KR19980703669A - 인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는 아졸 화합물 - Google Patents

인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는 아졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR19980703669A
KR19980703669A KR1019970707068A KR19970707068A KR19980703669A KR 19980703669 A KR19980703669 A KR 19980703669A KR 1019970707068 A KR1019970707068 A KR 1019970707068A KR 19970707068 A KR19970707068 A KR 19970707068A KR 19980703669 A KR19980703669 A KR 19980703669A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compounds
compound
hydrogen
butane
Prior art date
Application number
KR1019970707068A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100418128B1 (ko
Inventor
엔리코 알비니
지오반나 스치오파카시
Original Assignee
스테파노 파노시안
잠본 그룹 에스.피.에이.
오토리노 팔라
이사그로 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스테파노 파노시안, 잠본 그룹 에스.피.에이., 오토리노 팔라, 이사그로 에스.피.에이. filed Critical 스테파노 파노시안
Publication of KR19980703669A publication Critical patent/KR19980703669A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100418128B1 publication Critical patent/KR100418128B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 산 부가염에 관한 것이다.:
R1은 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이며;
R2는 수소, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고;
Z는 CH 또는 N이고;
R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단 R3가 수소일 때, R4는 R5와 상이하며;
X는 0 또는 S이고;
R6는 두 개 이상의 불소 원자 및, 염소 및 브롬중에서 선택된 임의의 다른 할로겐을 함유하는 C1-C5폴리플루오로알틸이다.;
화학식(Ⅱ)의 화합물은 인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는다.

Description

인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는 아졸 화합물
본 발명은 인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는 화합물에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 인간 및 동물에서 곰팡이 및 효모에 의해 야기되는 감염의 치료 및 예방에 유용한 항진균 활성을 갖는 아졸 화합물에 관한 것이다.
문헌에 공지된 항진균성 화합물중에서, 프루코나졸(Fluconazole)(The Merck Index, X I ed, NO.4054, page 645), 이트라코나졸(Itraconazole)(The Merk Index, X I ed, NO.5131, page 825) 및 케토코나졸(Ketoconazole)(The Merk Index, X I ed, NO.5181, page 835)과 같은 일부 화합물이 치료에 이용되는 소위 아졸유도체가 관련된 분야에서 대표적이다.
그러나, 본 발명자가 알고 있는 한은, 이들 화합물 중 어느 것도 면역이 억제된 환자에서 때때로 치명적인 감염을 유도하는 일부 병원성 기회 진균 계통에 대한 중요한 항진균 활성을 선척적으로 가지고 있지는 않다.
인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균제로 공지된 아졸 유도체 중에서, 하기에서 용어 아졸 삼차 알코올과 동일한 하기 화학식(Ⅰ)의 삼차 알코올 작용기의 존재를 특징으로 하는 몇몇의 화합물들이 공지되어 있다.:
상기 식에서, Az는 트리아졸 또는 이미다졸 기이며, X는 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이 바람직하며, R은 수소, 염소 또는 불소가 바람직하며, R' 및 R는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 알킬이며, Y는 S, SO, SO2또는 0이며, A는 알칼이다.
본 발명자들이 인용한 아졸 삼차 알코올중에서, 예를 들어, 화합물은 유럽 특허 출원 제54974호(Sumitomo Chemical Company Limited), 제61835호(Imperial Chemical Industries PLC), 제107392호(Pfizer Limited), 제140154호(Sumitomo Chmical Company Limited), 제178533호(Sumitomo Pharmaceutical Company Limited), 제435081호(SS Pharmaceutical CO.Ltd.) 및 제473387호(Sankyo Company Limited)에 기술되어 있다.
이들 화합물의 일부에 있어서 전신 사용 뿐만 아니라 국소 사용에 대한 현저할만한 항진균 활성이 때때로 일반적으로 보고되었다. 그러나, 본 발명자들이 아는 한에서, 연구되고 있는 유일한 화합물은 유럽 특허 출원 제178533호에 설명된, 게나코나졸(Genaconazole)로 공지된 화합물, 즉 (2R,3R) α-(2,4-디플루오로페닐)-α-[1-(메틸설포닐)에틸]-1H-1,2,4-트라이졸-1-에탄올이다.
매우 최근에, R' 및 R가 불소 원자이고, Y는 단순 결합이며, A는 디플루오로메틸 기인, 항진균 활성을 갖는 한 부류의 아졸 삼차 알코올(Ⅰ)이 문헌 [일본 특허 출원 제7/70087호(Taisho Pharma Co.Ltd.)-Chemical Abstracts, vol. 123, NO.228190(1995)]에 설명되어 있다.
본 발명자들은 진균 병리 발생에 대한 면역 활성 및 유용한 성장에 대한 식물 성장 조절 활성을 갖는 농업용 화합물로서, 유럽 특허 출원 제315946호(Presidenza del Consiglio dei Ministri-Ufficio del Ministero peri il Coordinamento delle Iniziative per Ia Ricerca Scientifica e Tecnologica)에 설명된, 하기 화학식(Ⅱ)의 일군의 아졸 유도체가 인간 및 동물에서 광범위한 병원성 진균에 대해, 특히 치료에 사용되는 항진균제에 저항성이 있는 진균 계통에 대해 그리고 면역억제 환자에게 감염을 유도하는 기회 병원성 진균 계통에 대해 효과적인 항진균 활성을 가지며, 전신경로 뿐만 아니라 국소경로에 대해서도 활성이 있음을 발견하였다.
상기 식에서, R1은 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고; Z는 CH 또는 N이고; R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단 R3가 수소일 때, R4는 R5와는 상이하고; X는 0 또는 S이고; R6는 두 개 이상의 불소 원자 및, 염소 및 브롬중에서 선택된 임의의 다른 할로겐을 함유하는 C1-C5폴리플루오로알킬이다.
따라서, 발명의 목적은 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제공하는데 있으며, 화합물 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 및 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄은 제외된다.:
상기 식에서, R1은 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고; R2는 수소, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고; Z는 CH 또는 N이고; R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이며, 단 R3가 수소일 때, R4는 R5와는 상이하고; X는 0 또는 S이고; R6는 두 개 이상의 불소 원자 및, 염소 및 브롬중에서 선택된 임의의 다른 할로겐을 함유하는 C1-C5폴리플루오로알킬이다;
본 발명의 추가의 목적은 약제로서 사용하기 위한, 유럽 특허 출원 제351946호 보다 자세하게 예시된 화합물 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산, 1-(1H-1,2,4-테트라졸)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 및 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄을 제공하는 데에 있다.
간단하게 하면, 약제로서 사용하기 위한 화합물을 포함하는 본 발명의 목적인 모든 화합물은 단지 하기에서 화학식(Ⅱ)의 화합물로서 제시된 것이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은, 특히 프루코나졸 및 이트라코나졸에 저항성이 있는 Candida spp. 및 Cryptococcus neoformans 계통 및 이트라코나졸에 저항성이 있고, 앞에서 언급한 바와 같이 면역억제 환자에게서 진균성 감염을 초래하는 병원성 계통인 Candida glabrata, Candida krusei, Aspergillus spp. 및 Fusarium spp.에 대하여 광범위한 항진균 활성을 가지며, 인간 및 동물에서 진균 및 효모에 의해 야기되는 감염의 치료와 예방에 유용하다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 단일 입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
R3, R4및 R5의 의미 중에서 C1-C4알킬은 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차 부틸 및 삼차 부틸 기를 의미하며, 메틸 및 에틸 기가 바람직하다.
두 개 이상의 불소 원자를 함유하는 C1-C5폴리플루오로알킬 기는 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오-2-클로로에틸 기, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오에틸, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 및 이들의 이성질체를 의미하며; 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기가 더욱 바람직하다.
화학식 Ⅱ의 화합물 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 옥살산, 말레익산, 벤조산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 씨트르산 및 글루콘산 같은 약제학적으로 허용할 수 있는 유기 또는 무기 산 부가염다.
화학식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은 R1이 염소 또는 불소이며, R2는 수소, 염소 또는 불소이며, R3는 메틸이며, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이며, Z는 N이며, R6는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기인 화합물이다.
화학식(Ⅱ)의 더욱 바람직한 화합물은 R1이 염소 또는 불소이며, R2는 수소, 염소 또는 불소이고, R3는 메ㅌ리이며, R4및 R5는 동일허가나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이며, Z는 N이고, R6는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기이며, X는 0인 화합물이다.
화학식(Ⅱ)의 바람직한 화합물의 특정 예는 다음과 같다:
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-3,3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)헥산;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)헥산;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄;
1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오)부탄.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 제조는 상기 인용한 유럽 특허 출원 제315946호에서 설명된 합성 방법에 의해 수행될 수 있다.
X가 0이고, R6가 트리플루오로메틸 기인 화학식(Ⅱ)의 화합물의 또 다른 제조 방법은, 하기 화학식(Ⅱ)의 알코올 중간물을 염기성 조건 하에 이황하 탄소 및 요오드화메틸로 처리하고, 이어서 생성된 메틸디티오카보네이트를 플루오르화시키는 것을 포함한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 Z는 상기 정의된 바와 같고, X는 0이다.
화학식(Ⅱ)의 입체 이성질체의 분리는 분별 결정 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 수행될 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 염의 제조는 통상적인 기술에 따라 예를 들어 등몰량의 화학식(Ⅱ) 화합물 및 선택된 산을 용액중에서 혼합시키고, 침전과 여과 또는 용매의 증발에 의해 염을 분리시킴으로서 수행될 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 염은 인간 및 동물에서 진균 및 효모에 의해 유발되는 감염의 치료와 예방에 유용한 항진균성 화합물이다.
사실상, 본 발명의 목적인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 효모, 사상곰팡이, 피부생균 및 이형태성 곰팡이에 대한 항진균 활성을 가진다.
항진균 활성은 예를 들어 Cadida albicans, Crptococus neoformans, Trichophyton entagrophytes, Aspergillus fumigatus, Candida parasilosis, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus niger 및 Fusarium spp.와 같은 많은 계통에 대한 IC50및 MIC(최소 억제 농도)로서 생체외에서 평가됐다.
본 발명의 목적인 화학식(Ⅱ)의 화합물이 시험한 Candida spp., 및 프루코나졸, 이트라코나졸 및 게나코나졸에 대한 저항성을 포함하는 Cryptococcus neformans 계통 모두에 대하여 활성이 됨이 강조할만하다.
특히 중요한 항진균 활성은 또한 면역억제 환자에게서 감염을 유발하는 모든 병원성 균인, 이트라코나졸 및 게나코나졸-저항이 있는 Candida glabrata 및 Fusarium spp.계통, 및 플루코나졸 및 게나코나졸-저항이 있는, Candida krusei 및 Aspergillus fumigantus에 대하여 유발된다.
플루코나졸 및 이트라코나졸에 민간한 Candida albicans 계통에 대한 생체외 항진균 활성이 마우스에서 실험적으로 유도된 Candida 모델에서 복강내 및 경구 경로에 의해 평가되었다.
생체 외 실험으로부터, 또한 화학식(Ⅱ) 화합물의 보호 용량 50%(PD50)이 측정되고, 이것은 최소한 기준 화합물의 PD50에 필적한다.
따라서, 본 발명의 목적인 화학식(Ⅱ) 화합물은 광범위한 진균성에 활성이 있고, 특히 면역억제 환자에게서 감염을 유도하는 기회 병원체에 활성적이고, 국소, 경구 및 비경구적인 경로에 의해 투여되고, 우수한 치료 지수를 제공한다.
화학식Ⅱ 화합물은 인간 또는 수의학적 치료에서 진균 효모에 의해 유도된 전신 및 점막 감염의 치료와 예방에 유용하다.
이미 강조된 것처럼, 또한 치료에 이용되는 항진균제에 저항성이 있는 계통 및 면역억제된 환자에게 감염을 유도하는 최근에 분리된 계통에 대한 화학식(Ⅱ)의 화합물의 중요한 약리 활성은, 이들 화합물이 진균 병리발생에 대한 면역 활성 및 유용한 성장에서 식물성장 활성을 갖는, 단지 농업용 화합물로서 유럽 특허 출원 제315946호에 설명된 화합물에서 특히 놀랄만하다.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 약리학적 활성은, 이들 화합물이 관계 문헌에 설명된 아졸 테트라 알코올에 대해 통상적인 일부 구조적 요건을 가지며, 히드록시 기를 함유하는 탄소 원자와 산소 또는 황 원자사이의 두 개의 탄소 원자를 갖는 사슬의 존재 및 에테르 또는 티오에테르 작용기중의 폴리플루오르화 알킬의 존재를 특징으로 하는 것으로 고려되는 경우에 더욱 놀라울만하다.
본 발명자가 아는 한은, 이런 구조적 요건이 항진균 활성을 갖는 아졸 테트라 알코올 부류의 화합물 분야에, 서로 서로 결합된 문헌에서 결코 설명된 적이 없다.
이와 관련하여, 본 발명의 목적인 화학식(Ⅱ) 화합물의 구조적 요건의 특성은, R1및 R2, 즉 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-에톡시부탄 및 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2.2.3.3-테트라플루오로프로폭시)부탄으로부터 확인되는 화합물과 같은 매우 유사한 구조적 요건을 갖는 화합물이 화학식(Ⅱ) 화합물과 비교했을 때 사실상 비활성적이라고 여겨지는 것으로 아주 놀랄만하다.
인간 및 수의학적 이용을 위해서, 화학식(Ⅱ)의 화합물은 투여 경로의 종류에 의존적인 적합한 담체와 혼합 상태로 투여될 수 있다.
따라서, 약제학적으로 수용할 수 있는 담체와의 혼합물 중에, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 함유하는 약제학적인 조성물이 본 발명의 추가의 목표이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염은 림체, 캡슐, 용액 또는 현탁액의 상태에서 경구적으로 투여될 수 있다.
예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 비경구적 투여를 위해서는 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염은 멸균된 수용액 형태로 존재할 수 있다.
대안적으로, 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염은 좌약 또는 폐서리 형태로 투여될 수 있다.
국소용 투여를 위해서, 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염은 크림 또는 분말로서 제형화되는 것이 바람직할 것이다.
경구 또는 비경구적 투여를 위한 화학식(Ⅱ)의 화합물의 매일 용량은 한번 이상의 간격으로 나누어져서 일반적으로 0.1 내지 50㎎/㎏이고, 바람직하게는 1 및 20㎎/㎏이다.
본 발명을 더 잘 입증하기 위해, 하기의 예를 개지한다.
[실시예 1]
하기의 화합물은 유럽 특허 출원 제315946호에 기술된 방법으로 제조하였다:
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄(화합물1).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산(화합물2).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄(화합물3).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄(화합물4).
[실시예 2]
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄(화합물5)의 제조.
수산화 칼륨 분말(5.33㎎; 9.50mmol)을 -5℃에서 교반하의 톨루엔(60㎖) 중의 (±)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-1,3-부타네디올(5g; 16.8mmol) 및 디메틸설폭시드(8㎖)의 용액에 첨가하였다.
반응 분위기를 테트라플루오로에틸렌으로 교환하고, 혼합물을 -5℃에서 90분 동안 교반 상태로 유지시켰다.
물(120㎖)의 첨가 후, 유기 상을 5% 염산(80㎖)으로 세척하고, 30분 동안 교반 상태에서 무수 중탄산나트륨(6.5g)으로 처리하였다.
액체 상을 여과시키고, 용매를 감압하에 증방시켜서, 오일 잔류물을 수득하고, 플래시크로마토그래피(용리제 헥산:에틸 아세테이트=6:4)에 의해 정제하였다.
화합물 5(5.7g; 85%수율)가 백색 고체상으로서 수득되었다.
융점 81 내지 82.5℃.
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 8.01(d, 1H, CH-tetr); 7.69(s, 1H, CH-cat); 7.63 내지 6.56(m, 3H, Ar); 5.70(tt, 1H, JHF=53.4Hz, CHF2); 5.33(bs, 1H, OH); 5.29 내지 4.41(m, 2H, CH2-트리아졸), AB시스템: VA=4.19, VB=3.75, JAB=9.8Hz, CH2O; 1.06(d, 3H, JHF=2.4Hz, CH3); 0.98(s, 3H, CH3).
하기의 화합물은 유사한 방법으로 제조하였다.
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄. (화합물 6)-88%수율.
융점 112 내지 114℃.
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 7.81 및 7.74(2s, 2H, tetr); 7.36 내지 6.64(m, 3H, Ar); 5.73(tt, 1H, JHF=52.9Hz, CHF2); 4.99(bs, 1H, OH); 4.95 내지 4.53(m, 2H, CH2-트리아졸), ABX시스템의 AB부분: VA=4.46, VB=3.94, JAB=10.2Hz, JAX=7.3Hz, JBX=4.9Hz, CH2O; 2.63 내지 2.45(m, 1H, CHCH3); 0.75(d, 3H, CH3CH).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 질산염 (화합물 7)-80%수율.
융점 144 내지 145℃(아세토니트닐-이소프로필에테르).
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 9.85(s, 1H, CH-트리아졸); 8.05(s, 1H, CH-트리아졸); 7.37 내지 6.67(m, 3H, Ar); 6.08(bs, H+); 5.80(tt, 1H, JHF=52.6Hz, CHF2), AB시스템: VA=5.11, VB=4.87, JAB=14.2Hz, CH2-트리아졸; ABX시스템의 AB부분: VA=4.42, VB=4.21, JAB=11.1Hz, JAX=7.7Hz, JBX=2.6Hz, CH2O; 2.41 내지 2.30(m, 1H, CHCH2); 1.32 내지 1.18(m, 2H, CHCH2); 0.83(t, 3H, JHH=7.1Hz, CH3).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 (화합물 8)-67%수율.
융점 102.5 내지 104.5℃(헥산-이소프로필에테르).
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 8.23 및 7.71(2s, 2H, 트리아졸); 7.86 내지 7.12(m, 3H, Ar); 5.3(tt, 1H, JHF=53Hz, CHF2); 5.86(s, 1H, OH); AB시스템: VA=5.86, VB=4.45, JAB=14.3Hz, CH2-트리아졸; AB시스템: VA=4.23, VB=3.80, JAB=9.8Hz, CH2O; 1.13 및 1.02(2s, 6H, 2CH3).
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로필)부탄 (화합물 9)-18%수율.
테트라플루오로에틸렌을 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로펜으로 치환하여 생산했다.
융점 84 내지 85℃(헥산).
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 8.00(d, 1H, CH-tetr.); 7.69(s, 1H, CH-cat.); 7.63 내지 6.56(m, 3H, Ar); 5.84(bs, 1H, OH); 5.78 내지 4.38(m, 2H, CH2-트리아졸); 5.00 내지 4.60(m, 1H, CHF); 4.35 내지 3.73(m, 1H, OCH2); 1.07 내지 1.00(m, 6H, 2CH3).
[실시예 3]
3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸부탄산 에틸 에스테르.
테트라푸란(10㎖)중의 이소부티릭 산 에틸 에스테르(1.88g; 16mmol)의 용액을 -78℃에서 테트라히드로푸란(10㎖)중의 리튬 디이소프로필아미드(n-부틸리튬 헥산중의 6.8㎖, 2.5M 용액 및 디이소프로필아민 2.38㎖, 1.72g, 17m몰으로부터 제조함) 용액에 한방울씩 첨가하였다.
30분 후, -70℃ 이하로 유지하면서 테트라히드로푸란(10㎖)중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-브롬에타논(4.0g;17m몰)을 한방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 교반 상태로 90분 동안 유지시키고, 온도를 -30℃까지 상승시켰다.
염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출시켰다.
모여진 유기 상을 5% 중탄산나트륨 수용액(25㎖) 및 물(25㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜서, 연한 황색 오일로서 3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸부타노익 산 에틸 에스테르(4.2g; 96%수율)를 수득하였다.
1H-핵자기 공명(CDCL3): 7.41 내지 6.67(m, 3H, Ar); 4.11(q, 2H, COOCH2); 3.26 내지 2.71(m, 2H, CH2O); 1.22(t, 3H, CH3CH2); 1.20(s, 6H, 2CH3).
[실시예 4]
3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올의 제조.
수소화붕소(120㎎; 5.5mmol)을 에틸 에테르(10㎖) 중의 실시예 3에 기록된 방법으로 기록된 3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸부탄산 에틸 에스테르(1g; 3.7mmol)의 용액에 첨가하였다.
+10℃에서 냉각시킨후, 메타놀(0.22㎖; 3.5m몰)을 교반상에서 한방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 교반상태에서 2시간 동안 +10℃로 유지시켰다.
그 후, 5% 염산 용액(15㎖)를 한방울씩 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출시켰다.
모아진 유기상은 5% 중탄산나트륨 수용액(20㎖) 및 소금물(20㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜서, 오일 잔류물을 수득하고, 이것을 실리카 겔(헥산 용리제: 에탈 아세테이트=8:2)상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 연한 황색 오일로서 3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올(823㎎; 65%수율)을 수득하였다.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.47 내지 6.70(m, 3H, Ar); 3.50 내지 3.29(m, 2H, CH2OH); 3.31 내지 2.72(m, 2H, CH2O); 1.00(s, 3H, CH3C); 0.93(s, 3H, CH3C).
[실시예 5]
3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올 트리플루오로메틸설포닐 에스테르의 제조
-10℃ 이하로 유지시킨 트리플루오로메탄설포닉 무수물(22㎖; 131m몰)을 실시예 4에 기록된 방법으로 제조된 3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올(10g; 44m몰) 및 염화메틸렌(70㎖) 중의 피리딘(20.1g;263m몰)의 용액에 -20℃에서 한방울씩 첨가하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반상태로 유지시키고, 그 후 10% 시트릭산 수용액(50㎖)을 첨가하였다.
상을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌(50㎖)으로 추출시키고, 모아진 유기상을 물(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 15℃에서 감압하에서 증발시켰다.
3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올 트리플루오로메틸설포닐 에스테르(13g; 81%수율)가 이런 연속 단계에서 이용되는 붉은 오일로서 수득됐다.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.41 내지 6.75(m, 3H, Ar); 4.25(s, 2H, CH2OSO2); 3.19 내지 2.71(m, 2H, CH2O); 1.07(s, 6H, 2CH3C).
[실시예 6]
2-(2,4-디메틸플루오로페닐)-2-[2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1-디메틸에틸-옥시란의 제조
2,2,3,3-테트라플루오로프로판올(2.25㎖; 25m몰)을 디메틸포르말아미드(5㎖)중의 수소화나트륨(625㎎, 80%, 21m몰)의 현탁액에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다.
혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반 상태로 유지시켰다.
-8℃에서 냉각시킨 후, 설명된 실시예 5처럼 제조된, 디메틸포르말아미드(5㎖) 중의 3-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2,2-디메틸-1-부탄올트리플루오로메틸설포닐 에스테르(3g; 8.3m몰)의 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반상태로 유지시키고, 그 후 물(200㎖)에 따르고, 에틸 에테르(4×25㎖)로 추출시켰다.
유기 상을 황산나트륨상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜서, 오일 잔류물(1.58g)을 수득하고, 이것을 실리카 겔(헥산 용리제:에틸 아세테이트=99:1)상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 무색 오일로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1-디메틸에틸]옥시란(1.2g;42%수율)을 수득하였다.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.42 내지 6.70(m, 3H, Ar); 5.88(m, 2H, OCH2CF2); 3.32 내지 3.20(m, 2H, CH2OCH2CF2); 3.12 내지 2.64(m, 2H, CH2O); 0.98 내지 0.97(2S, 6H, 2CH3C).
이와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하였다.
무색의 오일로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1-디메틸에틸]옥시란
44% 수율.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.42 내지 6.70(m, 3H, Ar); 3.82 내지 3.69(m, 2H, OCH2CF2); 3.41 내지 3.25(m, 2H, CH2OCH2CF2); 3.19 내지 2.64(m, 2H, CH2O); 0.98 내지 0.97(2s, 6H, 2CH3C).
[실시예 7]
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-(2,2,3,3-헥사플루오로프로폭시)부탄 (화합물 10)의 제조
디메틸포마아미드(12㎖) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1-디메틸에틸]옥사린(1.2g; 3.5m몰), 1,2,4-트리아졸(480㎎; 7m몰) 및 탄산칼륨(970㎎; 7mmol)의 혼합물을 105℃에서 8시간 동안 교반 상태로 유지시켰다.
혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, 용액을 감압하에서 농축시켰다.
오일 잔류물(1.5g)을 수득하고, 이것을 실리카 젤(헥산 용리제:에틸 아세테이트=8:2)상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 백색 고체로서 화합물 10(1.1g;76%수율)을 수득하였다.
융점 84 내지 85℃
1H-핵자기 공명(NMR)(CDCl3): 8.01 내지 8.00(m, 1H, CH-트리아졸); 7.68(s, 1H, CH-트리아졸); 7.62 내지 6.55(m, 3H, Ar); 5.39 내지 4.45(m, 2H, CH2-트리아졸); 5.23(s, 1H, OH); AB시스템: VA=3.84, VB=3.77, JAB=8.7Hz, CCH2O; AB시스템: VA=3.70, VB=3.30, JAB=8.8Hz, CH2CF3; 1.00 내지 0.96(m, 6H, CH3CCH3).
[실시예 8]
O-[3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)]부틸-S-메틸디티오카보네이트 제조.
50% 수산화나트륨 수용액(25㎖) 및 황산수소 테트라부틸암모니움(8㎎)를 이화황탄소(10㎖) 및 염화메틸렌(15㎖) 중의 (±)-3-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-1,3-부탄디올(818㎎;2.75m몰)의 용액에 첨가하였다. 10℃ 교반 상태에서, 요오드화메틸(430㎎;3.02m몰)을 첨가하고, 10℃로 1시간 동안 교반 상태로 유지시켰다.
상을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌(25㎖)으로 추출시키고, 모아진 유기상을 물(25㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜서, 황색 고체 잔류물(1.35g)을 수득하고, 이것을 실리카 젤(에틸 아세테이트 용리제:헥산=7:3)상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 연황색 오일로서 O-[3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)]부틸-S-메틸디티오카보네이트(950㎎; 89%수율)을 수득하였다.
융점 113 내지 115℃.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 8.01(d, 1H, CH-tetr); 7.70(s, 1H, CH-tetr); 7.66 내지 6.52(m, 3H, Ar); 5.25 내지 4.41(m, 2H, CH2-트리아졸); 4.71 내지 4.40(m, 2H, CH2O); 2.55(s, 3H, CH3S); 1.11 및 1.09(2s, 6H, 2CH3C).
[실시예 9]
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-트리플루오로메톡시-부탄(화합물 12)의 제조.
플루오르드릭 산-피리딘[(HF)9/피리딘; 2.67㎖; 11,79m몰] 및 실시예 8에 기술된 방법에 따라 제조된, 염화메틸렌에 용해시키고, O-[3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)]부틸-S-메틸디티오카보네이트(520㎎; 1.34m몰)의 착물을 염화메틸렌중의 1,3-디브롬-5,5-디메틸히단토인(1.14g; 4.02m몰) 용액에 -70℃에서 한방울씩 첨가하였다.
실온을 -20℃까지 상승시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 상태로 유지시켰다.
혼합물을 5% 비설피트 나트륨 수용액(25㎖)에 쏟고, 혼합물을 33% 수산화나트륨으로 pH를 14로 맞췄다.
상을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌(25㎖)으로 추출시키고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜서, 오일 잔류물(480㎎)을 수득하고, 이것을 실리카 젤(에틸 아세테이트 용리제:헥산=6:4)상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 백색 고체로서 화합물 12(120㎎; 25%수율)를 수득하였다.
융점 96 내지 98℃.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 8.02(d, 1H, JHH=2.9, CH-트리아졸); 7.70(s, 1H, CH-트리아졸); 7.63 내지 7.57(m, 3H, Ar); 5.37(s, 1H, OH); ABX시스템의 AB부분: VA=5.26, VB=4.46, JAB=13.96Hz, JBX=2.2Hz, CH2-트리아졸; AB시스템; VA=4.40, VB=3.71, JAB=9.5Hz, CH2OCF; 1.09(d, 3H, JHF=2.4Hz, CH3); 0.98(s, 3H, CH3).
[비교 실시예 A]
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-4-에톡시-부탄(화합물R1)의 제조
실시예 6에서 설명한 방법과 유사한 방법으로, 그러나 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 대신 에탄올을 이용하여, 하기 화합물을 수득하였다.
무색의 오일로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-에톡시-1,1-디메틸)에틸옥시란(20%수율).
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.45 내지 6.70(m, 3H, Ar); 3.38(q, 2H, CH2CH3); 3.20 내지 2.60(m, 2H, CH2이폭시드); 3.17 내지 3.02(m, 2H, CH2OCH2CH3); 0.98(s, 3H, CH3C).
실시예 7에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-에톡시-1,1-디메틸)에틸옥시란을 1,2,4-트리아졸로 처리하여, 백색 고체로서 화합물 R1을 수득하였다.
35%수율.
융점 57 내지 58℃.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 8.07(bs, 1H, CH-트리아졸); 7.68(s, 1H, CH-트리아졸); 7.60 내지 6.57(m, 3H, Ar); 5.47(bs, 1H, OH); 5.32 내지 4.48(m, 2H, CH2-트리아졸); 3.45(q, 2H, JHH=6.9Hz, CH2CH3); AB시스템: VA=3.30, VB=3.22, JAB=9.5Hz, CH2OCH2CH3); 1.21(t, 3H, CH3CH2); 1.02(d, 3H, J=2.3Hz, CH3C); 0.94(d, 3H, J=1.5Hz, CH3C).
[비교 실시예 B]
(±)-1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)부탄화합물 R2의 제조
2,2,3,3-테트라플루오로프로판올(2.25㎖; 25mmol)을 5℃에서 디메킬포름아미드(5㎖) 중의 수소화나트륨(625㎎; 80%, 21mmol)의 현탁액에 한방울씩 첨가하였다.
상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반상태로 유지시키고, 디메틸포름아미드(1㎖)에 용해시킨 문헌[Bull. Chem. Soc. Jap., 67(1994), 1427-1433]에 설명된 방법으로 제조한 3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2,3-에폭시-부탄(1.25g; 5m몰)으르 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 따르고, 에틸 에테르(4×15㎖)로 추출시켰다.
유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 증발시켜서, 오일 잔류뮬(1.40g)을 수득하고, 이것을 실리카 젤(에틸 아세테이트 용리제:헥산=6:4)상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서, 백색 고체로서 화합물 R2(385㎎;20%수율)을 수득하였다.
융점 77.0 내지 78.5℃.
1H-핵자기 공명(CDCl3): 7.85 및 7.72(2s, 2H, 2CH-트리아졸); 7.48 내지 6.66(m, 3H, Ar); 5.91(tt, 1H, JHF=54.0Hz, CHF2); 4.31(bs, 1H, OH); 4.17 내지 3.75(m, 3H, CHOCH2); 1.05(d, 3H, JH=8.2Hz, CH3CH).
[실시예 10]
생체 외에서 항진균 활성
진균의 성장을 억제하는 활성의 측정은 기하학적 경과에서 수량 액체희석의 대량법에 의해 평가하였다. 참고문헌[M.R.McGinnis 및 M.G.Rinaldi, 항진균성 약; 활성의 메카니즘, 약 저항성, 이환성 검사 및 생물학적 유동체에서 활성의 분석, in Antibotic in Laboratory Medicine, Ed.V.Lorian, Baltimora 1991]
효모 질소 염기 액체(YNB) 및 사브로 덱스트로스 액체(SDB) 배지 배양을 각각 효모 및 사상균에 이용하였다.
SDB에서 얻어진 결과(7일 동안 28℃에서 인큐베이션한 후)는 진균의 성장에 대한 최소 발육 저지 농도(MIC)로 나타냈고, 반면에 YBN에서 얻어진 결과(48시간 동안 35℃에서 인큐베이션한 후)는 효모의 성장에서 50%의 저지 농도(IC50)로 나타냈다.
기준 화합물 플루코나졸, 이트라코나졸 및 게나코나졸을 사용했다.
화학식(Ⅱ)의 대표적인 일부 화합물의 Candida spp, Aspergillus spp., Fusarium spp., Cryptoccoccus neoformans 및 Trychophyton mentagrophytes에 대한 생체 외 항진균 활성 데이터를 하기의 표에 기재하였다.
표 1
C.albicans, C.neoformans, T.mentagrophytes 및 A.fumigatus에 대한 화합물 1에서 10, 12 및 기준 화합물 프루코나졸의 항진균 활성.
표 2
Candida spp., Cryptococcus neoformans 및 최근에 분리된 다른 계통들(Trichosporon sp., B. captiatus, Fusarium sp.)에 대한 화합물 1, 2, 3 및 기준 화합물 플루코나졸, 이트라코나졸, 게나코나졸의 항진균 활성.
* C.parapsilosis, lusitaniae, kefyr
주석: MIC는 ㎍/㎖로 나타냈다.
가로 안의 숫자는 시험한 계통의 수이다.
표 3
최근 분리된 Aspergillus niger 및 Fusarium spp에 대한 화합물 1 및 기준 화합물 이트라코나졸 및 게나코나졸의 항진균 활성.
표에 기재된 데이터로부터, 본 발명의 목적인 화합물이 생체 외 실험에서 넓은 범위의 활성을 가지고 있다는 결론을 내렸다. 특히, 화학식 Ⅱ 화합물은 프루코나졸 및 이트라코나졸-저항성 있는 계통(Candida spp. 및 Crytoccus neoformans) 및 면역억제된 환자에게서 감염을 유발하는 다른 병원성 계통(C.glabrata, C.krusei, Aspergillus spp. 및 FUSAIUM SPP.)에 대한 중요한 활성을 갖고 있다.
[실시예 11]
싱체 내 항진균 활성
임의로 표준 음식 및 물을 정상적으로 섭취시킨, 체중이 23 내지 25g인 찰스 리버 화이트 마우스(CD 1 계통)을 이용하였다.
생리 용액중의 Candida albicans 1040의 현탁액(2.5×107세포/㎖를 포함하는 0.2㎖)을 정맥 경로에 의해 각각의 동물에 주입했다. 감염 후 즉시 및 4, 24 및 48시간 후에, 동물들에서 시험하려는 화합물의 기하학적 진행상에서 증가하는 용량을 경구 경로(아라비아 고무에서 2%)에 의해 투여받았다. 감염된 군은 대조군으로 이용했다.
마우스의 사망률 측정은 14일 까지 연장됐다. 각각의 농도에서 생존한 동물의 수로부터, 평균 부호 투여량(PD50)을 프로빗 분석에 의해 계산하였다. [참고 문헌[L.Lison-Statistica applicata alla biologia sperimentale. La progrannazione dell'seoerunebti e l'analisi dei risultati-Casa Editrice Ambrosiana, 1961]
화합물 R1 및 R2를 비교 화합물로 이용하였다.
플루코나졸 및 이트라코나졸은 기존 화합물로 이용됐다.
생체내로 투여된 후, 화학식(Ⅱ)의 일부 대표적인 화합물의 생체내 항진균 활성 데이터를 하기의 표에 기재하였다.
표 4
생존률(%)로 나타낸, C.albicnas에 의해 실험적으로 감염된 마우스에서 화합물 1 내지 3 및 기준 화합물 이트라코나졸의 생체내 항진균 활성.
표 5
감염일로부터 8일 및 14일 후의 평균 보호 용량(PD50)으로 나타낸, 화합물 1, 3 내지 7, 9, 12, R1, R2 및 기존 화합물 플루코나졸 및 이트라코나졸의 경구 경로에 의한 항진균 효능.
기재된 데이터로부터, 본 발명의 목적인 화학식(Ⅱ)의 화합물이 경구 투입에 의한 이트라코졸의 평균 보호 투여량보다 적고 플루코나졸의 평균 보호 투여량과 최소한 동등한 평균 방어 투여량에서 활성임을 알 수 있다.
또한, 표 5에 기록된 데이타는, 특히 화합물 1에 기재된 데이터는 플루코나졸의 특징과 유사함을 제시한다.

Claims (9)

  1. 화합물 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 및 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄을 제외한 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:.
    상기 식에서,
    R1은 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고;
    Z는 CN 또는 N이며;
    R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-C4알킬이며, R3가 수소일 때, R4는 R5와 상이하고;
    X는 0 또는 S이며;
    R6는 두 개 이상의 불소 원자 및, 염소 및 브롬중에서 선택된 임의의 다른 할로겐을 함유하는 C1-C5폴리플루오로알킬이다;
  2. 제1항에 있어서, R3, R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6가 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기 및 이들의 이성질체 중에서 선택된 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6가 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 염소 또는 불소이고, R2가 수소, 염소 또는 불소이며, R3는 메틸이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이고, Z는 N이며, R6는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 염소 또는 불소이고, R2가 수소, 염소 또는 불소이며, R3는 메틸이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 메틸 또는 에틸이고, Z는 N이며, R6는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 기이고, X가 0인 화합물.
  7. 약제로 이용하기 위한 화합물 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)헥산, 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄 및 1-(1H-1,2,4-트리아졸릴)-2-히드록시-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)부탄.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물에서 제1항에 따르는 화합물을 함유하는 약제 조성물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물에서 제1항에 따르는 화합물을 함유하는 약제 조성물.
KR1019970707068A 1995-04-07 1996-04-02 인간및수의학적용도의항진균활성을갖는아졸화합물 KR100418128B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950707A IT1273509B (it) 1995-04-07 1995-04-07 Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
ITMI95A000707 1995-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980703669A true KR19980703669A (ko) 1998-12-05
KR100418128B1 KR100418128B1 (ko) 2004-04-28

Family

ID=11371242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970707068A KR100418128B1 (ko) 1995-04-07 1996-04-02 인간및수의학적용도의항진균활성을갖는아졸화합물

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0819124B1 (ko)
JP (1) JPH11503141A (ko)
KR (1) KR100418128B1 (ko)
AP (1) AP875A (ko)
AT (1) ATE207909T1 (ko)
AU (1) AU704289B2 (ko)
CA (1) CA2217695A1 (ko)
CZ (1) CZ289586B6 (ko)
DE (1) DE69616531T2 (ko)
DK (1) DK0819124T3 (ko)
EA (1) EA002142B1 (ko)
ES (1) ES2164882T3 (ko)
HU (1) HUP9801596A3 (ko)
IT (1) IT1273509B (ko)
MX (1) MX9707672A (ko)
NO (1) NO974609L (ko)
NZ (1) NZ306439A (ko)
OA (1) OA10522A (ko)
PL (1) PL186247B1 (ko)
PT (1) PT819124E (ko)
SK (1) SK282902B6 (ko)
UA (1) UA49830C2 (ko)
WO (1) WO1996031490A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283038B1 (it) * 1996-02-28 1998-04-07 Zambon Spa Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5998073A (ja) * 1982-11-02 1984-06-06 フアイザ−・コ−ポレ−シヨン トリアゾ−ル系抗真菌剤
IT1204773B (it) * 1986-01-23 1989-03-10 Montedison Spa Azolilderivati fungicidi
IT1198240B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Agrimont Spa Azolilderivati fungicidi
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
JPH0770087A (ja) * 1993-08-26 1995-03-14 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
EP0819124B1 (en) 2001-10-31
AU704289B2 (en) 1999-04-15
SK135197A3 (en) 1998-02-04
DE69616531T2 (de) 2002-07-11
ATE207909T1 (de) 2001-11-15
NZ306439A (en) 1999-02-25
ITMI950707A1 (it) 1996-10-07
DK0819124T3 (da) 2002-02-18
EP0819124A1 (en) 1998-01-21
HUP9801596A1 (hu) 1998-11-30
UA49830C2 (uk) 2002-10-15
DE69616531D1 (de) 2001-12-06
CA2217695A1 (en) 1996-10-10
PT819124E (pt) 2002-04-29
MX9707672A (es) 1997-11-29
JPH11503141A (ja) 1999-03-23
ITMI950707A0 (it) 1995-04-07
AU5499496A (en) 1996-10-23
EA002142B1 (ru) 2001-12-24
AP9701100A0 (en) 1997-10-31
NO974609L (no) 1997-12-04
AP875A (en) 2000-09-27
PL322612A1 (en) 1998-02-02
HUP9801596A3 (en) 2000-07-28
KR100418128B1 (ko) 2004-04-28
EA199700299A1 (ru) 1998-04-30
WO1996031490A1 (en) 1996-10-10
ES2164882T3 (es) 2002-03-01
CZ316997A3 (cs) 1998-03-18
IT1273509B (it) 1997-07-08
PL186247B1 (pl) 2003-12-31
OA10522A (en) 2002-04-29
CZ289586B6 (cs) 2002-02-13
NO974609D0 (no) 1997-10-06
SK282902B6 (sk) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
KR870001006B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
JPH0432072B2 (ko)
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
KR19980703669A (ko) 인간 및 수의학적 이용을 위한 항진균 활성을 갖는 아졸 화합물
US5629332A (en) Triazole compound and use thereof
EP0100193B1 (en) Triazole anti-fungal agents
JPS58126870A (ja) 抗糸状菌剤及びその使用
AU713049B2 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
US6960600B2 (en) Azole or triazole derivatives, method for preparing the same and use thereof as antifungal medicaments
EP0140154B1 (en) 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use
KR870001380B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
JPS6346071B2 (ko)
JPS61122279A (ja) トリアゾリルメチルカルビノール‐アリールアセタール類
JPH01149776A (ja) トリアゾリルアルカノール
US4859693A (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
JPH01102065A (ja) 抗糸状菌剤
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
JPS5993062A (ja) トリアゾ−ル系抗真菌剤
JPS6144878A (ja) アゾ−ル化合物、その製法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee