JPH0770087A - 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強い抗真菌活性と良好な体内動態を有する新
規なトリアゾール誘導体およびその塩を提供すること。 【構成】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒはハロゲン原子およびメチル基の中から無関
係に選ばれる１〜３個の置換基により置換されていても
よいフェニル基を示す）で表される化合物またはそれら
の薬学的に受容できる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌活性を有し、人
を含む動物の真菌感染の治療に有用であり、また農業用
殺菌剤として有用な、新規なトリアゾール誘導体および
その塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】真菌症の治療薬としては例えばフルコナ
ゾール（特開昭５８−３２８６８号）およびケトコナゾ
ール（特開昭５３−９５９７３号）が有用であると報告
されている。またフルコナゾールの有する２つのトリア
ゾイルメチル基の一方がペンタフルオロエチル基で置換
された化合物も特公昭６３−４５６７４号（特開昭５９
−４８４６８号）に開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記治
療薬は、抗菌スペクトル、毒性、体内動態などの点で十
分なものとは言えず、さらに優れた化合物の開発が望ま
れていた。本発明の目的は、強い抗菌力を有する新たな
抗生物質を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行なった結果、つぎの式
（１）

【化２】 （式中、Ｒはハロゲン原子およびメチル基の中から無関
係に選ばれる１〜３個の置換基により置換されていても
よいフェニル基を示す）で表わされる新規なトリアゾー
ル誘導体およびその塩が、より優れた抗真菌活性および
幅広い抗菌スペクトルを有し、さらには優れた吸収性、
高くかつ持続した血中濃度など良好な体内動態を示すこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明の化合物である式（１）の新
規トリアゾール誘導体またはその塩は、一般にそれ自体
公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例
えばつぎに示す方法によって製造することができる。た
とえば、新規化合物を含む式（３） （式中、Ｒは式（１）と同じ意味を表す）の化合物に、
メチレン化剤を反応させることにより得られる式（４）

【化３】 （式中、Ｒは式（１）と同じ意味を表す）のオキシラン
化合物に、塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールを
反応させることにより得ることが出来る。この場合のメ
チレン化剤としては、ジメチルオキソスルホニウムメチ
リド、ジメチルスルホニウムメチリド及びジアゾメタン
などであるが、この方法については、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８７，１３５３（１９６５）及びＯｒ
ｇ．Ｒｅａｃｔ．，８，３６４（１９５４）等に記載さ
れている。

【０００６】更に、式（１）の化合物は、式（３）の化
合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３８９７（１
９８６）記載の方法により、式（５）

【化４】 のトリメチルシリル体と反応させることによっても得る
ことが出来る。

【０００７】また、式（１）の化合物を製造するための
原料である式（３）の化合物すなわちケトン体は、１，
１，２，２，−テトラフルオロプロピオニルクロライド
とＲ−Ｈすなわちハロゲン原子およびメチル基の中から
無関係に選ばれる１〜３個の置換基により置換されてい
てもよいベンゼンとから製造することが出来る。式
（３）の化合物中、Ｒが４−クロロ−フェニル基、４−
ブロモ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、４−
メチル−フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基ま
たは２−フルオロ−４−クロロ−フェニル基である化合
物（式（２）の化合物ともいう）は新規化合物である。
本発明において特にことわらない限り、ハロゲン原子と
は、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子を表わす。

【０００８】式（１）の化合物の医薬上許容される酸化
付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの鉱酸との塩；酢酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、トリフルオロ酢
酸、およびアスパラギン酸などのカルボン酸との塩；並
びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩
などを挙げることができる。これらの塩は常法により、
例えば等モル量の遊離塩基及び希望する塩を含む溶液を
混和し、必要な塩を不溶性の場合は濾過により、また溶
剤の蒸発により採取することによって得られる。式
（１）の化合物は、すべて光学活性中心を含み、本発明
は分割した形のものおよび未分割の形のものの双方を含
む。さらにすべての水和物およびすべての結晶形を包含
するものである。

【０００９】式（１）の化合物を医薬として用いる場
合、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの
添加剤を適宜混合してもよく、これらは常法により錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤または注射剤
などの形態として経口または非経口投与することが出来
る。投与量は、経口投与の場合、通常成人の体重１ｋｇ
当り約０．０５〜２００ｍｇ／日程度で、これを一回ま
たは数回に分けて投与されるが、年齢、体重および症状
に応じて適宜選択される。以下の実施例により本発明を
具体的に説明する。

【００１０】実施例１； ２´，４´−ジフルオロ−２，２，３，３，−テトラフ
ルオロプロピオフェノンの合成 ｍ−ジフルオロベンゼン１５ｍｌに１，１，２，２，−
テトラフルオロプロピオニルクロライド３ｍｌ（４．３
５ｇ）および塩化アルミニウム３．１５ｇを加え、室温
下、３日間撹拌反応させた。反応終了後、反応物を冷水
に加え、石油ベンジンで抽出した。有機層を分取し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより粗
生成物を得た。本化合物は、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−３００クロロホルム：石油
ベンジン＝１：２で溶出）で精製し、式（３）の標題化
合物を１．８３ｇ（収率：２８．６％）得た。 分析値：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＴＭＳ標準） ６．３５（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５７Ｈ
ｚ） ６．９〜７．３（２Ｈ，ｍ）、７．８〜９．１（１Ｈ，
ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＴＦＡ標準） −１８．１（１Ｆ，ｍ）、−２３．７（１Ｆ，ｍ）、−
４３．４（２Ｆ，ｍ）、−６０．３（２Ｆ，ｄ，ｍ，Ｊ
＝５７Ｈｚ）

【００１１】実施例２； ２´，４´−ジフルオロ−２，２，３，３，−テトラフ
ルオロプロピオフェノンの合成 １，１，２，２，−テトラフルオロプロピオニルクロラ
イド５．２７ｇを無水ＴＨＦ３０ｍｌに溶解させ、−７
８℃に冷却撹拌下、２，４−ジフルオロ−ブロモベンゼ
ン５ｇとマグネシューム６９２ｍｇより調製したグリニ
ャー試薬の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、更
に、同温度で３時間反応を行った。反応終了後、反応温
度を室温まで戻し、水１０ｍｌを反応物に加えた後、石
油ベンジンで抽出した。有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより粗生成物を得
た。本化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ−３００クロロホルム：石油ベンジン＝
１：２で溶出）で精製し、実施例１で得られた化合物と
同一である式（３）の標題化合物を５．８４ｇ（収率：
７５．３％）得た。

【００１２】実施例３； ４´−ブロモ−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンの合成 ブロモベンゼンと１，１，２，２，−テトラフルオロプ
ロピオニルクロライドを出発原料とし、実施例１の方法
と同様にして式（３）標題化合物を得た（反応時間：５
時間、収率：８５．７％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｍ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、７．８（４
Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＴＦＡ標準） −４０．３（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） −６０．５（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１３】実施例４； ４´−クロロ−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンの合成 クロロベンゼンと１，１，２，２，−テトラフルオロプ
ロピオニルクロライドを出発原料とし、実施例１の方法
と同様にして式（３）の標題化合物を得た（反応時間：
５時間、収率：７９．７％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｍ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、７．８（４
Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −４０．４（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） −６０．７（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１４】実施例５； ３´，４´−ジクロロ−２，２，３，３，−テトラフル
オロプロピオフェノンの合成 １，２−ジクロロベンゼンと１，１，２，２，−テトラ
フルオロプロピオニルクロライドを出発原料とし、実施
例１の方法と同様にして式（３）の標題化合物を得た
（反応時間：２日、収率：７３．９％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｍ，Ｊ＝５４Ｈｚ） ７．８（２Ｈ，ｍ）、８．２（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −４０．３（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） −６０．４（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１５】実施例６； ４´−フルオロ−２，２，３，３，−テトラフルオロプ
ロピオフェノンの合成 フルオロベンゼンと１，１，２，２，−テトラフルオロ
プロピオニルクロライドを出発原料とし、実施例１の方
法と同様にして式（３）の標題化合物を得た（反応時
間：６時間、収率：６３．５％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｍ，Ｊ＝５４Ｈｚ）、７．７（４
Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −２１．７（１Ｆ，ｍ）、−４０．３（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） −６０．８（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１６】実施例７； ２´−フルオロ，４´−クロロ−２，２，３，３，−テ
トラフルオロプロピオフェノンの合成 ３−クロロ−フルオロベンゼンと１，１，２，２，−テ
トラフルオロプロピオニルクロライドを出発原料とし、
実施例１の方法と同様にして式（３）の標題化合物を得
た（反応時間：５日、収率：６５．９％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４Ｈ
ｚ） ７．３５（２Ｈ，ｍ）、８．８５（１Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −２６．２（１Ｆ，ｍ）、−４４．０（２Ｆ，ｍ） −６０．４（２Ｆ，ｍ）

【００１７】実施例８； ２，２，３，３，−テトラフルオロプロピオフェノンの
合成 ベンゼンと１，１，２，２，−テトラフルオロプロピオ
ニルクロライドを出発原料とし、実施例１の方法と同様
にして式（３）の標題化合物を得た（反応時間：５時
間、収率：５７．０％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４Ｈ
ｚ） ７．８（５Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −４０．０（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） −６０．３（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１８】実施例９； ４´−メチル−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンの合成 トルエンと１，１，２，２，−テトラフルオロプロピオ
ニルクロライドを出発原料とし、実施例１の方法と同様
にして式（３）の標題化合物を得た（反応時間：５時
間、収率：６６．５％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＭＳ標準） ２．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ） ６．３（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４Ｈ
ｚ） ７．２（４Ｈ，ｍ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄：ＴＦＡ標準） −３９．９（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） −６０．４（２Ｆ，ｔ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝５４
Ｈｚ）

【００１９】実施例１０； ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３，４，
４，−テトラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 無水ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）１５ｍｌに水
素化ナトリウム６００ｍｇを加え、６０℃で１時間加熱
した。次いで、反応液を室温まで冷却した後、トリメチ
ルスルフォキソニウムアイオダイド２ｇを加え、室温で
１時間撹拌した。この反応溶液に、実施例１で得た２
´，４´−ジフルオロ−２，２，３，３，−テトラフル
オロプロピオフェノン１ｇのＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。同温度で２時間反応させた後、
ベンゼン１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加え分液し、ベ
ンゼン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し式
（４）のオキシラン体粗生成物８５０ｍｇを得た。これ
を、ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール２５０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウ
ム２００ｍｇを加えた後、撹拌下、１００℃で１時間加
熱反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、
酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。分液した酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することによ
り標題化合物の粗成生物を得た。本化合物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００ク
ロロホルム：メタノール＝３０：１で溶出）で分離後、
四塩化炭素から再結晶して精製し、式（１）の標題化合
物を３５０ｍｇ（収率：２４％）得た。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ） ５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ） ６．５７（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝５１．２，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ） ７．０３〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，
ｓ） ７．７５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＣＦＣｌ₃標準） −１０２．２〜−１０２．８（１Ｆ，ｍ） −１０９．１〜−１０９．５（１Ｆ，ｍ） −１２３．５〜−１２７．２（２Ｆ，ｍ） −１３７．１〜−１３８．７（２Ｆ，ｍ）

【００２０】実施例１１； ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３，４，
４，−テトラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ２´，４´−ジフルオロ−２，２，３，３，−テトラフ
ルオロプロピオフェノン４．７ｇ、１−［（トリメチル
シリル）メチル］−１，２，４−イミダゾール３．６ｇ
及びセシウムフルオライド３５４ｍｇをジグライム５０
ｍｌに加えた後撹拌下、１００℃で２０時間加熱反応さ
せた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、６Ｎ−Ｈ
Ｃｌ（５ｍｌ）を加え、更に１０時間撹拌反応を行っ
た。次いで、反応液に希水酸化ナトリウム水溶液を加え
弱アルカリ性とした後、溶媒を減圧濃縮し、塩化メチレ
ン２００ｍｌで抽出した。分液した塩化メチレン層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標題
化合物の粗成生物を得た。本粗生成物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００クロロ
ホルム：メタノール＝３０：１で溶出）で分離後、クロ
ロホルムから再結晶して精製し、実施例１０で得られた
化合物と同一である式（１）の標題化合物４６０ｍｇ
（収率：７．３％）を得た。

【００２１】実施例１２； ２−（４−フルオロフェニル）−３，３，４，４，−テ
トラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ４´−フルオロ−２，２，３，３，−テトラフルオロプ
ロピオフェノンを出発原料とし、実施例１１と同様に合
成を行い式（１）の標題化合物を得た（収率：５．０
％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ６．６（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝３４．３
Ｈｚ） ７．４（１Ｈ，ｓ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．９
（１Ｈ，ｓ） ８．４（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −２３．７（１Ｆ，ｍ）、−４６．５（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ） −５６．６（２Ｆ，ｔ，ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２２】実施例１３； ２−（４−ブロモフェニル）−３，３，４，４，−テト
ラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ４´−ブロモ−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンを出発原料とし、実施例１１と同様に合成
を行い式（１）の標題化合物を得た（収率：１８．８
％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ６．６（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５２．８
Ｈｚ） ７．４（１Ｈ，ｓ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．９
（１Ｈ，ｓ） ８．４５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −４６．６（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） −５６．８５（２Ｆ，ｔ，ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２３】実施例１４； ２−（４−クロロフェニル）−３，３，４，４，−テト
ラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ４´−クロロ−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンを出発原料とし、実施例１１と同様に合成
を行い式（１）の標題化合物を得た（収率：１３．５
％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ６．６（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５２．８
Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．９
５（１Ｈ，ｓ） ８．４５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −４６．７（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） −５７．１（２Ｆ，ｔ，ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２４】実施例１５； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３，４，４，
−テトラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ３´，４´−ジクロロ−２，２，３，３，−テトラフル
オロプロピオフェノンを出発原料とし、実施例１１と同
様に合成を行い式（１）の標題化合物を得た（収率：１
０．０％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ６．６（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５２．８
Ｈｚ） ７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．９
（１Ｈ，ｓ） ７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −４６．３（２Ｆ，ｍ）、−５６．７（２Ｆ，ｔ，ｍ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２５】実施例１６； ２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−３，３，
４，４，−テトラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ２´−フルオロ−４´−クロロ−２，２，３，３，−テ
トラフルオロプロピオフェノンを出発原料とし、実施例
１１と同様に合成を行い式（１）標題化合物を得た（収
率：４．１％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ５．７（１Ｈ，ｔ，ｍ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ） ７．５（３Ｈ，ｍ）、７．７（１Ｈ，ｓ） ７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −２５．９（１Ｆ，ｍ）、−４７．０（２Ｆ，ｍ）、−
５７．１（２Ｆ，ｍ）

【００２６】実施例１７； ２−フェニル−３，３，４，４，−テトラフルオロ−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブ
タン−２−オールの合成 ２，２，３，３，−テトラフルオロプロピオフェノンを
出発原料とし、実施例１１と同様に合成を行い式（１）
の標題化合物を得た（収率：５．０％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ５．７（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５２．８
Ｈｚ） ７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．６（５Ｈ，ｍ） ７．９（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −４６．５（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） −５７．１（２Ｆ，ｔ，ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２７】実施例１８； ２−（４−メチル−フェニル）−３，３，４，４，−テ
トラフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−ブタン−２−オールの合成 ４´−メチル−２，２，３，３，−テトラフルオロプロ
ピオフェノンを出発原料とし、実施例１１と同様に合成
を行い式（１）の標題化合物を得た（収率：１２．０
％）。 分析値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＭＳ標準） ２．４（３Ｈ，ｓ） ５．１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３４．３Ｈ
ｚ） ６．５（１Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５２．８
Ｈｚ） ７．２（１Ｈ，ｓ）、７．４（４Ｈ，ｍ） ７．９（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆：ＴＦＡ標準） −４６．６（２Ｆ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） −５６．６（２Ｆ，ｔ，ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００２８】つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用
について述べる。なお、以下の薬理試験に使用する被検
化合物は実施例番号を引用し、また、各試験において対
照化合物としてフルコナゾール（対照化合物Ａ）または
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３，４，
４，４−ペンタフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（対照化
合物Ｂ）を用いた。

【００２９】１． 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 微量液体希釈法を用いて測定した。培地は、サブロー液
体培地（ディフコ）を使用した。被検菌株はサブロ−・
デキストロ−ス・寒天培地（栄研）に分生子が豊富に形
成されるまで２８度で培養し、形成した分生子を０．１
％ツイ−ン（Tween）８０を含む滅菌生理食塩水に懸濁
させた。最終菌量が１０³胞子／ｍｌとなるように薬剤
を含むサブロー液体培地に接種し、２８度で３日間培養
した。菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された
最小濃度をＭＩＣ（μg／ｍｌ）とした。その結果を表
１に示した。

【００３０】 表１ ＭＩＣ（μg／ｍｌ） ─────────────────────────────────── 実施例Ｎｏ.１０ 対象化合物Ａ 対象化合物Ｂ ─────────────────────────────────── A.fumigatus TIMM0063 ６．２５ ＞１００ ２５ A.fumigatus TIMM0064 ３．１３ ＞１００ １２．５ A.fumigatus TIMM0108 ６．２５ ＞１００ １２．５ T.mentagrophytes ＃81028 １．５６ ５０ ６．２５ T.mentagrophytes TIMM1174 ６．２５ ＞１００ １２．５ T.rubrum TISD ３．１３ ５０ ６．２５ ───────────────────────────────────

【００３１】２． 感染治療実験 実験的にカンジダ・アルビカンスＪＣＭ２０７０を感染
させたマウスを用い、本発明品の経口による治療効果を
測定した。１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重２５
ｇ）にカンジダ・アルビカンスＪＣＭ２０７０ ３×１
０⁶細胞／匹をマウス尾静脈に投与し、感染を惹起し
た。感染１時間、４時間及び２４時間後の３回、それぞ
れマウス体重１ｋｇ当たり本発明品０．１ｍｇを経口投
与し、その生死を観察した。５０％のマウスが死亡する
日数をmedian survival time(ＭＳＴ）として計算し、
その治療係数を求めた。その結果を表２に示す。なお、
表２においては、対照化合物Ａを１００とした場合の本
発明化合物の相対治療係数を表した。

【００３２】表２実施例Ｎｏ． 相対治療係数 対照化合物Ａ １００ 対照化合物Ｂ ８７ １０ １９１

【００３３】３． 急性毒性 １群５匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重３０ｇ）に被検化
合物を静脈内投与し、急性毒性を検討した。なお、被検
化合物はプロピレングリコールに溶解させて調製した。
その結果、８０ｍｇ／ｋｇ投与の時、対照化合物Ｂが５
例中３例死亡したのに対し、被検化合物Ｎｏ．１０では
死亡例は認められなかった。

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば、各種の真菌に対し強い
抗菌活性を有し、体内動態も良好であるヒトおよび動物
（農園動物を含む）の真菌感染症の治療用抗菌剤とし
て、また農業用殺菌剤として有用な、新規トリアゾール
誘導体が提供される。さらに本発明によれば新規トリア
ゾール誘導体の製造に有用な新規化合物が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 下川 和弘 大阪府摂津市西一津屋１番１号 ダイキン 工業株式会社淀川製作所内 (72)発明者 明石 敏 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒはハロゲン原子およびメチル基の中から無関
   係に選ばれる１〜３個の置換基により置換されていても
   よいフェニル基を示す）で表わされる化合物またはそれ
   らの薬学的に受容できる塩。
2. 【請求項２】 Ｒがフッ素原子で置換されたフェニル基
   である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒが４−フルオロフェニル基または２，
   ４−ジフルオロフェニル基である請求項２記載の化合物
   またはその塩。
4. 【請求項４】 式（２） （式中、Ｒ’が４−クロロ−フェニル基、４−ブロモ−
   フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、４−メチル−
   フェニル基、３，４−ジクロロ−フェニル基または２−
   フルオロ−４−クロロ−フェニル基を示す）で表される
   化合物。