DE69816580T2

DE69816580T2 - Triazol Derivate oder Salze davon, Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür sowie pharmazeutische Präparat

Info

Publication number: DE69816580T2
Application number: DE69816580T
Authority: DE
Inventors: Sunao Ichihara-shi Takeda; Yasushi Narita-shi Kaneko; Minoru Narita-shi Tokizawa; Hiromichi Narita-shi Eto; Kazuya Narita-shi Ishida; Kazunori Maebashi; Masaru Inba-gun Matsumoto; Takemitsu Narita-shi Asaoka; Susumu Narita-shi Sato
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2018-12-11
Also published as: KR100381950B1; EP0927719A1; JPH11240871A; KR19990063296A; EP0927719B1; US6083968A; JP3638438B2; ES2203873T3; US6204415B1; TW555751B; US6194592B1; DE69816580D1; CA2256060A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Triazolderivat oder Salz hiervon, das ausgezeichnete antimykotische Wirkung und hohe Sicherheit aufweist, ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung und ein die Verbindung als wirksamen Bestandteil umfassendes pharmazeutisches Präparat.
2. Beschreibung des damit in Zusammenhang stehenden Standes der Technik
Mycosis kann in zwei Typen klassifiziert werden, d. h. superfizielle Mycosis, repräsentiert durch verschiedene Trichophytosen, marginale Ekzeme, Psoriasis, kutanöse Candidiasis oder dergleichen und tiefsitzende Mykose, repräsentiert durch mykotische Meningitis, mykotische infektiöse Erkrankung der Atmungsorgane, Fungämie, Mykose des Harnsystems oder dergleichen. Von diesen neigen tiefsitzende Mykosen, wie Candidiasis oder Aspergillosis dazu, neuerdings eine beträchtliche Zunahme zu zeigen, aufgrund des häufigen Einsatzes eines chemotherapeutischen Antikrebsmittels oder immunsupressiven Mittels oder der Herabsetzung der Bioimmunologie aufgrund der HIV-Infektion oder dergleichen. Es gibt demgemäß einen Bedarf nach einem pharmazeutisch wirksamen Präparat gegen Fungi, die derartige Erkrankungen hervorrufen.
Als pharmazeutisch wirksame Präparate gegen Aspergillus spp. und Candida spp., sind Amphoterizin B und Azolbasenverbindungen, wie Flucanozol und Itraconazol, üblicherweise bekannt, aber bisher sind noch nicht so viele pharmazeutische Präparate kommerziell erhältlich. Zusätzlich schaffen die oben erwähnten pharmazeutischen Präparate Probleme hinsichtlich Sicherheit und antimykotischer Wirkung. Es gibt demgemäß einen Bedarf nach einem Antimykotikum, das gegen Aspergillus spp. und Candida spp. wirksam ist. Nunmehr sind wirksamere Azolbasenverbindungen in der Entwicklung. Beispielsweise sind als Verbindung mit einer Difluormethylengruppe, jene, die in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nr. 163374/1984, 163269/1993 und 227531/1997 beschrieben sind, bekannt. Als Azolbasenverbindung mit einer substituierten tertiären Hydroxylgruppe sind cyclische Verbindungen, wie beschrieben in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nr. 217778/1996 und 333367/1996, Acylverbindungen, wie beschrieben in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nr. 104676/1996 und 183769/1997 und dergleichen bekannt, aber sie sind nicht völlig zufriedenstellend.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Demgemäß ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung bereitzustellen, die eine hohe Sicherheit aufweist und antimykotische Aktivität, wirksam gegen Aspergillus spp. und Candida spp., aufweist.
Unter Berücksichtigung des Vorangehenden haben die Erfinder eine Anzahl von Triazolderivaten und Salzen hiervon synthetisiert und eine Untersuchung ihrer antimykotischen wirksamen Aktivität gegen Aspergillus spp. und Candida spp. durchgeführt. Als Resultat hiervon wurde festgestellt, dass ein ethylthio- oder ethylsulfonylenthaltendes Triazolderivat, dargestellt durch die nachfolgend beschriebene Formel (1) und ein Salz hiervon, überragend hinsichtlich der antimykotischen Aktivität gegen Fungi, einschließlich Aspergillus spp. und Candida spp., sind und ebenfalls hinsichtlich der Sicherheit gegenüber analogen Verbindungen, die bis heute bekannt sind, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung führte.
Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird somit ein durch die nachfolgende Formel (1) dargestelltes Triazolderivat bereitgestellt:
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder Aralkylgruppe darstellt, X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe darstellen, n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht oder ein Salz hiervon; ein Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung und ein Herstellungsverfahren dieser Verbindungen.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls ein pharmazeutisches Präparat, umfassend das Triazolderivat (1) oder ein Salz hiervon, als wirksamer Bestandteil bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend das Triazolderivat (1) oder Salz davon und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
In noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls die Verwendung des Triazolderivats (1) oder Salzes hiervon als ein pharmazeutisches Präparat zur Verfgung gestellt.
In noch einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Behandlungsverfahren von mykotischen Infektionen bereitgestellt, die das Verabreichen des Triazolderivats (1) oder Salzes hiervon an einen Patienten umfasst.
Das erfindungsgemäße Triazolderivat oder Salz hiervon hat starke antimykotische Aktivität und ein eine derartige Verbindung als wirksamen Bestandteil umfassendes Antimykotikum ist für die Vorbeu gung und Behandlung von mykotischen Infektionen von Säugetieren, einschließlich des Menschen, verwendbar.
KURZE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Im Triazolderivat der vorliegenden Erfindung umfassen Beispiele der durch R¹ in der Formel (1) dargestellten Niederalkylgruppe lineare oder verzweigte C₁_₆-Alkylgruppen. Spezifische Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl und n-Hexyl. Als die durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe sind C₇_₁₀-Aralkylgruppen bevorzugt, wobei Phenyl-C₁_₄-Alkylgruppen besonders bevorzugt sind. Spezifische Beispiele umfassen Benzyl und Phenethyl und Phenylpropyl. Als R¹ sind Methyl- und Benzylgruppen bevorzugt. Beispiele des durch X² oder X² dargestellten Halogenatoms umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, wobei die Fluor- und Chloratome besonders bevorzugt sind. Beispiele der Halogenalkylgruppe umfassen die oben erwähnten C₁_₆-Alkylgruppen, substituiert durch das oben erwähnte Halogenatom. Von diesen ist eine Perfluoralkylgruppe bevorzugt, wobei Trifluormethyl- und Pentafluorethylgruppen besonders bevorzugt sind und die Trifluormethylgruppe bevorzugter ist. Die Zahl n von Sauerstoffatomen steht für eine ganze Zahl von 0 bis 2, wobei 0 und 2 bevorzugt sind.
Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich des Salzes des Triazolderivats (1) der vorliegenden Erfindung, sofern es ein pharmakologisch verträgliches Salz darstellt. Beispiele umfassen Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Nitrate, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Fumarate, Succinate und Lactate.
Das erfindungsgemäße Triazolderivat (1) oder Salz hiervon hat basierend auf seinem asymmetrischen Kohlenstoff und Sulfoxid Stereoisomere. Die vorliegende Erfindung umfasst daher jegliche derartige Isomere und Isomermischungen, wie racemische Modifikationen. Das Triazolderivat (1) oder Salz hiervon kann in Form eines Solvats, typischerweise als Hydrat, vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Solvate dieser Verbindungen.
Das Triazolderivat (1) der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise gemäß dem nachfolgend beschriebenen Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R¹, X¹ und X² dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben und X³ ein Halogenatom darstellt.
Genauer gesagt kann Verbindung (1a), d. h. eine Verbindung der Formel (1), worin n für 0 steht, hergestellt werden durch Einführen einer Ethylthiogruppe in ein 2-Haloacetophenonderivat (5), das eine bekannte Verbindung darstellt, Difluorieren der resultierenden Ethylthioverbindung (4) zu Verbindung (2) und direktes Einführen einer Triazolmethylgruppe in Verbindung (2) oder zunächst Einführen einer Epoxymethylengruppe in Verbindung (2), um Verbindung (3) zu erhalten und dann Einführen einer Triazolgruppe in Verbindung (3). Das R¹ der resultierenden Verbindung (1a) kann, wie gewünscht, alkyliert oder aralkyliert werden. Durch die Oxidation der Verbindung (1a) kann Verbindung (1b), d. h. eine Verbindung der Formel (1), worin n für 1 steht oder Verbindung (1c), d. h. eine Verbindung der Formel (1), worin n für 2 steht, hergestellt werden. Alternativ kann Verbindung (c) durch die Oxidation von Verbindung (1b) hergestellt werden.
In dem obigen Herstellungsverfahren sind ein durch die Formel (2) dargestelltes 2,2-Difluor-2-ethylthioacetophenonderivat und ein durch die Formel (3) dargestelltes Oxiranderivat durch die gegenwärtigen Erfinder synthetisierte neue Verbindungen und sind als Zwischenprodukt für die Synthese eines Triazolderivats (1) verwendbar.
Die vorliegende Erfindung wird als nächstes gemäß der obigen Schritte spezieller beschrieben.
Schritt (5-4):
Verbindung (4) kann durch Einführen einer Ethylthiogruppe in Verbindung (5) hergestellt werden.
In Verbindung (5), die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, umfassen Beispiele von X³ in der Formel (5) Fluor-, Chlor- und Bromatome. Von diesen sind Chlor- und Bromatome bevorzugt. Verbindung (5), die als X³ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und als X¹ und X² ein Fluoratom enthält, sind beispielsweise von Aldrich Chemical Co, Inc., kommerziell erhältlich.
Verbindung (4) kann durch Umsetzen von Verbindung (5) mit Ethylmercaptan in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Beispiele des Reaktionslösungsmittels umfassen alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei alkoholische Lösungsmittel, insbesondere Methanol bevorzugt sind. Als Base ist Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Pyridin, Triethylamin oder dergleichen verwendbar. Von diesen ist Kaliumcarbonat bevorzugt.
Schritt (4-2)
Verbindung (2) kann durch Umsetzen von Verbindung (4) mit einem Fluorierungsreagens in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
Beispiele des Fluorierungsmittels umfassen Fluorgas, Perchlorylfluorid, Kaliumfluorid, sprühgetrocknetes Kaliumfluorid, gefriergetrocknetes Kaliumfluorid, Tetraalkylammoniumfluorid, tris(Dimethylamino)sulfa-(trimethylsilyl)difluorid, N-Fluorpyridon, N-Fluor-N-alkyl-arensulfonamid, N-Fluorchi nuclidiniumsalz, N-Fluorperfluoralkylsulfonimid, N-Fluorsaltum, fluoriertes Xenon, N-Fluoropyridinumsalz und N-Fluorpyridiniumsulfonat. Beispiele des kommerziell erhältlichen Fluorierungsreagens umfassen „Onoda Fluorinate FP-T300, FP-T500, FP-T700, FP-B300, FP-B500, FP-B700 und FP-B800" (Handelsnamen; Produkte von Chichibu Onoda Co., Ltd.) und „MEC-01, MEC-02, MEC-03, MEC-04 und MEC-05" (Handelsnamen; Produkte von Daikin Industries, Ltd.). Es ist bevorzugt, das Fluorierungsreagens in einer Menge von 2 bis 20 Äquivalenten pro Mol von Verbindung (4) einzusetzen.
Beispielhaft umfasst das Reaktionslösungsmittel 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat und Tetrahydrofuran. Von diesen ist 1,1,2-Trichlorethan bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt –78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei 80 bis 100°C bevorzugt sind.
Um die Ausbeute der Verbindung zu verbessern, kann eine Lewissäure oder eine Base eingesetzt werden. Exemplarische Lewissäuren umfassen Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und Zinkchlorid, während exemplarische Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Lilthiumdüsopropylamid und Kaliumhexamethyldisilazan umfassen.
Schritt (2-1a):
Eine direkte Synthese von Verbindung (2) zu Verbindung (1a) wird durch Umsetzung von 1 Mol von Verbindung (2) mit 1 bis 5 Molen eines epoxymethylen-einführenden Mittels und 1 bis 4 Molen von 1,2,4-Triazol oder einem Alkalimetallsalz hiervon bei –100°C bis Raumtemperatur oder dem Siedepunkt des Lösungsmittels für 1 bis 30 Stunden in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele des epoxymethylen-einführenden Mittels umfassen Trimethylsulfoxoniumiodid und Trimethylsulfoniumiodid. Beispiele der Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, wobei Kaliumhydroxid besonders bevorzugt ist. Als das Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, t-Butanol und dergleichen bevorzugt.
Schritt (2-3):
Verbindung (1a) kann über Verbindung (3) hergestellt werden.
Verbindung (3) kann durch Umsetzen von Verbindung (2) mit 1 bis 2 Äquivalenten eines epoxymethylen-einführenden Mittels, wie Trimethylsulfoxoniumiodid oder Trimethylsulfoniumiodid, in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten Alkali erhalten werden.
Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder dergleichen können geeigneterweise als Lösungsmittel eingesetzt werden. Beispiele der Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid, wobei Natriumhydrid und Natriummethoxid besonders bevorzugt sind. Die Reaktionstemperatur reicht bevorzugt von –100°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei ein Bereich von –40 bis 50°C besonders bevorzugt ist.
Schritt (3-1a):
Die als R¹ ein Wasserstoffatom enthaltende Verbindung (1a) kann durch Umsetzen von Verbindung (3) mit 1,2,4-Triazol oder einem Alkalimetallsalz hiervon in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels umfassen N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele der Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und tert-Butoxykalium. Die Reaktionstemperatur reicht bevorzugt von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei ein Bereich von 20 bis 60°C besonders bevorzugt ist.
Die als R¹ ein Wasserstoffatom enthaltende Verbindung (1a) kann in diejenige umgewandelt werden, die als R¹ eine Niederalkyl- oder Aralkylgruppe enthält, indem die tertiäre Hydroxylgruppe in Gegenwart einer Base, wie gewünscht, alkyliert oder aralkyliert wird. Beispiele des für die Alkylierung einzusetzenden Alkylhalogenids umfassen Methyliodid, Ethyliodid, Propyliodid und Benzylchlorid. Beispiele der Base umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrid. Beispiele des Lösungsmittels, umfassen alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, nicht-wässrige polare Lösungsmittel, wie N,-Dimethylformamid (DMF) und Etherlösungsmittel, wie 2,4-Dioxan und Tetrahydrofuran (THF), wobei DMF besonders bevorzugt ist. Die Reaktionstemperatur reicht bevorzugt von –40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei 0 bis 20°C besonders bevorzugt sind.
Schritt (1-1e):
Verbindung (1c) kann durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten, bevorzugt 2,2 bis 2,3 Äquivalenten, eines Oxidationsmittels zu Verbindung (1a) hergestellt werden. Beispiele des Oxidationsmittels umfassen m-Chlorperbenzoesäure, wässriges Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Tetrapropylammoniumperruthenat, Osmiumtetroxid, Kaliumpermanganat und Oxon. Beispielhafte Lösungsmittel umfassen Chloroform, Dichlormethan, Essigsäure, Methanol, Wasser, Acetonitril und Kohlenstofftetrachlorid und Mischungen hiervon. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt –40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei 0 bis 50°C besonders bevorzugt sind. Um die Ausbeute zu verbessern, können Rutheniumtrichlorid, Selendioxid, Natriumwolframat, Natriummolybdat und Vanadinoxid als Katalysator verwendet werden.
Schritt (1a-1b) und Schritt (1b-1e):
Verbindung (1b) kann durch Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten, bevorzugt 1,2 Äquivalenten eines Oxidationsmittels zu Verbindung (1a) hergestellt werden. Beispiele des Oxidationsmittels umfassen m-Chlorperbenzoesäure, wässriges Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Tetrapropylammoniumperruthenat, Osmiumtetroxid, Kaliumpermanganat und Oxon. Beispielhafte Lösungsmittel umfassen Chloroform, Dichlormethan, Essigsäure, Methanol, Wasser, Acetonitril und Kohlenstofftetrachlorid und Mischungen hiervon. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise –40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei 0 bis 50°C besonders bevorzugt sind. Um die Ausbeute zu verbessern, kann Rutheniumtrichlorid, Selendioxid, Natriumwolframat, Natriummolybdat und Vanadinoxid als Katalysator eingesetzt werden. Schritt (1b-1c) kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden.
Die Verbindungen (1a), (1b) und (1c) haben jeweils basierend auf ihrem asymmetrischen Kohlenstoffatom Enantiomere. Eine derartige optisch aktive Substanz kann durch Abtrennen unter Verwendung einer Säule zur Trennung eines optischen Isomers hergestellt werden. Beispiele der optisch aktiven stationären Phase umfassen synthetische optisch aktive Polymere, natürliche hochmolekulare Verbindungen und Aminsäuremetallkomplexe. Von diesen ist ein mit einem Cellulosederivat beschichtetes Silika gel bevorzugt. Als Säulen, gefüllt mit diesem Cellulosederivat-beschichteten Silikagel, können kommerziell erhältliche Produkte, wie CHIRALCEL OD und CHIRALPAK AS (jeweils Handelsname; Produkt von Daicel Chemical Industries, Ltd.) eingesetzt werden, wobei CHIRALCEL OD besonders bevorzugt ist. Als Chromatographie wird Flüssigchromatographie bevorzugt. In diesem Fall kann Hexan-Ethanol, Hexan-Isopropylalkohol als ein Eluent einer mobilen Phase eingesetzt werden.
Die optisch aktive Substanz kann ebenfalls durch optische Trennung erzeugt werden. Beispiele des Reagens zur optischen Trennung umfassen optisch aktive Camphersulfonsäure oder Salze hiervon, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann. Spezifische Beispiele umfassen (+)-Campher-10-sulfonsäure, (–)-Campher-10-sulfonsäure, (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, (–)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, (+)-3-Bromcampher-l0-sulfonsäure, (–)-3-Bromcampher-l0-sulfonsäure, Ammonium-(+)-3-bromcampher-8-sulfonat und Ammonium-(–)-3-bromcampher-7-sulfonat. Von diesen sind (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, (–)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, Ammonium-(+)-3-bromcampher-8-sulfonat und Ammonium-(–)-3-bromcampher-7-sulfonat besonders bevorzugt.
Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Isolierungsmittel eines Zielprodukts aus der durch jede der oben beschriebenen Reaktionen erhältlichen Reaktionsmischung. Das Zielprodukt kann beispielsweise durch Umkristallisation, verschiedener Arten von Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden. Darüber hinaus kann die Zielverbindung in herkömmlicher Art und Weise in ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.
Aus der Verbindung der Erfindung kann ein pharmazeutisches Präparat, insbesondere ein Antimykotikum in verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen, Injektionen, Zäpfchen und äußeren Zubereitungen, erhalten werden. In diesem Fall ist es möglich, das pharmazeutische Präparat durch Einbeziehen eines pharmakologisch verträglichen Trägers darin zuzubereiten. Genauer gesagt kann eine feste Zubereitung in herkömmlicher Art und Weise durch Zugabe eines Arzneimittelträgers und, wenn notwendig, eines Bindemittels, Desintegrators, Streckmittels, Beschichtungsmittels, Zuckerbeschichtungsmittels und/oder dergleichen zur Verbindung der Erfindung (1) zubereitet werden. Eine Injektion kann durch Auflösen, Dispergieren oder Emulgieren der Verbindung der Erfindung (1) in einem wässrigen Träger, wie destilliertem Wasser, zur Injektion hergestellt werden, um vorher eine Injektionsflüssigkeit zu bilden oder ein Pulver für die Injektion herzustellen und dieses bei Gebrauch zu lösen. Beispiele der Verabreichungsverfahren für die Injektion umfassen intravenöse Verabreichung, intraarterielle Verabreichung, intraperitoneale Verabreichung, subkutane Verabreichung und Einflößen.
Die Dosis der Verbindung der Erfindung oder deren Salz hiervon als pharmazeutisches Präparat unterscheidet sich abhängig von verschiedenen Faktoren wie Symptomen, Gewicht, Alter oder Geschlecht des dem zu verabreichenden Patienten oder dem Verabreichungsweg. Wenn als Antimykotikum eingesetzt, wird das pharmazeutische Präparat in einer Menge von 0,1 bis 1000 mg/Tag, bevorzugt 1 bis 300 mg/Tag pro Erwachsenem, bezogen auf die Verbindung der Erfindung (1) oder deren Salz, eingesetzt. Es ist möglich, die oben beschriebene Menge einmal am Tag oder in zwei bis vier Portionen am Tag zu geben.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend detailliert in Referenzbeispielen und Beispielen beschrieben.
Referenzbeispiel 1
Synthese von 2',4'-Difluor-2-(ethylthio)-acetophenon [Verbindung (4-1)]
Zu einer Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (10 g, 0,053 mol) und Ethylmercaptan (3,6 g, 0,058 mol) in Methanol (200 ml) wurde Kaliumcarbonat (8,8 g, 0,064 mol) unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Wasser wurde zum Rückstand zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ether. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Das resultierende Ö1 wurde unter reduzierem Druck destilliert (Sdp.: 115 bis 118°C, 2 mmHg), wodurch 2',4'-Difluor-2-(ehylthio)-acetophenon (11,4 g, Ausbeute: 99,9%) als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃, δ):
1,24(3H, t, J = 7 Hz), 2,51(2H, q, J = 7 Hz), 3,77(2H, d, J = 2 Hz), 6,75–7,09(2H, m), 7,86–8,13(1H, m).
Referenzbeispiel 2
Synthese von 2-Ethylthio-4'-fluoracetophenon [Verbindung (4-2)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Referenzbeispiel 1 außer der Verwendung von 2-Chlor-4'fluoracetophenon anstatt von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon wurde 2-Ethylthio-4'-fluoracetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,58(2H, q, J = 7,2 Hz), 3,77(2H, s), 7,00–7,40(2H, m), 7,90–8,10(2H, m).
Referenzbeispiel 3
Synthese von 2-Ethylthio-4'-trifluormethylacetophenon [Verbindung (4-3)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Referenzbeispiel 1 außer der Verwendung von 2-Brom-4'trifluormethylacetophenon anstatt von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon wurde 2-Ethylthio-4'-trifluormethylacetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,27(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,57(2H, q, J = 7,5 Hz), 3,80(2H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,10(2H, d, J = 8,4 Hz).
Referenzbeispiel 4
Synthese von 2',4'-Dichlor-2-(ethylthio)acetophenon [Verbindung (4-4)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Referenzbeispiel 1 außer der Verwendung von 2,2',4'-Trichloracetophenon anstatt von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon wurde 2',4'-Dichlor-2-(ethylthio)acetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,25(3H, t, J = 7,3 Hz), 2,55(2H, q, J = 7,3 Hz), 3,80 (2H, s), 7,20–7,70(3H, m).
Beispiel 1
Synthese von 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon [Verbindung (2-1)]
Zu einer Lösung von 2',4'-Difluor-2-(ethylthio)acetophenon (11,4 g, 0,053 mol) in 1,1,2-Trichlorethan (100 ml) wurde N-Fluor-4-methylpyridinium-2-sulfonat ("MEC-02", Handelsname; Daikin Kogyo Co., Ltd.) (24 g, 0,127 mol) in Portionen bei einer Innentemperatur von 90°C zugegeben, gefolgt von Rühren bei einer Innentemperatur von 95 bis 100°C für 1,5 Stunden. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde die Innentemperatur auf 50°C oder weniger abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit 1,1,2-Trichloroethan. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Das resultierende Öl wurde unter reduziertem Druck destilliert (Sdp.: 105 bis 110°C, 3 mmHg), wobei 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon (4,6 g, Ausbeute: 35%) als farbloses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,37(3H, t, J = 7 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7 Hz), 6,81–7,12(2H, m), 7,85–8,11(1H, m).
Beispiel 2
Synthese von 2-Ethylthio-2,2,4'-trifluoracetophenon [Verbindung (2-2)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 1 außer der Verwendung von 2-Ethylthio-4'fluoracetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2',4'-difluoracetophenon wurde 2-Ethylthio-2,2,4'-trifluoracetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,38(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,76(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,24(2H, d, J = 8,6 Hz).
Beispiel 3
Synthese von 2-Ethylthio-2,2-difluor-4'-(trifluormethyl)acetophenon [Verbindung (2-3)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 1 außer der Verwendung von 2-Ethylthio-4'-trifluormethylacetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2',4'-difluoroacetophenon wurde 2-Ethylthio-2,2-difluor-4'-(trifluormethyl)acetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,38(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,00–7,40(2H, m), 8,0–8,4(2H, m).
Beispiel 4
Synthese von 2',4'-Dichlor-2-ehylthio-2,2-difluoracetophenon [Verbindung (2-4)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 1 außer der Verwendung von 2',4'-Dichlor-2-(ethylthio)acetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2',4'-difluoracetophenon wurde 2',4'-Dichlor-2-ethylthio-2,2-difluoracetophenon als farbloses Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,37(3H, t, J = 7,7 Hz), 2,90(2H, q, J = 7,7 Hz), 6,81–7,12 (2H, m), 7,20–7,80(2H, m).
Beispiel 5
Synthese von 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran [Verbindung (3-1)]
Eine Suspension von 60% NaH (876 mg, 0,022 mol) in THF (30 ml) – DMSO (50 ml) wurde auf eine Außentemperatur von 50°C erhitzt, gefolgt von der Zugabe von Trimethylsulfoxoniumiodid (4,8 g, 0,022 mol) in Portionen. Nach dem Rühren bei derselben Temperatur für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf –20°C abgekühlt und zu einer Lösung von 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon (4,6 g, 0,018 mol) in THF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran (4,3 g, Ausbeute: 90,0%) als schwach gelbes Öl erhalten wurde.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,30(3H, t, J = 7 Hz), 2,86(2H, q, J = 7 Hz), 2,95–2,98(1H, m), 3,48(1H, d, J = 5 Hz), 6,71–7,02(2H, m), 7,40-7,66(1H, m).
Beispiel 6
Synthese von 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-fluorphenyl)oxiran [Verbindung (3-2)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 5 außer der Verwendung von 2-Ethylthio-2,2,4'-trifluoracetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon wurde 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-fluorphenyl)oxiran als schwach gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,30(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,86(3H, m), 3,46(1H, d, J = 5,5 Hz), 6,80–7,30(2H, m), 7,40–7,70(2H, m).
Beispiel 7
Synthese von 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)oxiran [Verbindung (3-3)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 5 außer der Verwendung von 2-Ethylthio-2,2-difluor-4'-(trifluormethyl)acetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoroacetophenon wurde 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)oxiran als schwach gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
5), 2,60–3,00(3H, m), 3,50(1H, d, J = 5,5 Hz), 6,80–7,30(2H, m), 7,66(4H, br.s).
Beispiel 8
Synthese von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran [Verbindung (3-4)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 5 außer der Verwendung von 2-Ethylthio-2',4'-dichlor-2,2-difluoracetophenon anstatt von 2-Ethylthio-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon wurde 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran als schwach gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,30(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,60–3,10(3H, m), 3,58(1H, d, J = 5,1 Hz), 6,80–7,30(2H, m), 7,20–7,60(3H, m).
Beispiel 9
Synthese von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1a-1)]
Zu einer Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran (4,3 g, 0,016 mol) in DMSO (50 ml) wurden 1,2,4-Triazol (2,98 g, 0,043 mol) and Kaliumcarbonat (5,96 g, 0,043 mol) zugegeben, gefolgt von Rühren für 2 Stunden bei 60°C. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Wasser zur Reaktionsmischung zugeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylether-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 2-(2,4-Difluor-phenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (1,5 g, Ausbeute: 25%) als farblose Kristalle erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 109 bis 110°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3136, 1681, 1499, 1145
MS(FAB): 336(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,29(3H, t, J = 7 Hz), 2,84(2H, q, J = 7 Hz), 4,79(1H, d, J = 14 Hz), 5,28(1H, d, J = 14 Hz), 5,74(1H, s), 6,60-6,95(2H, m), 7,60–7,87(1H, m), 7,79(1H, s), 8,09(1H, s).
Beispiel 10
Synthese von 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1a-2)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 9 außer der Verwendung von 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-fluorphenyl)oxiran anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran wurde 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 101 bis 102°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1 3111, 1584, 1519, 1144
MS(FAB): 318(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,27(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,80(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,78(1H, d, J = 14,5 Hz), 4,90(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,72(1H, s), 6,85–7,10(2H m), 7,40–7,70(1H, m), 7,77(1H, s), 7,93(1H, s).
Beispiel 11
Synthese von 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1a-3)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 9 außer der Verwendung von 2-[(Ethylthio)(difluor)methyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)oxiran anstatt von 2-(2,4-difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran wurde 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 122 bis 123°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3207, 1620, 1514, 1121
MS(FAB): 368(M + H)
¹H-NMR(CDCl, δ):
1,27(3H, t, J = 7,5), 2,81(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,72(1H, d, J = 14,5 Hz), 4,95(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,41(1H, s), 7,58(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,70(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,87(1H, s), 7,95(1H, s).
Beispiel 12
Synthese von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1a-4)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 9 außer der Verwendung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyl]oxiran anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(ethylthio)(difluor)methyloxiran wurde 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 98 bis 100°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3112, 1614, 1519, 1108
MS(FAB): 368(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,30(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,85(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,85(1H, d, J = 14,3 Hz), 5,82(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,91(1H, s), 7,05-7,30(2H, m), 7,82(1H, s), 7,89(1H, d, J = 8,6 Hz), 8,20(1H, s).
Beispiel 13
Synthese von 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-3-ethylthio-3,3-difluor-2-methoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol [Verbindung (1a-5)]
Zu einer Lösung von 60% Natriumhydrid (0,16 g, 4,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (1,0 g, 3,0 mmol) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur. Methyliodid (0,56 g, 3,9 mmol) wurde dann tropfenweise unter Eiskühlung zur Reaktionsmischung zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ether. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Silikagelsäule gegeben und aus der Chloroformeluat fraktion wurde 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-3-ethylthio-3,3-difluor-2-methoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol (0,81 g, Ausbeute: 78%)) als farbloses Öl erhalten.
MS(FAB): 350(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,29(3H, t, J = 7,5 Hz), 2,82(2H, q, J = 7,5 Hz), 3,70–3,74 (3H, m), 5,10(2H, br.s), 6,6–6,9(1H, m), 7,4-7,7(1H, m), 7,80(1H, s), 8,00(1H, s).
Beispiel 14
Synthese von 1-[2-(Benryloxy)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(ethylthio)-3,3-difluorpropyl]-1H-1,2,4-triazol [Verbindung (1a-6)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 13 außer der Verwendung von Benrylchlorid anstatt von Methyliodid wurde 1-[2-(Benryloxy)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(ethylthio)-3,3-difluorpropyl]-1H-1,2,4-triazol als farbloses Öl erhalten.
MS(FAB): 426(M + H) ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1,31(3H, t, J = 7,3 Hz), 2,85(2H, q, J = 7,3 Hz), 4,8–5,3(4H, m), 6,6–6,9(2H, m), 7,2–7,6(6H, m), 7,78(1H, s), 7,94(1H, s).
Beispiel 15
Synthese von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-1)]
Zu einer Lösung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (850 mg, 2,39 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 85%-ige m-Chloroperbenzoesäure (1,4 g, 5,75 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Rühren für 12 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wurden eine gesättigte wässrige Lösung Natriumthiosulfat und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde gerührt. Die Dichlormethanlösung wurde abgetrennt und nach dem Waschen mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der derart erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylether-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (718 mg, Ausbeute: 78%) als farblose Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 117 bis 118°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3136, 1617, 1503, 1323
MS(FAB): 368(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,48(3H, t, J = 7 Hz), 3,41(2H, q, J = 7 Hz), 5,14(1H, d, J = 14 Hz), 5,37(1H, d, J = 14 Hz), 6,11(1H, s), 6,64-6,96(2H, m), 7,55–7,82(1H, m), 7,77(1H, s), 8,07(1H, s).
Beispiel 16
Synthese von 1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-2)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 15 außer der Verwendung von 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1 (ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurde 1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3110, 1587, 1518, 1332
MS(FAB): 350(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,46(3H, t, J = 7,5 Hz), 3,35(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,83(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,27(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,81(1H, br.s), 6,90–7,10(2H, m), 7,30–7,60(2H, m), 7,80(1H, s), 7,90(1H, s).
Beispiel 17
Synthese von 1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-3)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 15 außer der Verwendung von 1-(Ethylthio)-1,1-difluor-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol anstatt von 2-(2,4-difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurde 1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-trifluormethylphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 155 bis 157°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3207, 1620, 1514, 1329
MS(FAB): 400(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,47(3H, t, J = 7,5 Hz), 3,38(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,88(1H, d, J = 14,3 Hz), 5,32(1H, d, J = 14,3 Hz), 6,09(1H, br.s), 7,64(4H, s), 7,78(1H, s), 7,92(1H, s).
Beispiel 18
Synthese von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-4)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 15 außer der Verwendung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurde 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 79 bis 81°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3421, 1617, 1518, 1331
MS(FAB): 400(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,50(3H, t, J = 7,7 Hz), 3,43(2H, q, J = 7,7 Hz), 5,20(1H, d, J = 14,7 Hz), 6,13(1H, d, J = 14,7 Hz), 6,31(1H, br.s), 7,10–7,40(2H, m), 7,88(1H, s), 7,74(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,16(1H, s).
Beispiel 19
Synthese von 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-3-ethylsulfonyl-3,3-difluor-2-methoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol [Verbindung (1c-5)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 15 außer der Verwendung von 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-3-ethylthio-3,3-difluor-2-methoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurde 1-[2-(2,4-Difluorphenyl)-3-ethylsulfonyl-3,3-difluor-2-methoxypropyl]-1H-1,2,4-triazol als farbloses Öl erhalten.
MS(FAB): 382(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,43(3H, t, J = 7,5 Hz), 3,20(2H, q, J = 7,5 Hz), 3,75(3H, br.s), 5,15(1H, d, J = 5,5 Hz), 5,24(1H, d, J = 5,5 Hz), 6,6–7,0(2H, m), 7,4–7,7(1H, m), 7,78(1H, s), 8,06(1H, s).
Beispiel 20
Synthese von 1-[2(Benzyloxy)-2-(2,4-dfluorphenyl)-3-(ethylsulfonyl)-3,3-difluorpropyl]-1H-1,2,4-triazol [Verbindung (1c-6)]
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 15 außer der Verwendung von 1-[2-(Benzyloxy)-2 (2,4-difluorphenyl)-3-(ethylthio)-3,3-difluorpropyl]-1H-1,2,4-triazol anstatt von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylthio)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurde 1-[2-(Benzyloxy)-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(ethylsulfonyl)-3,3-difluorpropyl]-1H-1,2,4-triazol als farbloses Öl erhalten.
(FAB): 458(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,41(3H, t, J = 7,3 Hz), 3,19(2H, q, J = 7,3 Hz), 5,07(2H, s), 5,27(1H, d, J = 15,8 Hz), 5,50(1H, d, J = 15,8 Hz), 6,6–7,0(2H, m), 7,2–7,7(6H, m), 7,80(1, s), 8,03(1H, s).
Beispiel 21
Optische Trennung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-1)] unter Verwendung einer Säule für die Trennung einer optisch aktiven Substanz
(+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol
(40 mg) wurde auf CHIRALCEL OD (Handelsname; Produkt von Daicel Chemical Industries, Ltd.) gegeben, d. h. einer Säule für die Abtrennung einer optisch aktiven Substanz. Aus der Eluatfraktion von einer 4 : 1 Hexan-Isopropylalkoholmischung wurden 17 mg (optische Reinheit: 100% e.e.) der (+)-Form als farblose Kristalle und 17 mg (optische Reinheit: 100% e.e.) von der (–)-Form als farblose Kristalle in der Reihenfolge der Elution erhalten.
(1) (+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H,1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol
[α]_D ^21,7 + 21,0° (C = 0,1, Aceton)
Schmelzpunkt: 120 bis 121°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3136, 1617, 1503, 1323
MS(FAB): 368(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,48(3H, t, J = 7 Hz ), 3,41(2H, q, J = 7 Hz ), 5,14(1H, d, J = 14 Hz), 5,37(1H, d, J = 14 Hz), 6,11(1H, s), 6,64-6,96(2H, m), 7,55–7,82(1H, m), 7,77(1H, s), 8,07(1H, s).
(2) (–)-2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol
[α]_D ^21,7 – 21,5° (C = 0,1, Aceton)
Schmelzpunkt: 120 bis 121°C
IR(KBr) ν_maxcm ^–1: 3136, 1617, 1503, 1323
MS(FAB): 368(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,48(3H, t, J = 7 Hz), 3,41(2H, q, J = 7 Hz), 5,14(1H, d, J = 14 Hz), 5,37(1H, d, J = 14 Hz), 6,11(1H, s), 6,64-6,96(2H, m), 7,55–7,82(1H, m), 7,77(1H, s), 8,07(1H, s).
Beispiel 22
Optische Trennung von 1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-2)] unter Verwendung einer Säule zur Trennung einer optisch aktiven Substanz
In einer ähnlichen Art und Weise zu Beispiel 21 außer der Verwendung von (+)-2-(4-Fluorphenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (220 mg) anstatt von (+)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol wurden 100 mg (optische Reinheit: 100% e.e.) von der (+)-Form als farblose Kristalle und 100 mg (optische Reinheit: 100% e.e.) von der (–)-Form als farblose Kristalle in der Reihenfolge der Elution erhalten.
(1) (+)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol
[α]_D ^20,6+ 23,0° (C = 0,1, Aceton)
Schmelzpunkt: 131 bis 132°C
IR(KBr) ν_maxcm^–1: 3447, 1636, 1511, 1336
MS(FAB): 350(M + H)
¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,46(3H, t, J = 7,5 Hz), 3,35(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,83(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,27(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,81(1H, br.s), 6,90–7,10(2H, m), 7,30–7,60(2H, m), 7,80(1H, s), 7,90(1H, s).
(2) (–)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol
[α]_D ^20,6 + 20,0° (C = 0,1, Aceton)
Schmelzpunkt: 131 bis 132°C
IR(KBr) ν_maxcm^-1: 3447, 1636, 1511, 1336
MS(FAB): 350(M + H) ¹H-NMR(CDCl₃, δ):
1,46(3H, t, J = 7,5 Hz), 3,35(2H, q, J = 7,5 Hz), 4,83(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,27(1H, d, J = 14,5 Hz), 5,81(1H, br.s), 6,90–7,10(2H, m), 7,30–7,60(2H, m), 7,80(1H, s), 7,90(1H, s).
Beispiel 23
Herstellungsverfahren von (–)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-tri azol-1-yl)-2-propanol [Verbindung (1c-1)] unter Verwendung eines Reagens zur optischen Trennung
In Isopropylalkohol (3,0 L) wurde (±)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol (130 g) und (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure (115,7 g) unter Erhitzen gelöst, gefolgt von Einimpfen von Saatkristallen. Man ließ die Reaktionsmischung 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wodurch 135,8 g (optische Reinheit: 56,7% e.e.) von einem (+)-3-Bromcampher-8-sulfonatsalz von (–)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten wurden. Umkristallisieren der derart erhaltenen Kristalle wurde unter Verwendung von Isopropylalkohol als Lösungsmittel wiederholt, wodurch 72,1 g (optische Reinheit: 93,1% e.e.) eines (+)-3-Bromcampher-8-sulfonatsalzes von (–)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten wurden. Zu dem resultierenden Salz wurde eine 5%-ige wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben, um diese alkalisch zu machen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Dann wurde das Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methylacetat – Ether umkristallisiert, wodurch 41,4 g (optische Reinheit: 99,7% e.e.) von (–)-1-(Ethylsulfonyl)-1,1-difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol als farblose Kristalle erhalten wurden.
Test 1: Wirkung gegen Candida albicans (in vitro)
In jede Mulde einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 75 μl einer verdünnten Arzneimittellösung, eingestellt mit 10%-igem mit MEM-Medium versetztem fötalem Rinderserum (enthaltend Glutamin und ein Carbonat), gegossen, gefolgt von der Zugabe von 75 μl von 4 × 10⁴ Zellen/ml von C. albicans ATCC 44859, suspendiert in demselben Medium. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei 37°C in einem CO₂-Gasinkubator inkubiert. Nach der Inkubation wurde ein morphologischer Wechsel von C. albicans unter einem umgekehrten Mikroskop beobachtet. Die minimale Arzneimittelkonzentration, die die offensichtliche Suppression von Pilztypwachstum, verglichen mit einer arzneimittelfreien Kontrolle, erlaubt, wurde als Endpunkt (ng/ml) bezeichnet. Überdies wurde als Arzneimittel zum Vergleich Fluconazol und eine bekannte Verbindung A ((–)-Verbindung (1e-1) in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. HEI 9-227531) eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Test 2: Wirkung gegen Aspergillus fumigatus (in vitro)
Zu jeder Mulde einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 100 μl einer verdünnten Arzneimittellösung, eingestellt mit 0,165 M MOPS-enthaltenden RPMI 1640 Medium (enthaltend Glutamin und Phenolrot, carbonatfrei; pH 7), gegossen, gefolgt von der Zugabe von 100 μl 6,0 × 10⁴ Conidia/ml einer A. fumigatus IFM 40808 Sporensuspension in obigem Medium, enthaltend 20% almar Blue zugegeben. Diese wurden 48 Stunden bei 35°C inkubiert. Die Beurteilung wurde visuell vorgenommen und die minimale Arzneimittelkonzentration, die keinen Wechsel nach rot erlaubte (das Medium behielt seine blaue Farbe) wurde als MIC-Wert (μg/m1) bezeichnet. Überdies wurde als Arzneimittel zum Vergleich Fluconazol und die bekannte Verbindung A ((–)-Verbindung (1c-1) in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. HEI 9-227531) eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Test 3: Wirkung gegen Candida albicans (in vivo)
Nachdem vier Wochen alte männliche ICR (CRJ: CD-1) Mäuse 6 Stunden gefastet hatten, wurde C. albicans IFM 40009 in die Schwanzvene jeder Maus eingeimpft, um eine Menge von 3,0 × 10⁶ Zellen/Maus zu ergeben, wodurch eine Infektion hervorgerufen wurde. Eine Kontrollgruppe bestand aus 11 Mäusen, während eine Gruppe, der Arzneimittel verabreicht wurde, aus 5 Mäusen bestand. Das in 20% Polyethylenglykol gelöste Arzneimittel wurde oral 1 Stunde nach Impfung mit dem Pilz verabreicht und dann aufeinanderfolgend einmal am Tag 24 Stunden nach der Impfung, viermal insgesamt, jeweils mit 1,25 mg/kg. Die Überlebensbedingungen am Tag 14 nach der Infektion wurden verglichen. Zusätzlich wurden die Überlebenstage der Kontrollgruppe und der Gruppe mit Arzneimittelverabreichung durch die Kaplan-Meier-Methode („Cox mantel test") festgestellt. Überdies wurde Fluconazol als Arzneimittel zum Vergleich verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Als nächstes werden Formulierungsbeispiele beschrieben. Beispiel 24: Tabletten

Verbindung von Beispiel 21(2) 50 mg

Kristalline Cellulose 50 mg

Lactose 50 mg

Hydroxypropylcellulose 18 mg

Magiiesiumstearat 2 mg

Gesamt 170 mg
In einer herkömmlichen Art und Weise wurden Tabletten mit der oben beschriebenen Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten konnten als zuckerbeschichtete Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten gebildet werden. Beispiel 25: Kapseln

Verbindung von Beispiel 21(2) 50 mg

Kieselsäureanhydrid mit niedrigem Molekulargewicht 25 mg

Lactose 100 mg

Stärke 50 mg

Talk 25 mg

Gesamt 250 mg
Die obigen Bestandteile wurden in Kapseln Nr. 1 gefüllt, wobei Kapseln erhalten wurden. Beispiel 26: Granulate

Verbindung von Beispiel 21(2) 50 mg

Lactose 600 mg

Maisstärke 200 mg

Carboxymethylcellulosenatrium 20 mg

Hypropylcellulose 130 mg

Gesamt 1000 mg
In herkömmlicher Art und Weise wurden Granulate der oben beschriebenen Zusammensetzung hergestellt. Beispiel 27: Pulver

Verbindung von Beispiel 21(2) 50 mg

Kieselsäureanhydrid mit niedrigem Molekulargewicht 20 mg

Gefälltes Calciumcarbonat 10 mg

Lactose 250 mg

Stärke 70 mg

Gesamt 400 mg
In herkömmlicher Art und Weise wurden Pulver mit der oben beschriebenen Zusammensetzung hergestellt. Beispiel 28: Injektion

Verbindung von Beispiel 21(2) 5 mg

Hydriertes Castoröl 85 mg

Propylenglykol 60 mg

Glukose 50 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion q. s.

Gesamt 1 ml
In herkömmlicher Art und Weise wurde eine Injektion mit der oben beschriebenen Zusammensetzung hergestellt. Beispiel 29: Intravenöse Tropfinfusion

Verbindung von Beispiel 21(2) 50 mg

Hydriertes Castoröl 5 g

Propylenglykol 10 mg

Glukose 14.5 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion q. s.

Gesamt 100 ml
Eine intravenöse Tropfinfusion mit der oben beschriebenen Zusammensetzung wurde in herkömmlicher Art und Weise hergestellt.

Claims

Triazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel (1):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe darstellt und n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht oder ein Salz hiervon.
2,2-Difluor-2-ethylthioacetophenonderivat, dargestellt durch die nachfolgende Formel (2):
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe darstellt.
Oxiranderivat, dargestellt durch die nachfolgende Formel (3):
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Triazolderivats oder Salzes hiervon nach Anspruch 1, das umfasst: Umsetzen eines 2,2-Difluor-2-ethylthioacetophenonderivats, dargestellt durch die nachfolgende Formel (2):
worin X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Halogenalkylgruppe darstellt, mit einem epoxymethylen-einführenden Mittel und 1,2,4-Triazol oder einem Salz hiervon, gegebenenfalls gefolgt von einem Alkylieren oder Aralkylieren der tertiären Hydroxylgruppe sowie einer Oxidation.
Pharmazeutisches Präparat, umfassend ein Triazolderivat oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1 als einen wirksamen Bestandteil.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, das ein Antimykotikum darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Triazolderivat oder Salz hiervon nach Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
Verwendung eines Triazolderivats oder Salzes hiervon nach Anspruch 1 als pharmazeutisches Präparat.
Verwendung nach Anspruch 8, worin das pharmazeutische Präparat ein vorbeugendes oder heilendes Mittel für mykotische Infektionen darstellt.