤１分放物、顆
粒または微粒子として慣用の製剤中にて使用式れうる。

湿潤しうる粉末は、活性物質と並んで場合により希釈剤
または不活性物質の他にさらに湿潤剤例えばポリオキシ
エチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪
族アルコール、アルキル−またはアルキルフェニルース
ルホネート、および分散剤例えばリグニンスルホン酸ナ
トリウム、　　２．２’−ジナフチルメタン−６，６′
−ジスルホン酸ナトリウムあるいはまたオレイルメチル
タウリン酸ナトリウムを含有するところの、水中に均一
に分畝されうる製剤である。その調製は慣用の方法によ
り例えは構成分を粉砕および混合することにより行われ
る。

乳化しうる濃縮物は例えば活性物質を不活性有機溶媒例
えばブタノール、シクロヘキサノン。

ジメチルホルムアミド、キシレンあるいはまたｌｅ’ａ
点アロマートまたは炭化水素中に１攬類またはそれ以上
の乳化剤を添加して溶解させることにより調製嘔れうる
。液体状の活性物質においては溶媒部分は全くなしかま
たは一部分なしてす１ぜうる。乳化剤としては例えば下
記のものが１史用されうる。

アルキルアリールスルホン酸カルシクム塩例エバドデシ
ルベンゼンスルホン酸カルシウム。

または非イオン系乳化剤例えば脂肪酸ポリグリコールエ
ステル、アルキルアリール、ｔｆ　ＩＪ　クリ：１−ル
エーテル、脂肪ｉアルコールホリグリコールエーテル、
フロピレンオキシド／エチレンオキシド縮合生成物、脂
肪族アルコール／プロピレンオキシド／エチレンオキシ
ド縮合生成物。

アルキルポリグリコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
またはポリオキシエチレンソルビトールエステル。

散布剤は活性物質を微細に分割された固形物質１例えば
メルク、天然の陶土例えばカオリン。

インドナイト、葉ろう石、またはけいそう土と一緒に粉
砕することにより得られる。

顆粒は活性物質を吸着しうる顆粒形成された不活性物質
上に噴霧することにより製造するか。

または結合剤例えばポリビニルアルコール、ポリアクリ
ル酸ナトリウムまたは鉱油を用いて活性物質濃縮物を担
体物質表面例えば砂、カオリナイトまたは顆粒形成され
た不活性物質上に適用することにより製造されうる。適
当な活性物質は肥料顆粒の調製に慣用の方法で、所望の
場合は肥料と混合して、顆粒形成されることもできる・ 湿潤しうる粉末においては活性物質濃度は例えば約１０
〜９０重量係であり、残りは慣用の製剤化用成分からな
る。乳化しうる濃縮物の場合活性物質濃度は約１０〜８
０重景チである。

散布用製剤には大抵５〜２０重ｆｊｋ％の活性物質およ
び噴霧しうる溶液約２〜２０重量％が包含される。顆粒
においては活性物質含量は一部は活性な化合物が液体状
で存在するかまたは固形で存在するか、およびどの顆粒
形成助剤、充填物質等が使用されるかの如何による。

その他に前記した活性物質製剤は場合によりそれぞれ慣
用の接着剤、湿潤剤１分散剤、乳化剤、浸透剤、溶媒、
充填剤または担体物質を含有する。

使用するには商業的な形態で存在する濃縮物は場合によ
υ慣用の方法で希釈される１例えば湿潤しうる粉末、乳
化しうる濃縮物１分散物および一部の微細粒状物の場合
水で希釈する。散布用および顆粒形成された製剤ならび
に噴霧しうる溶液は最早や使用に先立ち他の不活性物質
で希釈される必要はない。

例えば殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤、肥料、生長調節剤ま
たは殺カビ剤のような他の活性物質との混合物または混
合製剤も場合により可能である。特に殺カビ剤との混合
物においては部分的に相乗的な活性増大も達成される。

以下の実施例により化合物の製造について説明する。実
施例１〜１６７に記載された反応は窒素雰囲気の下に突
施された。

実施例１　（化合物１） ４−クロロフェニル−１−（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−１−イミダゾリルメタンテトラヒドロ７ラン１
００ｍｔ中のＮ−（４−クロロベンジル）−イミダゾー
ル９．６５９（５０ミリモル）の溶液中に一７０℃でヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液５５ｒｎｔ＜５０
ミリモル）を滴下した。３０分間攪拌しそして次にテト
ラヒドロフラン２０ｍｔ中のシクロさ中テノン４．９９
（５０ミリモル）を、温度が一７０℃に保持されうるよ
うにして加えた。次に一７０℃でさらに１時間攪拌し１
反応混合物を１時間で室温まで加温せしめ、水を加えそ
してメチレンクロライドで抽出した。メチレンクロリド
相を乾燥しそして濃縮した。粗生成物１４．５Ｊｌが得
られ、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（５：１）か
ら再結晶し。

そして９．３　Ｆの純粋な生成物を得た。融点１４５℃
。

元素分析値（０１６Ｈ，，０ＩＮ２０（２９０，７８）
として）Ｃ俤　　　Ｅ係　　　Ｎ％ 計算値：　６６．０９　　６．５８　　９．６３実測値
：６５．９０　　６．６０　　９．４０実施例２　（化
合物２） ＜２−１０−一６−フルオロフェニル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロペンチル）−１−イミダゾリルメタン Ｎ−（２−１０−一６−フルオロベンジル）−イミダゾ
ール１０５Ｆ（０，５モル）をテトラヒドロフラン１名
中に溶解させ、−７８℃に冷却しそして一７０℃でヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム３２０ｍ１（０，５モル）
を用いて金属化した。次に３０分後に同じく一７０℃で
４２ｊｌ（０，５モル）のシクロペンタノンを加えそし
て反応混合物を５時間内で室温まで加温せしめた。次に
水を加えそしてメチレンクロリドで抽出した。有機相を
濃縮すると油状物１４２２が得られ、このものからシク
ロへΦサン／酢酸エチル（１：１）を用いて融点１４２
℃を有する結晶８７Ｆが得られた。

元素分析値（Ｑ１５Ｈ１４ｃ！ｎＦＮ２０（２９４，７
６）として）Ｃチ　　　Ｈ係　　　Ｎ％ 計算値：　６１．１２　　５．４７　　９．５０実測値
：６１．０　　　５．５　　　９．７実施例３　（化合
物３ａおよび３′ｂ）２．４−９クロロフェニル−９−
（９−ヒドロキシ−トリシクロ（５，２，１１・７・０
２・６〕−デス−６−エ二ル）−１−イミダゾリルメタ
ン 実施例１と同様にして調製されたテトラヒドロフラン１
００社中の１−イミダゾリル−２，４−ジクロロフェニ
ルメチルリチウム１ｔ６ｐ（５０ミリモル）の溶液中に
一７５℃で９−ケト−トリシクロ（５，２，１１・７・
０２・６〕デス−５−エン７．４９＜５０ミリモル）を
ゆっくりと加え、冷却をはずしそして反応混合物が室温
に達するまで攪拌した。

水およびメチレンクロリドで後処理したのちに１８ｊｌ
の粗生成物が残った。このものからヘキサン／エタノー
ル（１１１）で再結晶することにより融点２１２℃を有
する結晶４．７９が得られた。

元素分析値（０２０Ｈ２ＱＣ１１２Ｎ２０（５７５，２
９）　として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　６４．０１　　５．３７　　７．４６実測値
：６４．０　　　５．３　　　７．３母液を濃縮しそし
て残留物をイソプロピルエーテルと煮沸すると融点１５
０℃を有する第２の異性体７．３２が得られた。

元素分析値（ｃ２（、Ｈ２０ｃｍ２ｓ２０（３７５，２
９）として）Ｃ多　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ！鴇 計算値：　６４．０１　　５．５７　　７．４６実測値
：６３．５　　　５．７　　　７．２実施例４　（化合
物４） １−（４−ビフェニル）　−３，３−ジメチル−１−（
１−イミダゾリル）−ブタン−２−オール実施例１と同
様にして調製されたテトラヒドロフラン１００社中の１
−イミダゾリル−４−ビフェニルメチルリチウム７．２
ｊｌ（５０ミリモル）の溶液中に一７０℃でテトラヒド
ロフラン２０蛾中のピパルアルデヒド２．６９　（５０
ミリモｌＬ／）をゆっくりと加え、そして室温となるま
で加温せしめた。水／メチレンクロリドを用いて後処理
すると油状物９．４９が得られ、このものからシクロヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）を用いて再結晶すると融
点１６６℃を有する生成物４．８９が得られた。

元素分析値（０２１Ｈ２４Ｎ２０（５２０，４２）とし
て）０％　　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ係 計算値：　７８．７２　　７．５５　　８．７４実測値
ニア８．５　　　７．５　　　８．６実施例５　（化合
物５） ２−アリルオキシ−２−シクロヘキシル−１−（２，４
−ジクロロフェニル）−１−（１−イミダゾリル）−エ
タン テトラヒドロフラン１００ｍ中のＮ　−（２，４−ジク
ロロベンジル）−イミダゾール１ｔ４ｊＩ（５０ミリモ
ル）中に一７８℃でへΦサン中のｎ−ブチルリチウム３
３ｍ１（５０ミリモル）を加え、３０分間攪拌しそして
次にヘキサヒドロベンズアルデヒド＆１ｐ（５５ミリモ
ル）を滴下した。さらに２時間−７０℃に保持し１次に
０℃まで加温せしめそしてテトラヒドロフラン５０ｆｆ
ｌｔ中のアリルブロマイド＆７Ｊｌ（５５ミリモル）を
加えた。次に反応混合物を室温で１５時間攪拌しそして
水／メチレンクロリドで後処理した。粗生成物１９．８
３’が油状物として得られ、このものからシクロヘキサ
ン／酢酸エテル（４：１）を用いてシリカゲルでカラム
クロマトグラフィーするとイミダゾール誘導体５．５Ｆ
が単離された。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２４０１２Ｎ２０（３７９，５２
）として）Ｃチ　　　Ｈ％　　　Ｎチ 計算値：６＆３３　　６．３８　　７．３８実測値：６
３．５６．７６．７ 実施例６　（化合物６） １−シクロヘキシル−２−（２，４−ｕクロロフェニル
）−２−（１−イミダゾリル）−−７’ロパンー１−オ
ール 実施例１と同様にして１−（１−イミダゾリル）　−１
−（２，４−ジクロロフェニル）−エテルリチウム１２
．４Ｆ（５０ミリモル）の溶液を調製しそしてこれに一
７０°Ｃでシクロヘキサナール５．６Ｆ（５０ミリモル
）をγ商工した。−７０°Ｃでさらに２時間攪拌し、こ
の混合物を室温となさしめそして水／メチレンクロリド
で後処理した。

有機相を濃縮後に油状物１８３１が残り、このものから
シクロヘキサン／酢酸エチル（２１）を用いシリカゲル
上刃ラムクロマトグラフィーすることによ妙生成物４．
１Ｐが油状物として単離された。

元素分析値（ｃ１６Ｈ２２ｃｎ２Ｎ２ｏ（ｓｓ３．２８
）として）０％　　　Ｈ％　　　Ｎ係 計算値７６１．２０　　６．２７　　７．９２実測値：
６１．２　　　　＆２　　　７．７実施例７　（化合物
７） ２−ブロモフェニル−１−（１−ヒドロキシシクロヘプ
チル）−１−イミダプリルメタンテトラヒドロ７ランｊ
ＱＱｍｉ中に一５０℃でジイソゾロピルアミン５．１９
　（５０ミリモル）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウム３３ｉｎｉ（５０ミリモル）からりチウムジイソプ
ロピルアミドの浴液を調製した。これに−７８℃でＮ−
（２−ブロモベンジル）−イミダゾール１１．８５ｊ＋
（５０ミリモ／Ｉ／）を滴下し、３０分間攪拌しそして
次にこの温度でシクロへブタン５．６ｊｌ（５０ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を３＃１＃間内で室温まで加
温しそして水およびメチレンクロリドで後処理した。粗
生成物１２ｊｌが得られ、これをシクロヘキサン／酢酸
エチルから再結晶するとイミダゾール誘導体５，５ｐが
得られた。融点１０８℃。

実施例８　（化合物８） １−（１−ヒドロキシシクロヘプチル）−１−イミダゾ
リル−フェニルメタン Ｎ−ベンジルイミダゾール７、９９　（５０ミリモル）
をテトラヒドロフラン１５０ｍ１中に溶解させ、　Ｎ、
Ｎ、Ｎ″、Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン６、０
９　（５０ミリモル）含加えそして一７８℃に冷却した
。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム６６Ｉｎｌｌ（
１００ミリモル）を１反応混合物の温度が一５０℃を越
えないようにして加えた。−７０℃でさらに２０分間攪
拌し、シクロヘプタノン５．６２を滴下しそして室温ま
で加温せしめた。水／メチレンクロリドで後処理しそし
て酢酸エチルで再結晶すると融点１７５℃を有する結晶
５．８９が得られた。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２０（２７０，３６）とし
て）０チ　　　Ｈ係　　　Ｎ係 計算値ニア５．５２　　８．２０　　１０．３６実測値
ニア５．８　　　８．６　　　１Ｑ、１実施例９　（化
合物？） ２−クロロフェニル−２−（２−ヒドロキシアダマンチ
ル）　−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メタン テトラヒドロフラン１００１！Ｉｔ中の１−（２−クロ
ロベンジル）　−１，２，４−）リアゾール９．７９（
５０ミリモル）およびＮ　、Ｎ　、Ｎ’、Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン６．０Ｆ（５０ミｌＪ％ル）Ｏ
溶液中に一７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム６
６ｍ（１００Ｓリモル）を滴下し、この温度で３０分間
攪拌しそして次にテトラヒドロフラン中のアダマンチル
ン７．５９　（５０ミリモル）を温度が一７０℃をこえ
ないようにして加えた。

反応混合物をさらに２時間−７８℃に保持しそして次に
室温にまで加温せしめた。水／メチレンクロリドで後処
理すると粗生成物１７．４ｊｌが得られ、このものは酢
酸エチルから再結晶すると融点１７８℃を有する純粋な
トリアゾール誘導体１０、Ｏｊｌが得られた。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２ＣＪ２Ｎ５０（３４３，８６
）として）０％　　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％ 計算値：６６．５７　　６．４５　　１２．２２実測値
：６＜Ｓ、８　　　　＜Ｌ６　　　１１．８実施例１０
　（化合物１０） ２．４−ジクロロフェニル−１−（１−ヒドロキシシク
ロはンチル）　−１−（１，２，４−トリアゾリル）−
メタン １−　（２，４−ジクロロベンジル）　−１，２，４−
トリアゾール１ｔ４Ｆ（５０ミリモル）をテトラヒドロ
フラン１００峨中に溶解させそして−５０”Ｃでヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウム６６ｍ１（１００ミリモル）
を用いて金属化した。３０分後間様に一５０℃で４．２
９（５０ミリモル）のシクロペンタノンを加え、１時間
攪拌しそして次にこの混合物を室温までゆっくりと加温
した。水／メチレンクロリドで後処理後に油状物１４ｊ
ｌが得られ、このものから酢酸エチルと煮沸することに
より融点１１０℃を有する結晶１４ノが得られたＯ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ４５０℃２Ｎ５０（３１２，２１
）として）Ｃ係　　　Ｈ係　　　Ｎ％ 計算値：　５３．８６　　４．８４　　１３．４６実測
値：　５４．２　　　５．１　　　１３．２実施例１〜
１０と同様にして下記の式■の化合物（式中Ｚ＝ＣＨそ
してＱ＝Ｈである）が得られた。

第１表 １１　　◎　ＨＨ−（ＣＨ２）５−　　　１４８１２　
　（Ｊｅ　　ＨＨＣＨ５−（ＣＨ２）４ｃＨ５１４８１
５Ｃｌ１ｉ　　ＨＨ−（ＣＨ２）４−　　　　１２７１
６　　Ｏｎ号ＨＨ−（ＯＨ２）６−　　　１５１１７　
　ＣＩ２＋　　ＨＨ−（ＣＨ２）１１−　　　１７６＼
　−ＣＨ２ ０工２ ７５　（ｑにシ　ＨＨ−（＋：Ｈ２）じ　　　１６２７
６　ＧＫ）ＨＨ（ＯＨ２）５−　　１３０７７　＄　　
ＨＨ−（ＯＨ２）６−　　１８２８６　　　＠　　　Ｈ
Ｈ実施例８１と同じ　　　２１６ａ 実施例９および１０と同様にして下記の式ｌ　　　：の
化合物（式中Ｚ＝ｎおよびＱ＝Ｈ）が得られた。　　　
□ＣＨ３ ｏＨ５ ０Ｅ（５ リジアステレオマー 実施例９９　（出発物質１−　（２，４−ジクロロベン
ジル）　−１，２，４−トリアゾールの製造） トリアゾール３４．５．！ｉ’（０，５モル）ｔ−ジメ
チルホルムアミド４００ｄ中に加え、そして次に８０％
水素化ナトリウム１５．Ｏ，！ｉ＋（０，５モル）を徐
々に加えた。溶液が透明になったのち、３５〜４５°Ｃ
テ’２，４−ジクロロベンジルクロリドを滴下し、８０
°Ｃで４時間攪拌し、氷水に注き゛そしてメチレンクロ
リドで抽出した。メチレンクロリド相を濃縮すると残留
物１２５ｙが得られ、これをヘキサン／酢酸エチルから
再結晶した。

トリアゾール誘導に９８．＠が得られた。融点６７°Ｃ
０ 実施例１００（化合物１００） ３−フルオロフェニル−（２−ヒドロキシ−２−アダマ
ンチル）−１−イミダゾリル−メタン無水テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）９０ｍ中のＮ−（３−フルオロベンジ
ル）−イミダゾール７、０４．９　（４０ミリモル）お
よびＮ、Ｎ、ｌｒ、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン（ＴＭＥＤＡ）４．６５．９（４０ミ！Ｊモル）の溶
液中に一７０°Ｃでヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１．５５モル溶液５５ｍ（８５ミリモル）を滴下した。

−７０°Ｃで２０分間攪拌しそして次に無水テトラヒド
ロフラン３〇−中のアダマンタノン６．０１１／Ｃ４０
ミリモル）の溶液を一７０℃で約１５分間で滴下した。

次に約−７０°Ｃで１５分間攪拌し、この反応混合物を
約２時間で室温にまで加温せしめ、冷却下に約５〜１８
°Ｃで水２００−を加えそしてこの混合物ｉ　ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出した。合一したＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥し
、ｐ過しそして真空下に蒸発させた。抽出残留物をアセ
トニトリル中に溶解させると、結晶性の６−フルオロフ
エニルー（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−
イミダゾリル−メタンが純粋な形態で沈澱した。結晶性
生成物を吸引ｐ過しそしてアセトニトリルで洗うと純粋
な生成物８．７０　＃が得られた。融点１９１℃。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２０　（３２６，４２）
として）０％　　Ｎ％　　１％　　Ｎ％ 計算値　　７３．５９　　７．１０　　５Ｂ２　　８．
５８実測値　　７５．５　　　７．２　　　５Ｂ　　　
　８Ａ実施例１０１（化合物１０１） ３−メトキシフェニル−（２−ヒドロキシ−２−アダマ
ンチル）−１−イミダゾリル−メタン無水Ｔ　ＨＦ　９
　Ｏｔｕｔ中のＮ−（３−メトキシベンジル）−イミダ
ゾール７、５２．９　（４０ミリモル）およびＴｕＥＤ
Ａ４．６５１（４０ミリモル）の溶液中に一７０°Ｃで
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５５モル溶液５
５ｍ１（８５ミリモル）を滴下した。−７０℃で２０分
間攪拌しそして次に無水ＴＨＦ３ＯＴＲｔ中のアダマン
タノン６．０１１（４０ミリモル）の溶液を一７０°Ｃ
で約１０分間で滴下した。実施例１００の記載と同様に
してさらに処理した。ＣＨ２Ｃｊ２−抽出残留物（１３
Ｎ）をアセトニトリルから結晶化させた。

融点１８２°Ｃの純粋な３−メトキシフェニル−（２−
ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−
メタン７．５Ｉが得られた。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０２（３３８，４６）と
して）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　７４５２　　　７．７４　　８２８実測値　
　７４５　　　７．７　　　８．４実施例１０２（化合
物１０２） １−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−
２−アダマンチル）−１−（１−イミダゾリル）−エタ
ン 無水ＴＨＦ６０−中の１−（３−クロロフェニル）−１
−（１−イミダゾリル）−エタン５゜３７１（２６ミリ
モル）およびＴＭＥＤＡ＋、１４＃（２７ミリモル）の
溶液中に一７０°Ｃでヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．５モル溶液３６ｍ／（５４ミリモル）を滴下した
。−７０℃で２０分間攪拌したのち無水ＴＨＦ２０−中
のアダマンタノン３．９１．９の溶液を一７０℃で滴下
した。−７０°Ｃで１時間そして一７０°Ｃから室温と
なるまで１．５時間攪拌し、冷却下に約１０°Ｃで水１
００ｄｋ加えそしてこの混合物をＣＨ２Ｃｊ２で抽出し
た。合一したＣＨ２ＣＪ２抽出液を乾燥し、ｐ過したの
ち真空下に蒸発させた。残留物（１０，１，９）をシリ
カゲル８　／　ＣＨ２Ｃｌ２−カラム（０２，Ｏｃｍ、
高さ４１ｃｍ）でＣＨ２Ｃｊ！２／Ｃ２Ｈ５０Ｈ混合物
を用いＣ２Ｈ５０Ｈ含量を増大させながら（最高２容量
％まで）溶離してクロマトグラフィーした。未変化アダ
マンチルン′！、、３１１（使用された社の約８４％）
を溶離したのちＣＨ２Ｃ７２含量で溶離すると求める化
合物が富化されたフラクション（約１．　ＯＩＩ）が得
られた。このフラクションを新たにシリカゲルＳ：石油
エーテル／ＣＨ２（Ｊ２（４：　１　）−カラム（ダ２
．０口、高さ３４０）で石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２混
合物を用いＣＨ２Ｃ７２含量を増大させながら溶離しそ
して次にＣＨ２Ｃｌ２で溶離してクロマトグラフィーし
た。

前ゾーン（含！０．２５Ｍ７）を溶離したのち薄層クロ
マトグラフィー（−Ｈｃ　）止車−なフラクションを合
しそして真空下に蒸発させた。融点１２１’Ｃ（ＣＨｓ
ＣＮから）の純粋な１−（３−クロロフェニル）−１−
（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−（１−４
ミダゾリル）−二タンα５８Ｉ（収率約６．３％）が得
られた。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＣＩＮ２０（３５６，９０）
として）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％　　　　０％計
算値　　７０．６７　　７．０６　　７．８５　　４．
４８実測値　　７２５　　　７．０　　　７．８　　　
４．４実施例１０３（化合物１０３） （３−）　＋）フルオロメチル−フェニル）−（２−ヒ
トロキシー２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−メ
タン 無水ＴＨＦ４０−中の９５％Ｎ−（３−）リフルオロメ
チル−ベンジル）−イミダゾール４、８０．９　（２０
ミリモル）の溶液に一７０℃でヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１．５モル溶液１３．５ｍｊ（２０ミリモル
）ｔ−滴下した。−７゜°Ｃで４５分後これに無水ＴＨ
Ｆ１６−中のアダマンタノン５．０３　Ｎの浴液ｔ−−
４０’Ｃで滴下した。約−４０°Ｃで１時間攪拌したの
ち一４０°Ｃ〜０°Ｃで４５分間、０゛Ｃ〜室温で２０
分間そして約２０°Ｃで２時間攪拌し、冷却下に約１０
’Ｃで水５００ｍ！加えそしてこの混合物ｆｃＨ２ｃ１
２で抽出した。合一したＣＨ２Ｃｊ２抽出液を乾燥およ
び濾過したのち真空下に蒸発させた。残留物（７，５１
１）はアセトニトリル中に溶解させると結晶化した。こ
れを吸引濾過しそしてＣＨｓＣＮで洗ったのち乾燥させ
ると融点２３３°Ｃの結晶化した純粋な生成物２．１０
．９が得られた。母液残留物（５，２ｇ）ｔシリカゲル
Ｓ　／　ＣＨ２ＣＪ２−　カラム（ｊ１１２．１ｃＩＲ
，高さ５４１）でＣＨ２（Ｊ２およびＣＨ２Ｃｊ２／Ｃ
２Ｈ５ＯＨ混合物（Ｃ’２Ｈ５０Ｈ＠高２容ｉｔ％まで
）を用いて溶離してクロマトグラフィーした。

その際会−した単一な７ラクシヨンからＣＨｓＣＮから
の結晶化後にさらにｏ、　ｓ　ｏ　ｙの（３−）　ＩＪ
フルオロメチル−フェニル）−（２−ヒドロキシ−２−
アダマンチル）−１−イミダゾリル−メタンが得られた
。融点２６２℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２ｓＦ５Ｎ２０（３７６，４３）
として）Ｃ％　　　　Ｎ％　　　　２％　　　　Ｎ％計
算値　　６７．０１　　６．１６　　１５．１４　　７
．４４実測値　　６６．９　　　６．１　　１５２　　
　７．３実施例１０４（化合物１０４） （３−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−ヒドロキシ
−２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−メタン 無水Ｔ　ＨＦ　３０　ｍｌ中の（６−シメチルアミノー
ベンジル）−イミダゾール５．０３．９（１５ミリモル
）およびＴＭＥＤＡｌ、７５ｇ（１５ミリモル）の溶液
に一７０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５
５モル溶Ｍ２０ｍＡ（３１ミリモル）全滴下した。−７
０°Ｃで１時間―拌したのち一３０℃へ一１５℃で無水
Ｔ　ＨＦ　４０　ａｒｔ中のアダマンタノン２．２６　
Ｎの溶液を滴下した。

約４５分間で室温まで加温せしめ、室温で２時間攪拌し
、冷却下に１０°Ｃで水４００−を加えそして０〜５°
Ｃで１５分間攪拌すると結晶性沈澱が形成された。これ
を吸引濾過し、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテル
で洗いそして真空下に乾燥した。２．２０ＩＩ（＝４１
．７％）の純粋な（３−ジメチルアミノ−フェニル）−
（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イミダゾ
リル−メタンが得られた。融点１８５°Ｃ０元素公析値
（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３０（３５１，５０）として）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　７５．１８　　８３２　　１１．９１５実測
値　　７５ｆ：Ｊ８５　　１１．８実施例１０５（化合
物１０５） １−（１−アダマンチル）−２−（３−クロロフェニル
）−２−（１−イミダゾリル）−エタノール 無水ＴＨＦ４６−中のＮ−（３−りａロベンジル）−イ
ミダゾールｘａｓＩ！（２０ミリモル）の溶液中に一７
０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５モル溶
液１５．５ｍｊ（２３ミリモル）を滴下した。−７０°
Ｃで３０分間攪拌後−７０°Ｃで無水ＴＨＦ２０ｍｔ中
の１−ホルミルアダマンタン３．２９１１（２０ミリモ
ル）の溶液を滴下した。約−７０℃で１時間そして一７
０°Ｃ〜室温で２時間攪拌後冷却下に約１０°Ｃで水１
２０−を加えそして生成した懸濁液を５〜８°Ｃで１．
５時間攪拌した。次に結晶性物質（粗生成物）を吸引淀
過し、水およびヘキサンで洗いそして結晶性生成物をＣ
Ｈ２Ｃｊ１２　　中に溶解したものをシリカゲル／　Ｃ
Ｈ２ＣＡ’２−カラム（ダ２．Ｏａｎ　。

高さ２０ｃ１ｎ）で濾過した。−過した溶液を真空下に
蒸発させそして残留物（２，３６，１ｆｆｉアセトンか
ら結晶化させた。純粋な１−（１−アダマンチル）−２
−（３−１０ロフエニル）−２−（１−イミダゾリル）
−エタノール２．１５．９（＝　３０．１％）が得られ
た。融点１１５°Ｃ０元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＣＩＮ
２０（３５６，９０）として）Ｃ％　　　　Ｈ％　　　
　Ｃｔ％　　　　Ｎ　％計算値　　７０．６７　　７．
０６　　９．９３　　７．８５実測値、７０２　　　７
．１　　１０．０　　　７．７実施例１０６（化合物１
０６） （２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−１−イミダゾ
リル−（３−トリル）−メタン無水ＴＨＦ６０ゴ中のＮ
−（３−メチル−ベンジル）−イミダゾール５．１７（
３０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ３．４９＃（３０ミリ
モル）の溶液に一７０℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの１．５５モル溶液３９づ（６０，５ミリモル）を
滴下した。−７０°Ｃで３０分間攪拌したのち約−７０
℃で無水ＴＨＦ３５−中のアダマンチルン４．５１＆の
溶液を滴下し、−７０°Ｃで２０分間攪拌し、室温まで
加温せしめ、冷却下に水３００ゴを加えそして次にこの
混合物を約５°Ｃで１５分間攪拌した。次に分離してき
た結晶性物質を吸引濾過し、水およびヘキサンで洗い、
乾燥しそして約２５−のＣＨｓＣＮと１０分間煮沸した
。次に冷却後に固形物質を再び吸引−過しそして乾燥し
た。融点１８６°Ｃを有する純粋な（２−ヒドロキシ−
２−アダマンチル）−１−イミダゾリル−（３−トリル
）−メタン３．８７ｙ（収率４０％）が得られた。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０（３２２，４６）とし
て）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　　７８２２　　８．１５　　８．６９実測値　
　７８．０　　　８２８５ 実施例１０７（化合ｆ’３１０７ａ、　１０７ｂ、　１
０７ｃおよび１０７ｄ　） １−（３−クロロフェール）−ｉ−（ｉ−イミダゾリル
）−ノナ−３，７−レ無水−２−オール無水ＴＨＦ１０
０ｄ中のＮ−（３−クロロベンジル）−イミダゾール乙
７０．９（４０ミリモル）の溶液中に一７０℃で１．５
５モルｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２６ｍＺ（４
０ミリモル）を１５分間で滴下した。−７０°Ｃで３Ｄ
分攪拌後約−７０°Ｃで無水ＴＨＦ５０−中のシトラー
ル（シス／トランス混合物）　６．１０　Ｆ（４０ミＩ
Ｊモル）の溶液を滴下し、約−７０°Ｃで４５分間攪拌
し、約２時間内で室温まで加温せしめ、冷却下に水３０
０ｍ／Ｔｈ加えそしてこの混合物をＣＨ２ＣＪ２で抽出
した。合一したＣＨ２（Ｊ２抽出８Ｉを乾燥し、濾過し
そして真空下に蒸発させた。抽出残留物（１ｉ２．９）
をシリカゲルＳ　／　ｎ−ヘキサン−カラム（１２，５
硼、高さ５６３）でヘキサン／エタノール混合物を用い
エタノール含量を増大させて（エタノール最高２０％ま
で）溶離してクロマトグラフィーした。溶離の進行はｔ
ｉｃで検査した。求める化合物が４種の立体異性体中に
相互に同様の量にて存在することが判明した。ｔｉｃで
単一な７ラクシヨンを合しそして真空下に恒量となるま
で蒸発させた。この方法で最大Ｒｆｒｉを有するほとん
ど純粋な立体異性体（ａ）　１．２０　、ｌｉ＋が得ら
れた。これと並んで立体異性体（ｂ）、（ｃ）　＞　（
ａ）、（ｄ）の混合物８．２ｇが得られた。終シに２．
６ｇが溶離され、この中にｔｌｃによれば立体異性体（
ｄ）（最小のＲｆ　値）が強く富化されていた。この生
成物をシリカゲルＳ／ヘキサン−カラム（ｕ２．Ｏｃｍ
、高さ２２ｆｆ）で同じ操作法によシ第２のクロマトグ
ラフィーにかけた。そこでｔｉｃ上はとんど純粋な立体
異性体（ｄ）　１．２　Ｎが得られた。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ２５ＣＩＮ２０（３４４，８９）
として）Ｃ％　　Ｈ％　　０１％　　Ｎ％ 計算値　６９．６５　７．３１　１０．２８　８．１２
実測値　６９．１　　７．１　　１０．４　　７．８　
（化合物１０７ａ）実測値　６８．０　　７．０　　１
０．１　　８ｆｌ　（化合物１０７ｄ）実測値　６Ｂ、
０　　７．２　１０．９　　７．６　（１０７ｂおよび
１０７ｃ≧１０７ａおよび１０７ｄの立体異性体混合物
）実施例１０日（化合物１０８） ３−クロロフェニル−１−イミダゾリル−（２−ヒドロ
キシ−１−メトキシメチル−５−ノルボルネン−２−イ
ル）−メタン Ｎ−（３−１０ロベンジル）−イミダゾール！、、８５
ＪＦ（２０ミリモル）を無水ＴＨＦ４５ｍ中に溶解させ
そして一７０°Ｃで１．５モルｎ−ブチルリチウム／ヘ
キサン溶液１３．４ｍ（２０ミリモル）を用いて金属化
した。３０分後向様に一７０℃で無水ＴＨＦ２０−中の
１−メトキシメチル−５−ノルボルネン−２−オン３．
０５Ｎ（２０ミＩＪモル）の溶液を加え、−７０’Ｃで
２０分間攪拌しそして２時間内で室温まで加温せしめた
。続いて水を加えそしてエーテルで抽出した。エーテル
抽出残留物（７，６，９）を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルから結晶化した。吸引ｐ過しそして結晶性物
質を乾燥すると５、７５　、！Ｆ　（収率５４．５％）
の純粋な３−クロロフェニル−１−イミダゾリル−（２
−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−５−フルボルネン
−２−イル）−メタンが得られた。融点１６１℃。

元素分析値（ＣＩ？Ｈ２１０ＩＮ２０２（３４４，８５
）として）０％　　Ｎ％　　Ｃ１％　　Ｎ％ 計算値　　６（５，１８６，１４１０，２８８，１２実
明値　　６６．４　　　６２　　１０．４　　　８．３
実施例１０９（化合物１ｏ９） １−（１−イミダゾリル）−１−（３−トリル）−３，
３−ジメチル−ブタノール−（２）無水ＴＨＦ６０ｄ中
のＮ−（３−メチルベンジル）−イミダゾール５．１７
１（３０ミリモル）゛およびＴＭｇＤＡ３．４９１１　
（３０ミリモル）の溶液中に一７０℃で１．５５モルｎ
−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３９ｄ（６０ミリモル
）を滴下した。約−７０″Ｃで３０分攪拌後約−７０’
Ｃで無水ＴＨＦ３０ＷＬｔ中の７５％ピバリンアルデヒ
ド５．８０１ｉＪ　（３５ミリモル）の溶液を２０分間
で滴下し、約−７０°Ｃで２０分間撹拌しそしてこの混
合物を２時間内で室温まで加温せしめた。次に冷却下に
水を加えそして生成する混合物をエーテルで抽出した。

エーテル抽出残留物（９，３，９）　ｔジイソプロピル
エーテル／ヘキサン混合物から結晶化させた。その際結
晶物２．２ｇが得られ、このものは約９０％まで副生物
１−（３−メチル−ベンジル）−２−（１−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−プロプ−１−イル）−イミダゾー
ルから成っていた。母液残留物をジイソプロピルエーテ
ル／アセトニトリル溶液から再結晶しそしてその際単離
された結晶性生成物を次にアセトニ）　ＩＪルから２回
再結晶した。

この方法で純粋な１−（１−イミダゾリル）−１−（３
−）リル）−３，３−ジメチル−ブタノール（２）　０
．６４　＃　（理論量の８．６％）が得られた。

融点１２６℃。

元素分析値（Ｃ１，５Ｈ２ｚＮ２０（２５ａ３７）とし
て）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　　７４３８　　８５８　　１０．８４実測値　
　７３．７　　　　Ｂ、６　　１０．８実施例１１０（
化合物１１０） ２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１−イ
ミダゾリル）　−１，１−ジフェニル−エタノール 無水ＴＨＦＩ　００ｒｎｔ中のＮ−（４−ベンジルオキ
シ）−イミダゾール６、８７　ｇ（２６ミリモル）およ
びＴＭＥＤＡ３．０３Ｆ　（２６ミリモル）の溶液中に
約−７０℃で１．５５モルｎ−ブチルリチウム／ヘキサ
ン溶液６４１ｎｔ（５３ミリモル）を滴下し、−７０°
Ｃで２０分攪拌しそして次に一７０°Ｃで無水ＴＨＦ４
０−中のベンゾフェノン４．７４．９の溶液を滴下し、
約−７０°Ｃで３０分間そして一７０°Ｃ〜室温で１．
５時間攪拌しそして冷却下に水３５０ｍ１加えた。この
混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ｑＨ２ｃｊ２抽出残
留物（１２Ｉ）を実施例１０２記載のようにしてシリカ
ゲルＳ　／　ＣＨ２Ｃｌ２−カラム（＄　２．１０、高
さ５５α）でクロマトグラフィーした。ｉｃによれば求
める物質が１化されて存在するフラクションを合しそし
て酢醋エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化した
。この方法で融点２０４°ｃｌ有する純粋な２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−（ｊ−イミダゾリル）
−１，１−ジフェニル−エタノール１．０９　ｇ　（収
率１６．４％）が得られた。

元素分析値（Ｃ５ａＨｚ６ＮｚＯ２（４４６，５５）と
して）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　　８０．６９　　５８７　　６２７実測値　　
７９．９　　　５．９　　　５．９実施例１１１（化合
物１１１） ２−（６−クロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル
）−１−（３−メチル−アダマント−１−イルメチル）
−エタノール 実施例１０５と同様にしてｉ９．’！　製されたＴＨＦ
’／ヘキサン中の２０ミリモルのリチウム−Ｎ−（３−
クロロベンジル）−イミダゾールの溶液に約−６０℃で
無水ＴＨＦ４０−中の２−（３−メチル−１−アダマン
チル）−アセトアルデヒド（９５％）　４．０５１　（
２０ミリモル）の溶液を加えそして約−６０℃で４５分
間および一６０°Ｃ〜室温で１．７５時間攪拌した。約
２００−の水を加えたのちこの混合物をエーテルで抽出
した。エーテル抽出残留物（８，８ｇ）をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させそして得られた生成物を次に
アセトニトリルから再結晶した。単離すると融点１２６
℃を有する２−（３−クロロフェニル）−２−（１−１
ミダゾリル）−１−（３−メチル−アダマント−１−イ
ルメチル）−エタノール１．９０　＆　（理論量の２４
．７％）がｔｉｃ上純粋なジアステレオマーとして得ら
れた。母液中にはｔｉｃによれば同じジアステレオマー
の一部分および主要部分として他のジアステレオマーが
含有されていた。

元素分析値（ｃ２ｓＨ２ｐｃｌＮ２０（３８４，９６）
として）０％　　８％　　Ｃ７１％　　８％ 計算値　　７１．７６　　７．５９　　９．２１　　７
．２８実測値　　７１．８　　７．４　　　９．５　　
　７．３実施例１１２（化合物１１２） ２−（３−クロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル
）−１−シクロプロピル−１−７二二ルーエタノール 実施例１０５と同様にして調製されたＴＨＦ／ヘキサン
中の２５ミリモルのリチウム−Ｎ−（３−クロロベンジ
ル）−イミダゾールの溶液に約−７０°Ｃで無水ＴＨＦ
３７−中のシクログロピルーフェニルケトン（９７％）
３．７７．９の溶液を加えそして約−７０°Ｃで２０分
間および一７０°Ｃ−室温で１．７５時間攪拌した。約
２００−の水を加えたのちこの混合物をエーテルで抽出
した。エーテル抽出残留物（６，１，ｌをシリカゲルＳ
　／　ＣＨ２Ｃｌ２−カラム（ダ２備、高さ６２ａｎ　
）　テＣＨ２Ｃｌ２　オよびＣＨ２Ｃｌ２　／　Ｃ２Ｈ
５０Ｈ混合物（Ｃ２Ｈ５０Ｈ含蓋最高１容量％まで増量
）ヲ用いて溶離してクロマトグラフィーした。ｔ！ｔｃ
にょれば同様の組成をしているフラクションを合一した
。最初に溶離されたジアステレオマー（４）（２，５６
ｇ’）は不充分にしか富化されておらずそしてそれゆえ
もう一回クロマトグラフイーした（下記参照）。次に２
種類のジアステレオマー（４）および（Ｂ）の混合物が
溶離され、このものからジアステレオマー（Ｂ）　（ｔ
ｉｃにおいてよりＲｆが小さい）をジイソプロピルエー
テルから結晶化したっ単４および乾燥後にα８３．９（
理論量の９，８％）の２−（２−クロロフェニル）−２
−（１−イミダゾリル）−１−シクロプロピル−１−フ
ェニル−エタノールがｍ点１４６℃の純粋なジアステレ
オマー（Ｂ）　（ｔ、ｌｃでハ小すいＲｆ）の形態で得
られた。母液中にはジアステレオマー囚および（Ｂ）の
混合物０．９０．９が含有されていた。

クロマトグラフィーによシ富化されたジアステレオマー
囚（ｔ、ｔｃではＲｆ　　が大きい）（５６ｇ）をもう
一度シリカゲルＳ　／　ＣＨ２Ｃｌ２−カラム（０２備
、高さ３０ｃｍ）で前記したようにしてクロマトグラフ
ィーした。その際強く富化されたジアステレオマー囚２
．０４　！ｉか得られ、これはエーテル／ジインプロピ
ルエーテル溶液から結晶状に得られた。単離および乾燥
後に１．６０Ｉ（理論量の１８，９％）の２−（６−ク
ロロフェニル）−２−（１−イミダゾリル）−１−シク
ロプロピル−１−フェニル−１ｐ／−ルカ融点１４０°
ｃｌ有する純粋なジアステレオマー（Ｂ）（ｔｉｃでは
大きいＲｆ）の形態で得られた。母液中には２ｍｍのジ
アステレオマー（（Ａ）　＞　（Ｂ）　）の混合物０．
７０９が含Ｍされていた。

元素分析値（Ｃ２０Ｈ１９ＣＩＮ２０（５５８，８５）
として）Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値　　７０．８９　５Ｊ６５　８２７実測値　　　
７１．１　　５Ｂ　　　　８．１（ジアステレオマー（
Ａ））実測値　　　７０．６　　５．４　　　８２　（
ジアステレオマー（Ｂ））実施例１〜１０および１００
〜１１２と同様にして下記の式Ｉ（式中Ｚ＝ＣＨおよび
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の化合物が得られた。

第２表 第２表（続き） 第２表（続き） １２２　ＨｓＣＯ％　　Ｈ＃　　　　　　２５６１２４
分ＣＨ２−０−＠−Ｈ＃　　　　　　　　ｔｏ４１２６
■褒　　Ｈ＃　　　　　　２３０ｒ 第２表（続き） 第２表（続き） 第２表（続き） ＣＨ２００Ｈ３ 第２表（続き） １４５０代）　Ｈ舎ＣＩ　　Ｈ１７６ １４７Ｃ桶）Ｈ（）ＯＣＨｓ　　Ｈ１４８第２表（続き
） 第２表（続き） 実施例９および１０と同様にして下記式Ｉ（式中Ｚ　＝
　ｎそしてＲ１＝Ｒ２＝Ｈ）　ｉ有する化合物が得られ
た。

リジアステレオｖ−：ｔＪｃではＲ？ＲＦ（Ｂ）　（Ｃ
Ｈ２ＣＪ２／Ｃ２Ｈ５０Ｈ１０：　１、シリカゲル６０
Ｆ２５４、（メルク社製品））。

実施例１６８ 実施例２５の化合物（３−クロロフェニル）−（２−ヒ
ドロキシ−２−アダマンチル）−（１−イミダゾリル）
−メタンのラセミ分割ａ）（３−クロロフェニル）−（
２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−（１−イミダゾ
リル）−メタン４五０＃（１２５，４ミリモル）および
Ｄ（−）−酒石酸１８．８５１　（１２５，４ミリモル
）をメタノール６７−およびアセトニトリル４４０ｍの
混合物中に沸騰温度で溶解させた。この溶液を室温まで
徐々に冷却すると結晶化が起った。

２日後結晶を吸引−過しそしてアセトニトリルおよびエ
ーテルで洗いそして９８℃／３〜６ミリバールで３時間
乾燥させた。２５．５［［’の（６−クロｐフエニル）
−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−（１−イミ
ダゾリル）−メタン酒石酸水素塩（〔α）２２＝＋　４
．２６°（ｃ＝１．龜ＣＨ３０Ｈ））が得られた。この
生成物をメタノール３３−およびアセトニトリル１９５
ｍの沸騰混合物中に溶解させそして室温で晶出させた。

前記したようにして単離したのち１８．００Ｉｉの生成
物が得られた。

（α）２２−＋５．３　［：Ｐ（ｃ＝１．０、ＣＨｘＯ
Ｈ）。コＯ１８，００Ｉを同様の方法でメタノール２６
ｄおよびアセトニトリル１５１ｍ１から再結晶した。１
４．２１１の生成物が得られた。〔α）２２＝＋５．５
３°（ｃ＝１．０、ＣＨ３０Ｈ）。メタノール２０−お
よびアセトニトリル１１６−からさらに再結晶すると１
１．７１の生成物が得られた。（〔α）２２＝＋５．９
０°（ｃ＝１．０、ＣＨ３０Ｈ）　）。この物質をメタ
ノール１６−およびアセトニトリル９５ｍ１からもう一
回再結晶すると９．６０　、Ｆの（６−クロロフェニル
）−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−（１−イ
ミダゾリル）−メタン酒石酸水素塩（〔α）２２＝＋６
．１８°（ｃ＝１．０、ＣＨ３０Ｈ）　）が純粋なジア
ステレオマー項として得られた。融点１１２〜１１３°
Ｃ（分解）。

３回目、４回目および５回目の再結晶からの母液をまと
め、真空下に蒸発させそして残留物（８，２１）ｔ−前
記と同様の方法でメタノール１１．５ｍｇおよびアセト
ニトリル６６．５−から再結晶した。生成物ｓ、５ｙ（
（α）２２＝＋５．８１°（ｃ＝１．０、ＣＨｓＯＨ）
　）が得られ、これを同様の方法で相当するメタノール
／子七トニトリル混合物からさらに２回再結晶した。こ
こでこの場所でさらに３．６０＃の純粋なジアステレオ
マー酒石酸水素塩（（（２）２２＝＋６．２０°（Ｃ＝
１、ＣＨ３０Ｈ）　）　　カ得られた。この方法で合計
１３．２０！ｉ（理論量の４２．７％）　ノ８粋す（＋
３−　（５−クロロフェニル）−（２−ヒドロキシ−２
−アダマンチル）−（１−イミダゾリル）−メタン酒石
酸水素塩が得られた（ＤＨ−酒石酸から出発）。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＣＩＮ２０７（４９２，９７
）として）０％　　８％　　Ｃ１％　　Ｎ％　　０　％
計算値　　５８．４８　５．９３　７．１９　５．７５
８　２２．７２実測値　　５７．６　５．７　　７．２
　　６，０　　２２．４ｂ）　　ａ）項に従い約４３％
の（＋ｌ　−ｉｔ像異性体を純粋なジアステレオマー（
＋ｌ−酒石酸水素塩の形態で分離したのち、母液をまと
めて真空下に蒸発させた。残留物（４７，５，９）を水
４５０ｄおよびＣＨ２Ｃｌ２５００−の混合物中に溶解
させ、ｐＨ９，５となるまでＮａＯＨを加え、よく混合
しそして次に相を分離しそしてＣＨ２（Ｊ２相を乾燥お
よび濾過したのちに真空下に蒸発させた。残留物を攪拌
下に短時間的２３０−のヘキサンと煮沸し、冷却せしめ
そして（ハ）−鏡像異性環が過剰に存在する結晶性物質
を吸引濾過した。（３−クロロフェニル）−（２−ヒド
ロキシ−２−アダマンチル）−（１−イミダゾリル）−
メタン（（ａ）２２＝−８，７Ｓ°（ｃ−１，０５、Ｃ
ＨｓＯＨ）　）　３０１１（理論量の約７０％）が得ら
れた。この生成物５０１１（８７，５ミリモル）および
Ｌｆ＋）−酒石酸１３．１３．９（８７，５ミリモル）
をメタノール４４ｄおよびアセトニトリル３０８−の沸
臆混合物中に溶解させそして室温まで徐々に冷却させな
がら晶出せしめた。これ以降の操作は前記ａ）項の記載
と同様にして行われた。単離された結晶物を次に相当す
るメタノール／アセトニトリル混合物から４回再結晶す
ると、１４．２．！Ｆ（約４５．９％）のほとんど純粋
な（へ）−（３−クロロフェニル）−（２−ヒドロキシ
−２−アダマンチル）−（１−イミダゾリル）−メタン
酒石酸水素塩（Ｌ（＋ｌ−酒石酸から出発）が得られた
。

（（（Ｚ）２２　＝８６．０８°（ｃ＝１．０、ＣＨ３
０Ｈ）　）、融点１１２一１１３°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＣＩＮ２０７（４９２，９７
）として）０％　　８％　　Ｃ１％　　Ｎ％　　０％計
算値　　５８．４８　５．９３　７．１９　５．６８　
２２．７２実測値　　５７２　５．６　　６．９　　６
゜１　　２１．３ｃ）（＋１−（３−クロロフェニル）
−（２−ヒドロキシ−２−アダマンチル）−（１−イミ
ダゾリル）−メタン酒石重水素塩９．８６　ｆｉ　（２
０ミリモル）、ＣＨ２Ｃ／２４００　ｙｄ、Ｚｎ水酸化
ナトリウム２２−および水１００−からなる混合物を２
つの透明な相が形成されるまで室温で振盪した。

相を分離したのち水相をＣＨ２Ｃｌ２　を用いて２回抽
出した。合一したＣＨ２（４２相を乾燥し、濾過しそし
て真空下に蒸発させた。結晶性残留物（６，８６Ｊｕｔ
アセトニトリル８６−およびメタノール１６−の混合物
から再結晶した。結晶性物質を＊＞’Ａおよび乾燥する
と５．３４　ｇ　（理論ｉｔの約７８％）＋７）Ｍｌ（
（１）−（３−１０ロフエニル）−（２−ヒドロキシ−
２−アダマンチル）−（１−イミダゾリル）−メタンが
得られた。〔α）　２２＝＋１９．６１°（ｃ＝１．０
５、ＣＨ３０Ｈ）、融点１９４．５°Ｃ０母液残留物か
ら同様の方法でさらに１．２６１（約１８．４％）のこ
の化合物が得られた。〔α〕２２＝＋１９．０９°（Ｃ
＝１．０．　ＣＨ３０Ｈ）、融点１９３．５−１９４．
５℃。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３ＣＩＮ２０（３４２，８８）
として）０％　　８％　　Ｃ１％　　Ｎ％ 計算値　　７０．０６　　６．７６　　１０．３４　　
８．１７実測値　　７０．０　　６．７　　　１Ｑ、５
　　８２薬理学的試験 １、　テトラベナジン−眼瞼下垂（ＴＢＺ）への影“＠
を試験する方法 実験は体重１９〜２１．９の雄のＮＭＲＩ系マウスでま
たは体重約１２０Ｉの雄のＷｉｓｔａｒ系ラットで行わ
れた。製剤は１％タイロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中にホモ
ジネートとなし、テトラベナジン４０ダ／にＦを皮下投
与する１時間前に経口投与した（動物数−１投薬量当り
６匹）。実験期間中動物６匹は一緒に収容する。上瞼下
垂について検査するには動物をそれぞれ台の上にのせる
。眼瞼下垂の程度（得点０〜４）を判定しそして到達し
うる最高得点の％とじて表示される。判定はテトラベナ
ジン投与３０分後に行われる。比較としてはテトラベナ
ジンのみを与えられた対照が用いられる。ＥＤｓｏとし
てはビヒクルのみで処理された対照動物の眼瞼下垂度を
５０％阻止する薬用量が計測される（直線状回帰分析）
。

２６　　マウスでのヨヒンビン毒性を強化する方法前シ
ナプスα−受容体の遮断剤であるヨヒンビンの指性は抗
うつ剤によシ強化される（文献：Ｒ，Ｍ、　Ｑｕｉｎｔ
ｏｎ氏の「Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｊ　
２１．５５−５６（１９６３））。

体重２０〜２２．９の雄のＮＭＲＩ系統のマウスを１群
１０匹ずつに分けた。試験用製剤を１％水性タイロース
（ＴｙｌｏａｅａｌＩ））−粘液中に降温させそして１
０ｄ／ＫＪＩの僅で経口投与した。対照にはビヒクルの
みを与えた。

１時間の予備処理時間をおいたのちすべての動物に非毒
性量のヨヒンビン毒性塩２０■／　Ｋｐのみを皮下投与
した。死亡した動物はこの処置１８時間後に数えた（　
ＬＤｓｏの計算はプロビット分析による）。

五　ラットでの雷同症惹起についての検査実験は体重１
３０〜１４０ＪＦの雄のＷｉｓｔａｒ系ラットで実施さ
れた。雷同症は１５分間隔での化合物投与後最初の２時
間で判定され、次に６時間まで３０分間隔で判定された
。下記尺度が用いられた。

症　　候　　　　　　　　　　　　　　　　　得点数対
照群と同じ挙動　　　　　　　　　　０かぎまわシ増加
　　　　　　　　　　　１かぎまわシおよび直立　　　
　　　　　２走シの増大、頭と前足を別々に振　　　３
９動かす 時折足で蹴る、かみつく、かじる　　　４絶え間なく４
と同じ　　　　　　　　　　５得点数を６時間について
の総数として算出し、観察回数で割る。

ＥＤｓｏ　値は可能な最高得点数（５点×観察回数）の
半分に達する投与量である。

４、　シナプトソーム中へのノルアドレナリンの再とり
込み阻止法 ラットの脳のシナプトソームｆ　Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ　
氏の方法（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙＪ　２　Ｘ３２７〜５６４、Ａ、　Ｌａ
ｊ　ｔｈａ編、ロンドン１　ニューヨーク、（１９６９
））に従い牟離しそしてモノアミンの吸収を８ｃｈａｃ
ｈｔおよびＨｅｐｔｎｅｒ氏の方法（「阻ｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｊ　２３．３４１３〜３４
２２）に従い測定する。１４Ｃ−ノルアドレナリンのと
シこみは１１ミリモルのグルツースを含有するｐ　Ｈ７
，４のクレプスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ
５ｅｌｅｉｔ　）重炭酸塩緩衝液中で測定した。シナプ
トソーム懸濁液２．５ｄを標識されたノルアドレナリン
と共に試験物質の存在下または非存在下に３７℃でイン
キュベートした。

インキュベーション時間は４分であった。それ以上のと
シこみは氷で冷却することによシ停止させた。非特異的
吸着を排除するために、対照試料を０°Ｃでそれ以外は
同じ条件でインキュベーションした。

１）こまれたノルアドレナリン量は膜ｐ過技法を用い直
径２５闘および細孔寸法α６μｍのニトロセルロースフ
ィルターを有するミリボール　サンプリング　マニホル
ド（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳａｍｐｌｉｎｇ　Ｍａｎｉｆ
ｏｌｄ　）で測定された。シナプトソームを減圧下に集
めそして放射能をパラカード（Ｐａｃｋａｒｄ　）　−
）リカーブ（Ｔｒｉｃａｒｂ）−シンチレーションカウ
ンターで測定した。集められたノルアドレナリンの量は
インキュベーション混合物に添加された放射能の％とじ
て示されたＯ 下記の表のＩＣ５ｏ値（阻害濃度）は１４Ｃ−ノルアド
レナリンのとシ込みを５０％まで阻害する試験物質の濃
度を示す。

ノミフェンシン（Ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎ）との比較結果
方法１、マウｘ　　ＥＤｓａ−０，７９１１９／に９経
口　ＥＤ　５０＝０．７２ｒｔｖ／％経口方法１、ラッ
ト　ＥＩ）５　ｏ＝１０　ｗ／Ｋｐ経口　ＥＤ　５　ｏ
＝２．７＃／Ｋｔ経ロ方法２、マウス　ＬＤ　ｓ　ｏ＝
４＃Ａｐ経口　ＬＤ　５０＝８．６〜ＡＰ方法４　　　
　　　１Ｃｓｏ＝４・１Ｑ−８Ｍ　　　ＩＤｓｏ＝３−
ｆＯ−８Ｍ方法１、マウス　ＥＤｓ　Ｏ−２，５ｉｖ／
Ｋｐ経口方法２、マウス　ＬＤ５　ｏ＝４．６ｑ／Ｋｐ
経ロ方法３、ラット　ＥＤ　５　Ｇ　＞）　５０　Ｉｎ
９／ＫＰ経口方法４、ＩＣ５Ｇ＝１．２１０−７Ｍ 方法１、ラット　ＥＤｓｏ　５脚μ？経口実施例１０６
の化合物 方法１、マウス　　　　ＥＤｓｏ＝１．５〜／ＫＰ経口
方法２、マウス　　　　ＬＤｓｏ５７Ｍ９／ＫＰ経ロ方
法３、ラット　　　　ＥＤｓｏシ３０ダ／り経口方法４
　　　　　　　　　ＩＣｓｏｗｌ、２ｘ１０−７Ｍ方法
１、マウス　　　　ＥＤ　５０−　？１１’９７に９経
口方法２、マウス　　　　Ｌ　Ｄ５０　＝　５１Ｒ９／
〜経口方法１、マウス　　　　ＥＤｓｏ＝３ダ／９経ロ
方法２、マウス　　　　Ｌ　Ｄ　ｓ　ａ＝５．２ダル経
口実施例１０５の化合物 方法１、マウス　　　　ＥＤｓｏ＝３．７ダ／Ｋｐ経口
方法２、マウス　　　　ＬＤ　５　ｏ−８，５ダル経口
方法３、ラット　　　　ＥＤｓａ）＞３０９／に？経口
方法１、マウス　　　　ＥＤ　ｓ　ｏ＝３．ｏｑ／Ｋｐ
経口方法２、マウス　　　　ＬＤｓｏ＝５３〜／９経口
方法３、ラット　　　　ＥＤｓｏ））３０η／にＰ経口
特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名 ［株］発　明　者°　ブルクハルト・ザクセ　　ドイフ
・・ ソ連邦共和国デー−６２３３ケルクハイム／タウヌス、
アヂ゛アツイーゲライ３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容されう
   る酸付加塩およびそれらの立体異性体および光学活性鏡
   像異性体、ここで上式 I 中アリールは▲数式、化学式
   、表等があります▼基であるか、または未置換のまたは
   置換基Ｕおよび／または置換基Ｖにより置換された１−
   または２−ナフチル基であり、ＸはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、▲数式、化学式、表等
   があります▼、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、−
   ＮＲ＾５＿２（ここでＲ＾５は同じかまたは相異なつて
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるかまたは窒素原子
   と一緒になつてピロリジン、ピペリジンまたはモルホリ
   ン基を意味する）、ＣＦ＿３または未置換のまたはフェ
   ニル基中に１個または２個の置換基を担持するベンジル
   オキシ基（ここでこれら置換基は同じかまたは相異なつ
   ていてＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルを意味する）であり、Ｙは
   Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルチオであるか、またはＸおよびＹが一緒
   になつて２，３−または５，４−位における−（ＣＨ＿
   ２）＿Ｌ−鎖（Ｌは３または４である）、−ＯＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−または−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わし、Ｗは
   Ｈ、ＣＨ＿３またはＯＣＨ＿３であり、Ｖは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルチオ、−ＮＲ＾５＿２（ここでＲ＾５は（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるかまたは窒素原子と
   一緒になつてピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン
   基を意味する）、ベンジルオキシまたはＣＦ＿３であり
   そしてＵはＣＨ＿３、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ＿３であり
   、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ＾１およびＱはＨまたは
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであり、Ｒ＾２はＨ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿５）−ア
   ルケニルまたは（Ｃ＿３−Ｃ＿５）−アルキニルであり
   、Ｒ＾３およびＲ＾４は同じかまたは相異なつてＨであ
   るか（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキルであるかまたは
   未置換のまたは３個までの置換基を担持する他の炭化水
   素基（ここで置換基は同じかまたは相異なつていてＦ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ＯＣ＿
   ６Ｈ＿５または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオを意
   味する）であるか、またはＲ＾３およびＲ＾４は一緒に
   なつて未置換のまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   ＯＣＨ＿３またはフェニルによつて置換された−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−鎖〔ここでｎは２〜１１であり、そしてこ
   のものは何らベンゼン環を縮合していないかまたは１個
   または２個の未置換のまたは２個までの置換基を担持す
   るベンゼン環を縮合した形態で含有し、その際置換基は
   同じかまたは相異なつておりそしてＦ、Ｃｌ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルを意味する〕であるか、または１個の二重結合を
   有する相当する炭化水素鎖〔ここでこの炭化水素鎖はま
   た何らベンゼン環を縮合していないかまたは１個または
   ２個の未置換のまたは２個までの置換基を担持するベン
   ゼン環を縮合した形態で含有し、その際これら置換基は
   同じかまたは相異なつておりそしてＦ、Ｃｌ、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルを意味する〕であるか、または未置換のまたは（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿２Ｏ
   ＣＨ＿３またはフェニルにより置換された１個所または
   数個所架橋された−（ＣＨ＿２）＿ｍ−鎖〔ここでｍは
   ４または５でありそして１〜５個の架橋炭素原子を有し
   ておりこの架橋炭素原子はまたそれ自身が架橋されてい
   ることができ、そして架橋にはＣ、Ｃ二重結合は何ら含
   有されないかまたは１個含有されておりそしてまたこの
   １個所または数個所架橋された −（ＣＨ＿２）＿ｍ−鎖は何らベンゼン環を縮合してい
   ないかまたは１個または２個の未置換のまたは２個まで
   の置換基を担持するベンゼン環を縮合した形態で含有し
   、その際置換基は同じかまたは相異なつておりそしてＦ
   、Ｃｌ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルを意味する〕である。 ２）アリールが▲数式、化学式、表等があります▼基で
   あるかまたは未置換のまたは１個の置換基Ｖにより置換
   された２−ナフチル基であり、ＸはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、３−ＣＦ＿３またはベ
   ンジルオキシ基であり、ＹはＨ、ＣＨ＿３、Ｃｌまたは
   ＯＣＨ＿３であり、Ｖは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯＣＨ＿３であり、ＺがＣＨ
   であり、ＱがＨ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、
   Ｒ＾１がＨまたはＣＨ＿３であり、Ｒ＾２がＨであり、
   Ｒ＾３が（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿１＿０）−アルケニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２）−シ
   クロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルケ
   ニル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２）−ポリシクロアルキル、
   （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２）−ポリシクロアルケニル、（Ｃ
   ＿５〜Ｃ＿１＿２）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿２）−シクロアル
   キリデン−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿５〜
   Ｃ＿１＿２）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２）−ポリシクロアル
   キル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿
   １＿２）−ポリシクロアルキリデン−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２）−ポリシクロア
   ルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは５個ま
   での同じかまたは相異なる置換基（ここで置換基はＦ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３またはＣＨ＿３ＯＣ
   Ｈ＿２を意味する）を有するかかる環状炭化水素基、ま
   たは未置換のまたは２個までの置換基（これら置換基は
   同じかまたは相異なつておりそしてＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿
   ３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキ
   ルを意味する）を担持するベンゼン環の１個または２個
   が縮合された前記環状炭化水素基、または未置換のまた
   はフェニル環において３個までの置換基（ここでこれら
   置換基は同一または相異なつてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、Ｃ＿６Ｈ＿
   ５またはＯＣ＿＿６Ｈ＿５を意味する）を担持するフェ
   ニル基またはフェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   基であるか、または未置換のまたは２個までの置換基（
   ここでこれら置換基は同一または相異なつていてＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３）−アルキルを意味する）を担持するナフチル
   基であり、Ｒ＾４がＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アル
   キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿５）−アルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ
   ＿８）−シクロアルキル、未置換のまたはフェニル基ま
   たはナフチル基において２個までの置換基（ここでこれ
   ら置換基は同一または相異なつていてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
   ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルを意味する）を担持するフェニル、フェニル
   −（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキル、ナフチルまたはナフ
   チル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル基であるかまたは
   Ｒ＾３およびＲ＾４は一緒になつて未置換のまたは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはフェニルによつて置換
   された−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖〔ここでｎは４〜１１で
   あり、そしてこのものは何らベンゼン環を縮合していな
   いかまたは１個または２個の未置換のまたは１個の置換
   基を担持するベンゼン環を縮合した形態で含有し、その
   際置換基はＦ、Ｃｌ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを意味し、そして
   ２個のベンゼン環が縮合された場合はこれら置換基は同
   じかまたは相異なつているものとする〕であるか、また
   は１個の二重結合を有する相当する炭化水素鎖〔ここで
   炭化水素鎖は何らベンゼン環を縮合していないかまたは
   １個または２個の未置換のまたは１個の置換基を担持す
   るベンゼン環を縮合した形態で含有し、その際置換基は
   Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシまたは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを意味し、そして２個のベン
   ゼン環が縮合された場合はこれら置換基は同じかまたは
   相異なつているものとする〕であるか、または未置換の
   またはＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿３、ＯＣＨ＿３またはＣＨ
   ＿３ＯＣＨ＿２により置換された１個所または数個所架
   橋された−（ＣＨ＿２）＿ｍ−鎖〔ここでｍは４または
   ５でありそして１〜５個の架橋炭素原子を有しておりこ
   の架橋炭素原子はまたそれ自身が架橋されていることが
   でき、そして架橋にはＣ、Ｃ二重結合は何ら含有されな
   いかまたは１個含有されそしてまた１個所または数個所
   架橋された−（ＣＨ＿２）＿ｍ−鎖は何らベンゼン環を
   縮合していないかまたは１個または２個のベンゼン環を
   縮合した形態で含有するものとする〕であることからな
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）アリ−ルが▲数式、化学式、表等があります▼基で
   ありここでＸは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニ
   ル、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシで
   ありそしてＹはＨ、ＣＨ＿３、ＣｌまたはＯＣＨ＿３を
   意味しそして６位は常に未置換であるか、または未置換
   のまたはＢｒまたはＣｌの１個により置換された２−ナ
   フチル基であり、ＺがＣＨであり、Ｑ、Ｒ＾１およびＲ
   ＾２がＨであり、Ｒ＾３が（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキ
   ル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿７−
   Ｃ＿１２）−ポリシクロアルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
   ２）−ポリシクロアルケニル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２）
   −ポリシクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、または１個または２個の同じかまたは相異なる置換基
   （ここで置換基はＣｌ、Ｂｒ、ＣＨ＿３またはＣＨ＿３
   ＯＣＨ＿２を意味する）を有するかかる環状炭化水素基
   、またはベンゼン環の１個または２個が縮合された前記
   環状炭化水素基、または未置換のまたはフェニル基にお
   いて５個までの置換基（ここでこれら置換基は同一また
   は相異なつてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルチオ、ＯＣ＿６Ｈ＿５またはＣ＿６
   Ｈ＿５を意味する）を担持するフェニルまたはフェニル
   −（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキル基、または未置換のま
   たはＣｌ）Ｂｒ、ＯＣＨ＿３またはＣＨ＿３の１個で置
   換されたナフチル基であり、Ｒ＿４がＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
   たはシクロプロピルであるか、またはＲ＿３とＲ＿４と
   が一緒になつて未置換のまたはＣＨ＿３またはＣ＿６Ｈ
   ＿５により置換された−（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖〔ここで
   ｎは４〜７であり、そしてこのものは何らベンゼン環を
   縮合していないかまたは１個または２個のベンゼン環を
   縮合した形態で含有する〕であるか、または未置換のま
   たはＣＨ＿３またはＣＨ＿３ＯＣＨ＿２により置換され
   た１個所または数個所架橋された−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
   鎖〔ここでｍは４または５でありそして１〜５個の架橋
   炭素原子を有しておりこの架橋炭素原子はまたそれ自身
   が架橋されていることができ、そして架橋にはＣ、Ｃ二
   重結合は何ら含有されないかまたは１個含有されそして
   また１個所または数個所架橋された−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −鎖は何らベンゼン環を縮合していないかまたは１個ま
   たは２個のベンゼン環を縮合した形態で含有するものと
   する〕であることからなる前記特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の化合物。 ４）アリ−ルが▲数式、化学式、表等があります▼（こ
   こでＷは水素であり、ＸおよびＹはＨ、Ｆ、Ｃｌまたは
   Ｂｒである）であり、ＱおよびＲ＾１が水素であり、Ｒ
   ＾２が水素であり、Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒になつて
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−鎖（ここでｎは４〜６である）で
   あるかまたはＲ＾３とＲ＾４とが架橋された−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−鎖（ここでｍは４または５でありそして１〜
   ５個の架橋炭素原子を有する）であることからなる前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I を製造
   するに当り、下記のことからなる方法、すなわち ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中アリール、Ｚ、ＱおよびＲ＾１は前記した意味を
   有する）を有するアリールメチルアゾールに１または２
   当量の強塩基を加えそして次にはじめ式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は前記した意味を有する）を
   有するカルボニル化合物と、そして次にプロトン酸とま
   たは式IV Ｒ＾２ＨａｌIV （式中Ｒ＾２は前記した意味を有しそしてＨａｌはＣｌ
   、ＢｒまたはＩを表わす）を有するアルキルハライドと
   反応させて式 I を有する化合物となすか、または ｂ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中アリール、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記し
   た意味を有する）を有するオキシランを式VI▲数式、化
   学式、表等があります▼VI （式中Ｍは水素またはアルカリ金属またはアルカリ土類
   金属を意味し、そしてＱおよびＺは前記した意味を有す
   る）を有する化合物と反応させ、そして生成物を次にプ
   ロトン酸とまたは式IVＲ＾２Ｈａｌを有するアルキルハ
   ライドと反応させるか、または ｃ）方法ａ）またはｂ）により製造された式 I の化合
   物において、知られた方法に従い式 I のアリール基中
   の置換基ＸまたはＶを他の置換基ＸまたはＶに変換し、
   そして 場合によりａ）、ｂ）またはｃ）項により得られた化合
   物 I を無機または有機酸を用いてそれらの酸付加塩に
   変換しそして場合によりａ）、ｂ）またはｃ）項により
   得られた化合物をその立体異性体および／またはその光
   学活性鏡像異性体に分割する。 ６）抗カビ作用性医薬の製造への前記特許請求の範囲第
   １項記載の式 I を有する化合物の使用。 ７）抗カビ剤としての前記特許請求の範囲第１項記載の
   式 I を有する化合物の使用。 ８）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の有効
   量を含有することからなる抗カビ作用を有する医薬。 ９）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
   合物の抗うつ剤としての使用。 １０）抗うつ作用性医薬の製造への前記特許請求の範囲
   第１項記載の式 I を有する化合物の使用。 １１）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の有
   効量を含有することからなる抗うつ作用を有する医薬。 １２）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の有
   効量を製剤上適する付形剤と一緒に投与することからな
   るカビ症の治療法。 １３）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の有
   効量を製剤上適する付形剤と一緒に投与することからな
   るうつ状態の治療法。