TW555751B

TW555751B - Triazole derivative or salt thereof, preparation process thereof and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient

Info

Publication number: TW555751B
Application number: TW087120674A
Authority: TW
Inventors: Sunao Takeda; Yasushi Kaneko; Minoru Tokizawa; Hiromichi Eto; Kazuya Ishida
Original assignee: Ssp Co Ltd
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2003-10-01
Also published as: US6204415B1; JP3638438B2; EP0927719B1; CA2256060A1; JPH11240871A; DE69816580D1; ES2203873T3; US6194592B1; KR100381950B1; EP0927719A1; DE69816580T2; US6083968A; KR19990063296A

Description

555751 五、發明說明（1) 發篆[量 1.發明範圍本發明係有關具極佳之抗黴菌作用及高安全性之三唑衍生物或其鹽，製備該化合物之中間物及含該化合物為有效成分之醫藥。 2有關技藝之說明

徽菌病可分類為兩類型，亦即，由各種髮癬菌病、輪廓性濕疹、牛皮癬、皮念珠菌病之類代表之表面的黴菌病及由黴菌性腦膜炎、呼吸器官之黴菌感染病、黴菌血液病、尿道黴菌病之類代表之深入之徽菌病。此等之中，深入之徽菌病如念珠菌或麴菌病，由於常使用抗癌之化療劑或免疫抑制劑或由於Η I V感染之類降低生物免疫性於近來傾向於顯示顯著之增加。於是對於有效於抗黴菌引起之此等疾病之醫藥，有所必要。習知有效於抗麴菌及念珠菌之醫藥有兩性黴素Β及唑石咸 |化合物如扶可那唾（Fluconazole)及亦查可那嗤 | | (Itraconazole)，但商業上尚未有如此多之醫藥可得。此| 外，上面例示之醫藥涉及安全及抗黴菌作用之問題。於 | |是，對有效於抗麴菌及念珠菌之抗黴菌劑有須要。現在，_ |正開發更有效之唑碥化合物。例如具有二氟亞曱基之化合丨 I物，那些述於日本專利公開申請案第163374/1984， | 1 6 3 2 6 9 / 1 9 9 3及2 2 7 5 3 1 / 1 9 9 7號者為已知。作為具取代三級I 羥基之嗤咸化合物，如述於日本專利公開申請案第 | i 217778/1996及333367/1996號之環狀化合物，如述於日本i 555751 五、發明說明（2) 專利公開申請案第104676/1996及183769/1997號之醯基化合物之類為已知，且彼等並不完全令人滿意。發明概要於是，本發明之目的為提供具高安全性及具有效於抗麴菌及念珠菌之抗黴菌活性之化合物。鑑於前述，本發明者等合成許多三唑衍生物及其鹽及對彼等之有效於抗麴菌及念珠菌之抗黴菌活性進行研究。結果，已發現由下述式（1)表示之含乙硫基或乙磺醯基之三唑衍生物及其鹽，於抗包括麴菌及念珠菌之抗黴菌活性及安全方面，皆優於至今已知之類似化合物，而導致完成本發明。於本發明之一方面，於是提供由下式（1 )表示之三唑衍生物或其鹽：

R]0 F F

式中R1表Η原子，低碳烷基或芳烷基，X1及X2為相同或不同且各分別表Η原子、鹵素原子或鹵烷基，η表0至2之整數；製備該化合物之中間物；及此等化合物之製法。於本發明之另外方面，亦提供包含三唑衍生物（1 )或其鹽為有效成分之醫藥。

555751 五、發明說明（3) 於本發明之另外方面，亦提供含三唑衍生物（1)或其鹽及藥理上可接受之載劑之醫藥組合物。於本發明之另外方面，亦提供三唑衍生物（1)或其鹽作為醫藥之用途。於本發明之另外方面，亦提供治療黴菌感染之方法，其包括投予患者三。坐衍生物（1 )或其鹽。根據本發明之三唑衍生物或其鹽具強抗黴菌活性及含此化合物作為有效成分之抗黴菌劑用於預防及治療哺乳類包括人類之徽菌感染。較佳具體實施例之簡要說明於本發明之三唑衍生物中，於式（1 )中由R1表示之低碳烷基之實例包括線性或分支之Cu烷基。特殊實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及正己基。作為由R1表示之芳烧基，以C7_1()芳烧基為佳，以苯基-Ch烧基更佳。特別實例包括亨基及苯乙基及苯丙基，作為R1，以曱基及卡基為佳。由X1或X2表示之鹵素原子之實例包括F、Cl、Br、 I原子，以F及C 1原子特佳。鹵烷基之實例包括由上面例示之鹵素原子取代之上面例示之(V6烧基。彼等之中，以全氟烷基為佳，以三氟曱基及五氟乙基特佳及三氟甲基更佳。氧原子之數目代表0至2之整數，以0與2為佳。本發明之三唾衍生物（1 )之鹽，只要是藥理上可接受之鹽，並無特別限制。實例包括酸加成鹽如鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥

555751 五、發明說明（4) 珀酸鹽及乳酸鹽。根據本發明之三唑衍生物或其鹽，基於其不對稱碳及亞砚而具立體異構物。本發明因此包括由任何之此等異構物及異構物混合物如外消旋修飾物。三唑衍生物（1)或其鹽可以媒合物之形式存在，典型地為水合物。本發明亦包括此等化合物之媒合物。本發明之三唑衍生物（1)可例如依下述之反應圖示製備： Ο

第10頁 555751 五、發明說明（5)

! Illiiiil 555751 五、發明說明（6) ^---— 式中，R!，X1及X2具如上面所定義之意義及p表齒素原子。特定言之，化合物（la)，亦即式（1)中〇表〇之化合物之製備，可藉將乙硫基導入其為已知之2—南基〜乙酿^衍生物（5),將所得之乙硫基化合物（4)二氟化成化合物（2)再直接導入三唾甲基於化合物（2)中，或首先導入環氧亞甲基於化合物（2)中得化合物（3)，再導入三唑基於、化合物 (3)中。所得化合物（la)iR1，若須要可加以烷基化或芳烷基化。藉由化合物（la)之氧化，可得化合物（ib)，亦即式（1 )中η表1之化合物，或化合物（丨c )，亦即，式（丨）中n 表2之化合物。替代地，化合物（lc)之製備可藉由化合物 (1 b )之氧化。 “於衣去中，由式_(2)表示之2,2_二氟一2—乙硫基乙醒物及由式（3)表示之環氧乙烷衍生物為由本發明者 :β成之新穎化合物，且用為合成三唑衍生）之中間物。本發明將根據上面步驟更特定地加步驟（5 - 4 ): 之實例包括氟ι’過氣醯氟、氟化鉀、喷霧乾燥 A)群胺美r :凍乾知之氟化鉀、氟化四烷銨、參（二甲胺二石ίπΓΛ二甲石夕烧基）化二氟n咽唆酮、n_氟一n 一坑暴-石甲石頁酸胺、N -氟杏盍戸故 N-氟鹽、氟化山气、Ν__^、Ν-氟全氟烧基石黃亞酿胺、

Fp-T5 0 0、FP —T7 0 0、FP〜;二達(On〇da)氟鹽 FP-T300、 β 3 Ο Ο、F P - B 5 Ο Ο、F P - B 7 Ο 0 及 555751 五、發明說明（7) FP-B800 n(商品名；奇奇布（chichibu)歐諾達公司產品）及 ’’MEC-01、MEC-02、MEC-03、MEC-04 及 MEC-05”（商品名；戴金（Dai kin)工業公司產品）。較好使用氟化劑以每莫耳化合物（4)為2至20當量之量。反應溶媒之例證包括1，2 -二氯乙烷，1，1，2 -三氯乙烷，氯仿，CHJl2、乙醚、乙酸乙酯及四氫呋喃。彼等之中，以1，1，2 -三氣乙烷為佳。反應溫度為_ 7 8它至溶媒之沸點，以8 0至1 〇〇 °C為佳。為增進化合物之產率，可使用路易士酸或碱。例示之路易士酸包括AICI3，ZnCh及SnC12，而例示之石咸包括Na〇H、 KOH、Ba(OH)2、Na2C03、K2C03、NaH、第三丁醇鉀、二異丙基胺基化鋰及六曱基二矽氨烷鉀。步驟（2-la): 自化合物（2)直接合成化合物（la)之進行藉由將1莫耳化合物（2 )與5莫耳環氧亞曱基導入劑及1至4莫耳1，2, 4 -三唑或其碱金屬鹽於-100 t至室溫或溶媒之沸點下，於溶媒中反應1至3 0小時。環氧亞曱基導入劑之實例包括碘化三曱亞硕及蛾化二甲硕。石咸之實例包括“⑽、K〇H、Ba(〇H)2、甲醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀及NaH，以KOH特佳。作為溶媒，以甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇、第三丁醇類為佳。 ^ 步驟（2 - 3 ) 化合物（1 a )可經由化合物（3 )製備。化合物（3)之製備可藉將化合物（2)與1至2當量之環氧亞

555751 五、發明說明（8) 甲基導入劑如碘化三曱亞砚或碘化三曱砚，於1至5當量之石咸存在下反應。可適宜地使用二曱亞砚、四氫咲喃之類為溶媒。碱之實例包括NaOH、KOH、Ba(OH)2、甲醇納、乙醇鈉、Na^C»3、Κζ(：〇3及NaH，以NaH及曱醇鈉特佳。反應溫度較好範圍由_ 1 〇〇 C至溶媒之沸點，以由-4 0至5 〇 °C之範圍特佳。步驟（3 - 1 a):

令R1為Η原子之化合物（la)之製備可藉將化合物（3 )與 1，2,4 -三唾或其碥金屬鹽於喊存在下於溶媒中反應。較佳之溶媒實例包括N，N-二甲基甲醯胺、乙睛、N,N一二甲基乙酸胺及二甲亞砚。石威之實例包括Na〇H、K0H、Ba(0H)2、 N C 〇3、K2 C 〇3及第二丁氧基鉀。反應溫度較好範圍由〇。〇至溶媒之沸點，以20至60 t之範圍為特佳。令Ri為Η原子之化合物（la)可轉化為含R1為低碳烷基或芳烷基之化士物（la) ’藉由將三級羥基於喊存在下（若須要）烷基化或芳烷基化。用於烷基化之烷基函之實例包括甲基碘、乙基碘、丙基碘及竿基氯。碥之實例包括Na〇H、

K0H、Ba(OH)2、υ〇3、K2C03及NaH。溶媒之實例包括醇系溶媒如甲醇及乙醇、非水性極性溶媒如N，N-二曱基甲醯胺 (DMF)及醚/合媒如2,4〜二吗烷及四氫呋喃（THF)，以DMF特

佳反應/JnL度車又好範圍由-4 0 °C至溶媒之沸點，以〇至2 0 "C 特佳。步驟（la-lc): 化合物（lc)之製備，可藉由加至少2當量，較好2 2至

第14頁 555751 五、發明說明（9) 2. 3當量之氧化劑至化合物（la)。氧化劑之實例包括過笨甲酸、水性迅〇2、過乙酸、過釕酸四丙銨、四氧二虱餓、咼锰酸鉀及臭氧。溶媒之例示包括C JJ c 1 、ς η C 1 酸、甲醇、水、乙睛及ccl4，及其混合物。3反應心較= 為-40 °C至溶媒之沸點’以0至50 t特佳，為增進產率，可用三氣化釕、二氧化硒、鎢酸鈉、鉬酸鈉及氧化釩為觸媒。步驟（la_lb)及步驟（lb-lc): 化合物（lb)之製備可藉加1至2當量，較好ι·2當量之氧化劑至化合物（1 a)。氧化劑之實例包括間氯過苯曱酸、水性過氧化氫、過乙酸、過釕酸四丙銨、四氧化鉞、高錳酸鉀及臭氧。溶媒之例示包括CHC13、CH2C12、乙酸、曱醇、水、乙睛及C C 14 ’及其混合物。反應溫度較好為-4 0 C至溶媒之沸點，以0至5 0 °C特佳。為增進產率，可用三氣化釕、二氧化碰、鶴酸納、銦酸鈉及氧化叙為觸媒。步驟 (1 b - 1 c )可類似地進行。化合物（la)、（1 b)及（lc)基於其不對稱c原子，各具對掌異構物。此種旋光性物質之製備，藉使用供分離光學異構物之管柱分離。旋光性固定相之實例包括合成之旋光性聚合物，天然之高分子及胺基酸金屬錯合物，於其中，以義維素衍生物塗膜之石夕膠為佳。作為以此纖維素-衍生物塗膜之矽膠充填之管柱，可使用商業上可得之產品如 CHIRALCEL OD及CHIRALPAK AS(各為商品名；戴西耳 (Daicel)化學工業公司），以CHIRALCEL 〇d為特佳。作為

第15頁 555751 五、發明說明（ίο) 層析法，以液相層析法為佳。於此情形，可用己烧-乙醇、己烧-異丙醇為溶離劑作為移動相。旋光性物質亦可藉光學離析法製備。供光學離析用之試劑實例包括旋光性樟腦-磺酸或其鹽，其可以鹵素原子取代。特定實例包括（+ )-樟腦-10 -磺酸，（-)-樟腦-10 -磺酸、（+ )-3 -溴樟腦-8 -磺酸、（-）-3 -溴樟腦-8 -磺酸、 ( + )-3 -溴樟腦-1 0 -磺酸、（-)-3 -溴樟腦-10 -磺酸、（ + )-3-溴樟腦-8 -磺酸銨及（-)-3 -溴樟腦-7 -磺酸銨。其中，以 (+ ) - 3 -溴棒腦-8 -續酸、（-）-3 -溴棒腦-8 -續酸、（+ ) - 3 -溴棒腦-8 -項酸及（-)-3 -漠棒腦-7 -續酸敍特佳。對得自藉上述各反應可得之反應混合物之標的產物之分離方法並無特別限制。標的產物可分離，例如藉由重結晶法、各類型之層析法之類。而且，標的化合物可以習用方法轉化成所須之鹽。自本發明化合物，可得各種劑型如錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸浮液、注射液、栓劑及外用製劑之醫藥，特別是抗黴菌劑。於此情形，製備醫藥可藉由將藥理學上可接受之載劑併入其中。特定言之，固體製劑可以習用方式製備，藉由將賦形劑，且若須要，黏合劑、崩散劑、擴充劑、塗膜劑、糖塗膜劑及/或類似物加至本發明化合物 (1 )。製備注射劑可將本發明化合物（1 )溶解、分散或乳化於水性載劑如注射用蒸餾水，預先形成注射液體或製備注射用粉末並於使用時將其溶解。注射劑之投藥法實例包括靜脈内投藥、動脈内投藥、腹膜内投藥、皮下投藥及滴注

第16頁 555751

本發，化合物或其鹽作為醫藥之劑量，依各種因素而無如待投藥之患者症狀體重、年齡、性別或投藥途徑。當用為抗黴菌劑時，此醫藥以本發明化合物（丨）或其鹽表示係以每個成人0.1至100毫克/日，較好1至3〇〇毫克/曰之量使用。可將上述量一天一次或一天2至4份。實例本發明將於下文藉參考實例及實例加以詳細說明。然而應記住的是本發明並不受限於下面實例。參考實例1 - 2，4’ -二氟-2-(乙疏基）乙醯苯[化合物（4-1)]之合成 2 -氟-2，，4’ -二氟乙醯苯（1〇克，0.053莫耳）及乙硫醇 (3.6克，0.058莫耳）於甲醇（200毫升）中之溶液，於冰冷却下加K2C〇3(8. 8克，〇· 0 64莫耳），接著於室溫下攪拌丨· 5 小時。完成反應後，滅壓下蒸德溶媒。加水至殘留物’接著以醚抽提。抽提物連續以水及飽和鹽水洗，於M§s〇4上乾燥。減壓下餾除滚媒。所得之油於減壓（b P : 1 1 5至11 8 °C ，2毫米Hg)下蒸顧’藉以得2 ，4 -二氟~2-(乙硫基）乙醯笨（11· 4克，產率：99· 9%)為無色油。 NMR (CDC13，δ ) ·· 1·24 (3H，t，J = 7H2)，2·51 (2H，q，J：z7Hz)，3·77 (2H，d，J:2Hz)，6·75〆7·09 (2H，m)，7·86-8·13 (1H，m)。參考實例2 2-乙硫基-4，-氟乙醯苯[化合物（4-2)]之合成

第17頁 555751 五、發明說明（12) 以類似參考實例1之方法，除了使用2-氣-4’ -氟乙醯苯代替2-氯-2’，4’ -二氟乙醯苯外，得2-乙硫基-4’ -氟-4’ -氟乙醯苯為無色油。 ^-NMR (CDC13 5 5 ): 1.27 (3H，t，J 二7.2Hz)，2.58 (2H，q，J = 7.2Hz)，3.77 (2H，s)，7. 0 0 -7.4 0 ( 2H，m)，7. 90-8. 10 (2H，m)。參考實例3 2-乙硫基-4’-三氟曱基乙酸苯[化合物（4-3)]之合成以類似參考實例1之方法，除用2 -溴-4 ’ -三氟甲基乙醯苯代替2 -氯-2’，4’ -二氟乙酿苯外’得2-乙硫基-4’ -三默甲基乙醯苯為無色油。 ^-NMR (CDCI3，5 ): 1.27 (3H，t，J = 7.5Hz)，2·57 (2H，q，J:7.5Hz)，3·80 (2H，s)，7·74 (2Η，d，J = 8. 4Ηζ)，8·10 ( 2Η，d，J = 8 · 4Hz )。參考實例4 2’，4’ —二氯—2 —(乙石荒基）乙臨苯[化合物（4 — 4)]之合成以類似參考實例1之方法，除用2，2 ’，4 ’ -三氣乙醯苯代 2 -氣_2 ，4’-二氟乙驢苯外，得2，4’-二氣-2~~(乙硫基）乙酷苯為無色油。丨H-NMR (CDC13 ， 5): 1.25 (3H，t，J二7.3Hz)，2.55 (2H，q，J二7·3Ηζ)，3.80 (2H，s)，7. 20-7· 70 (3H，m)。實例1 2-乙硫基-2, 2, 2’，4’ -四氟乙醯苯[化合物（2-1 )]之合成

第18頁 555751 五、發明說明（13) 2，4 —二氣、2 —(乙硫基）乙醯苯（11.4克，0.053莫耳）於 1，1，2 -三氯乙垸（1〇〇毫升）中之溶液，於9〇t：之内溫下分成部分地添加N、敦—4_曱基啦啶_2_磺酸鹽（，，MEC-02”，商品名；戴金工業公司）（24克，0127莫耳），接著於95至100 °c之内溫下攪拌1. 5小時。完成反應後，將内溫冷却至5 0 。(：或更低。加水至反應混合物，接著以丨，丨，2_三氯乙烷抽取。抽取物連續以水及飽和 ^MrrQn 工於減壓下德除溶媒。所得之;;=，於MgS〇4上乾燥。再米^)下蒸館，藉以得2_乙之/^屋（¥105至110。〇，3毫 (4.6克，產率：3 5%)為無油。土 2,2, 2 ，4 —四氧乙醯苯丨H-NMR (CDC13，5 ): 7Hz)，6· 81~7· 1 2

1.37 (3H, t, J^THz)，2.92 (2r t (2H,m)，7· 85-8· 11 (1H,m)。 ’ Q，J 實例2 2 -乙硫基-2，2，4 -三氣γ妒以句本办Μ夕古土 .本[化合物（2-2)]之合成以類似貝例1之方法，除用9 乂乙硫基-2,，4, _二氟乙醯笨外~乙硫基―4, _氟乙醯笨代2-乙酿苯為無色油。，得2-乙硫基_2,2,4’-三敦 lH-NMR (CDC13 ? 5 ): Τ. 76 I 1.38 (3H， t， J二7· 5Hz) ， 2 Qq / I (2H，…6Ηζ) ,8·24 (2 . 3τ(2Η，“ = · 實例3 ，d>J=8-6Hz) ° 2-乙硫基-2，2 -三1-4 C 2-3 )]之合成氣甲基）乙醯苯[化合物

555751 五、發明說明（14) 以類似實例1之方法，除用2-乙硫基-4’ -三氟曱基乙醯苯代2-乙硫基-2’，4’ _二氟乙酿苯外，得2-乙硫基-2,2 -二氟-4’-(三氟曱基）乙醯苯為無色油。 !H-NMR (CDC13 5 5 )： 1.38 (3H，t，J = 7.5Hz)，2·94 (2H，q，J = 7.5Hz)， 7.0 0-7.40 ( 2H, m)，8. 0-8. 4 (2H, m) ° 實例4 2’，4’-二氣-2 -乙硫基-2, 2 —二氟乙醯苯[化合物（2 —4)] 之合成以類似實例1之方法，除用2’，4’ -二氣-2-(乙硫基）乙醯苯代2-乙硫基-2’，4’-二氟乙酿苯外，得2’，4’ -二氣-2-乙硫基-2，2 _二氣乙酸苯為無色油。 ]H-NMR (CDCI3 J 5 ): 1.37 (3H，t，J二7·7Ηζ) ，2.90 (2H，q，J=7.7Hz)， 6· 8卜7· 12 (2H，m)，7· 20-7· 80 (2H，m)。實例5 2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）曱基]環氧乙烧[化合物（3 - 1 )]之合成將60%NaH(876 毫克，0.022 莫耳）於THF(30毫 I升）-DM SO (50毫升）中之懸浮液加熱至50 °C之外溫，接著分 ! I部分地加碘化三甲亞砸（4.8克，0.022莫耳）。於同溫下攪拌1小時後，反應混合物冷却至-2 0 °C並滴加2 -乙硫基 '2，2, 2’，4’-四氟乙醯苯（4.6克，0.018莫耳）於THF (20毫升）中之溶液。所得混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物

第20頁 555751 五、發明說明（15) 再倒入冰水中，接著以乙酸乙酯抽。抽提物連續以水飽和鹽水洗，於MgS04上乾燥。溶媒減壓下餾除，藉以得 2-（2,4-二氟苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙烷 (4.3克，產率：90.0%)為淡黃油。 M-NMR (CDC13，δ ): 1.30 (3H，t，J二7Hz) ，2.86 (2Η,q, J-7Hz) ^ 2. 95-2. 98 (lH，m)，3·48 (lH，d，J 二 5Ηζ)，6·7 卜 7·02 (2H，m)， 7· 40-7· 66 ( 1Η，m)。實例6 2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]-2-(4 -氟苯基）環氧乙烷[化合物（3-2)]之合成以類似實例5之方式，除用2 -乙硫基-2，2，4 ’ -三氟乙醯苯代2 -乙硫基-2，2，2 ’，4 ’ -四氟乙酿苯外，得2 -[(乙硫基） (二氟基）甲基]-2-( 4-氟苯基）環氧乙烷為淡黃油。 !H-NMR (CDCI3，5 ): 1·30 (3H，t，J=7.5Hz) ，2.86 (3H，m) ，3·46

I I (lH，d，J二 5·5Ηζ) ，6·80-7·30 (2H，m)，7·40-7.70

I 丨（2H，m)。丨實例7 2-[(乙硫基）（二氟基）曱基]-2-(4-三氟曱苯基）環氧乙院[化合物（3-3)]之合成 | 以類似貫例5之方法，除用2 -乙硫基-2，2 -二氣-4 _ (三 |氟甲基）乙酿笨代2 -乙硫基-2，2，2 ’，4 ’ -四氟^乙酿苯外，得 i 2-[(乙硫基）（二氧基）甲基]-2-(4 -三氟曱基-苯基）環氧乙

第21頁 555751 五、發明說明（16) 院為淡黃油。 NMR (CDC13，5 ): 1·31 (3H，t，J:7.5Hz)，2·60-3·00 (3H，m)，3·50 (1H， d，J二5.5Hz) ^ 6. 80-7.30 (2Η,m) ，7·66 (4H，br.s) ° 實例8 2-(2, 4 -二氣苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）曱基]環氧乙烷[化合物（3 - 4 )]之合成

以類似實例5之方法，除使用2 -乙硫基-2 ’，4 ’ -二氯 -2，2 -二氟乙酸苯代2-乙硫基-2，2，2’，4’-四氟乙酸苯外，i 得2-(2,4 -二氯苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙 Y

I 烧為淡黃油。 | iH-NMR (CDC13，5): 1· 30 (3H，t，J二7· 5Hz)，2· 60-3· 10 (3H，m)，3· 58 ( 1H，| d，J 二5.1Hz)，6.80-7.30 (2H，m)，7. 20-7. 60 ( 3H, m) 。 i 實例9 ；

2-(2，4-二氟苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟1基 I -3-(111-1，2,4-三唑-1-基）-2-丙醇[化合物（13-1)]之合 I成 j 2-(2,4 -二氟苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙 _ |烷（4·3克，0.016莫耳）於DMSO(50毫升）中之溶液，加1,2， | 4 -三唑（2. 98 克，0· 043 莫耳）及1(2(：03(5· 96 克，0· 0 43 莫耳），接著於6 0 °C攪拌2小時。完成反應後，加水至反應混合物。所得混合物以乙酸乙酯抽。抽提物連續以水及飽和鹽水洗，於MgS04上乾燥。減壓下餾除溶媒，如此所得之

第22頁 555751 五、發明說明（17) 殘留物自異丙醚-乙酸乙酯中結晶，藉以得2-(2, 4-二氟苯基乙硫基）-1，1-二氟-3-(1H-1，2,4 -三唑-卜基）-2-丙醇（1.5克，產率：25%)為無色晶體。熔點：1 0 9 至 1 1 0 °C。 IR (KBr) v^cm-1: 3 1 3 6, 1 68 1, 1 49 9, 1 1 4 5 MS (FAB): 336 (M+H) W-NMR (CDC13，5): 1.29 (3H，t，J二7Hz) ，2.84 (2H，q，J二7Hz) ，4.79 (lH，d，J=14Hz) ，5.28 (lH，d，J:14Hz) ，5·74 (lH，s)， 6·60-6·95 (2H，m)，7·60-7·87 (lH，m)，7·79 (lH，s)， 8· 09 (1H， s)。實例1 0 l-(乙硫基）-l，l -二氟基- 2- (4 -氟苯基）-3-(1H-1，2，4-三σ坐基）— 2-丙醇[化合物（la~~2)]之合成以類似實例9之方法，除用2 -[(乙硫基）（二氟基）甲基]-2-(4-氟苯基）環氧乙烷代2-(2, 4 -二氟苯基）-2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙烷外，得卜（乙硫基）-1，1 -二氟基-2- (4-氟》苯基）-3-(1Η-1，2，4 -三唾-1-基）-2-丙醇，為無色晶體。熔點：1 01 至 1 0 2 °C。 IR (KBr) v.^cm-1 : 3 1 1 1 , 1 5 84, 1 5 1 9, 1 1 44 MS (FAB): 318 (M+H) l-NMR (CDC13，5 ): 1.27 (3H，t，J二7.5Hz) ，2·80 (2H，q，J二7·5Ηζ)，4.78

第23頁 555751 五、發明說明（18) (lH，d，J二 14·5Ηζ)，4.90 (lH，d，J二 14·5Ηζ)，5,72 (lH，s)，6·85-7.10 (2H，m)，7·40-7·70 (lH，m)，7·77 (1Η，s)，7· 93 ( 1Η，s)。 · 實例1 1 1 -（乙硫基）- 1，1-二氟- 2- (4-三氟甲苯基）-3-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2 -丙醇[化合物（la-3)]之合成以類似實例9之方法，除用2 -[(乙硫基）（二氟基）曱基]-2-(4-三氟甲基苯基）環氧乙烧代2-(2,4-二氟苯 _ 基）-2-[(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙烷外，得卜（乙硫 _ 基）-1，1-二氟基-2-(4 -三氟甲苯基）-3-(1Η-1，2，4-三口坐 -1-基）-2-丙醇為無色晶體。熔點：1 2 2 至 1 2 3 °C。 IR (KBr) v.a.cm-1: 3 2 0 7, 1 62 0, 1 5 1 4, 1 1 2 1 i MS (FAB): 368 (M+H)

I i iH-NMR (CDC13，5):

I ! 1.27 (3H， t， J二7· 5Hz) ， 2·81 (2H，q， J=7· 5Hz) ， 4· 72 I ( 1H，d，J二 14· 5Hz )，4· 95 (1 H, d, J二 1 4. 5Hz)，5· 41 ! i i I ( 1H，s)，7. 58 ( 2H，d，J 二 9. 2Hz)，7· 70 (2H，d，J = 9· 2Hz )，

i 7· 87 (1H，s)，7. 95 (1H，s)。 I I實例1 2 2 -（2，4 -二氣苯基）-1-(乙硫基）-1,1-二氟基 -3-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2 -丙醇[化合物（la-4)]之合成以類似實例9之方法，除用2 - ( 2，4 -二氣苯基）-2 -[(乙硫

第24頁 555751 五、發明說明（19) 基）（二氟基）曱基]環氧乙烷代2-(2,4 -二氟苯基）-2 - [(乙硫基）（二氟基）甲基]環氧乙烷外，得2-( 2, 4 -二氣苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟基-3-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2-丙醇為無色晶體。 IR (KBr) v—cnr1: 3112，1614，1519，1108 MS (FAB): 368 (M+H) UMR (CDC13，（5): 1·30 (3H，t，J:7.5Hz)，2·85 (2H，q，J:7.5Hz)，4·85 (lH，d，J = 14.3Hz)，5·82 (lH，d，J = 14.5Hz)，5·91 (lH，s)，7·0 5 -7.3 0 ( 2H，m)，7·82 (lH，m)，7·89 (lH，d, J二8· 6Hz)，8. 20 ( 1H，s)。實例1 3 1-[2-(2，4_二氟苯基）-3-乙硫基-3，3_二氣基-2_甲氧丙基]-1H-1，2, 4 -三唑[化合物（la-5)]之合成 60 % N aH (0.16克，4.0毫莫耳）於N，N -二甲基甲醯胺（50毫升）中之溶液，於冰冷却下滴加2-(2, 4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟基-3-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -丙醇（1. 0 克，3.0毫莫耳），按著於室溫下攪拌30分。再於冰冷却下，滴加甲基碘（0 . 5 6克，3 . 9毫莫耳）至反應性混合物，所得混合物於室溫授拌1小時。加水至反應混合物，接著以醚抽取。醚溶液以水洗，於Na2S04上乾燥。減壓下餾除溶媒。殘留物以矽膠管柱處理並自C H C 13溶出液部分得 I -[2-[2，4 -二氟苯基]-3 -乙硫基-3，3_二氟基-2 -曱氧丙基]-1Η-1，2, 4-三唑（0· 81克，產率：78%)為無色油。

第25頁 555751 五、發明說明（20) MS (FAB): 350 (M+H) iH-NMR (CDC13 ，J): 1·29 (3H，t，J:7.5Hz) ，2·82 (2H，q，J:7.5Hz)， 3.70-3.74 (3H，m)，5·10 (2H，br.s)，6·6-6.9 (lH，m)， 7.4-7.7 (lH，m) ，7·80 (lH，s) ，8·00 (lH，s)。實例1 4 1- [2-(卞氧基）-2-(2，4 -二氟苯基）-3-(乙硫基）-3，3 -二氟丙基]-1H-1，2, 4 -三唑[化合物（la-6)]之合成以類似實例1 3之方式，除用苄基氯代甲基碘外，得 _ 1-[2_(平氧基）-2-(2，4 -二氟苯基）-3-(乙硫基）-3，3 -二氟丙基]-1H-1,2,4-三17坐為無色油。 MS (FAB): 426 (M+H) ]H-NMR (CDCI3 ^ ά ): 1.31 (3H，t，J二7·3Ηζ) ，2·85 (2H，q，J=7.3Hz) ，4·8-5.3 (4Η, m)，6. 6-6.9 (2Η, m)，7·2-7·6 (6H，m)，7·78 (1Η，s)，7· 94 (1Η，s)。實例1 5 2- (2,4 -二氧苯基）-1-(乙石黃酿基）-1，1-二氟 -3-(1Η-1，2,4 -三唑-卜基）-2 -丙醇[化合物（lc-1)]之合成鲁 2-(2，4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟 -3-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -丙醇（850 毫克，2.39 毫莫耳）於CH2C12 (100毫升）中之溶液，於室溫下加8 5%間氣過苯曱酸（1. 4克，5. 75毫莫耳），接著室溫下攪拌12小時。反應完成後，力nNa2S203之飽和水溶液及NaHC03之飽和水溶

第26頁 555751 五、發明說明（21) 液，攪拌所得混合物。分離CH2C12溶液，以水洗後，於 MgS04上乾燥。減壓餾除溶媒，如此所得殘留物自異丙醚-乙酸乙酯中結晶，藉以得2-(2, 4 -二氟苯基）-卜（乙磺醯基）-1，1-二氟-3-(111-1，2,4-三唑-1-基）-2-丙醇（718毫克，產率：7 8 %)為無色晶體。熔點：1 1 7 至 1 1 8 t：。 IR (KBr) v.a.cm-1: 3 1 3 6, 1 6 1 7, 1 5 0 3, 1 3 2 3 MS (FAB): 368 (M+H) ]H-NMR (CDC13 ^5): 1.48 (3H，t，J=7Hz) ，3·41 (2H，q，J二7Hz) ，5·14 (lH，d，J二 14Hz)，5·37 (lH，d，J 二 14Hz)，6·11 (lH，s)， 6.6 4- 6.9 6 ( 2H, m)，7. 5 5 - 7. 82 (lH，m)，7. 77 (lH，s)， 8. 07 ( 1H，s)。 I實例1 6 I 1-(乙石黃酿基）-l，1_ 二氟-2- (4 -氟苯基）-3-(1H-1，2，4-

I 三嗤-1-基）-2 -丙醇[化合物（lc-2)]之合成以類似實例1 5方法，除用卜（乙硫基）-1，卜二氟-2 - ( 4 -| 氣笨基）-3-(1H-1，2，4_ 三 σ坐 _1_ 基）_2 -丙醇代2-(2，4_ 二氣 I 苯基）-：[-(乙硫基）-1，1-二氟-3-(1Η-1，2,4 -三唑-1-

I 基）-2-丙醇外，得卜（乙磺醯基-1,1-二氟-2-(4 -氟苯基）-3-(1H-1，2,4-三唑-1-基）-2 -丙醇為無色晶體。熔點：8 2至8 4 °C。 IR (KBr) v.^cm-1: 3 1 1 0, 1 5 8 7, 1 5 1 8, 1 3 3 2 ! MS (FAB) : 3 5 0 (M + H)

第27頁 555751 五、發明說明（22) ]H-NMR (CDCI3，5 ): 1.46 (3H，t，J 二7·5Ηζ)，3.35 (2H，q，J二7·5Ηζ)，4.83 (lH，d，J二 14·5Ηζ)，5·27 (lH，d，J二 14·5Ηζ)，5.81 (lH’br.s)，6·90-7·10 (2H，m)，7·30-7·60 (2H，m)， 7· 80 (1Η，s)，7· 90 (1Η，s)。實例1 7 1 -（乙石黃酿基）-1，1-二氟-2- (4-三氟曱苯 ❿ 基）-3-(1Η-1，2, 4-三唑-1-基）-2 -丙醇[化合物（lc-3)]之合成以類似實例1 5之方式，除用1 -(乙硫基）-1，1 -二氟 -2-(4 -三氟甲苯基）-3-(1Η-1，2，4-三ϋ坐-1-基）_2-丙醇代 2-(2,4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）_1，1-二氣基 -3-(1Η-1，2，4 -三口坐_1_基）-2 -丙醇夕卜，得1-(乙續酿基）-1，1_ 二氧-2 -（4 -三氟i 甲苯基）-3 -（1H-1，2，4-三唾-1-基）-2-丙醇為無色晶體。熔點：1 5 5 至 1 5 7 °C。 IR (KBr) vmaxcnri: 3 2 0 7，1 6 2 0，1514，1329 MS (FAB): 400 (M+H) ]H-NMR (CDCI3，δ ): 1.47 (3H，t，J 二7·5Ηζ)，3·38 (2H，q，J二7·5Ηζ)，4·88 (lH，d，J二 14·3Ηζ)，5·32 (lH，d，J = 14.3Hz)，6.09 (lH，br.s)，7.64 (4H，s)，7·78 (lH，s)，7·92 (lH，s): 實例1 8 2 -（2，4 -二氣苯基）-1-(乙石黃酿基）-1，1-二氣

555751 五、發明說明（23) -3-(1Η-1，2，4 -三口坐-1-基）-2 -丙醇[化合物（lc-4)]之合成以類似實例1 5之方法，除用2 - ( 2，4 -二氣苯基）-；1 -(乙硫基）-1，1-二氟-3-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -丙醇代 2-(2，4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）-1，1_ 二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丙醇外，得2(2,4-二氯苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟-3-(1Η-1，2，4 -三唾-1-基）-2 -丙醇為無色晶體。熔點：7 9至8 1 °C。 IR (KBr) vmaxcnri: 34 2 1，1617，1518，1331 MS (FAB) : 4 0 0 (M + H) LR (CDC13，5): 1.50 (3H，t，J = 7.7Hz)，3.43 (2H，q，J = 7.7Hz)，5·20 (lH，d，J二 14·7Ηζ)，6·13 (lH，d，J二 14·7Ηζ)，6·31 (lH，br.s)，7·10-7·40 (2H，m)，7·88 (lH，s)，7·74 (1Η，d，J二8· ΙΗζ)，8· 16 (1Η，s)。實例1 9 1 - [2-(2，4 -二氟苯基）-3-乙石黃酸基-3，3_二氟-2-甲氧丙基]-1Η-1，2,4 -三唑[化合物（lc-5)]之合成以類似實例1 5之方法，除用1 - [ 2 - ( 2，4 -二氟苯基）-3 -乙硫基-3, 3 -二氟-2-曱氧丙基]-1H-1，2, 4 -三唑代2-(2, 4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）-1，1-二氟-3-(1H-1，2, 4 -三唑-1-基） -2 -丙醇外，得1_[2-(2，4_ 氟-2-甲氧丙基]-1H-1，2, 4 MS (FAB): 382 (M+H) 氟苯基）-3-乙磺醯基-3, 3-L σ坐為無色油。

第29頁 555751 五、發明說明（24) ]H-NMR (CDCI3，5): 1·43 (3H，t，J二7·5Ηζ)，3.20 (2H，q，J二7·5Ηζ)，3·75 (3H，br.s)，5·15 (lH，d，J二 5·5Ηζ)，5·24 (lH，d，J = 5·5Ηζ)，6·6-7·0(2Η，ιη)，7·4-7·7(1Η，ιη)，7· 78 (1Η，s)，8· 06 (1Η，s)。實例2 0 1 - [2-(卞氧基）-2-(2, 4 -二氟苯基）-3-(乙石黃酿基）-3，3-二氟丙基]-1H-1，2，4 -三嗤[化合物（lc-6)]之合成以類似實例15之方法，除用1_[2_下氧基]-2-(2，4_二氟禮_ 苯基）-3-(乙硫基）-3，3 -二氟丙基]-1H-1，2，4-三σ坐代 2-(2，4 -二氟苯基）-1-(乙硫基）_1，1-二氟-3-(1Η-1，2，4-三。坐_1_基）_2—丙醇外，得1 — [2-卞氧基]-2-(2，4-二氟苯基）-3-(乙磺醯基）-3,3_二氟丙基]-1Η-1，2,4 -三唑為無色油。丨 (FAB): 458 (Μ+Η) | lH-NMR (CDC13，5 ) : ! 1· 41 (3H, t，J:7. 3Hz)，3. 19 (2H，q，J二7· 3Hz)，5. 07 | (2H, s)，5. 27 ( 1H，d, J二 15· 8Hz)，5· 50 丨 (1H，d，J二 1 5· 8Hz )，6· 6-7· 0 (2H，m)，7· 2_7· 7 (6H，m) ， φ 7 · 8 0 ( 1 H，s )，8 · 0 3 (1 H，s )。實例2 1 2-(2，4 -二氟苯基）-l-(乙石黃酿基）-1，1-二氟 -3-(1H-1，2，4_三σ坐-1~~基）-2 -丙醇[化合物（lc~~l)]藉使罔分離旋光性物質用之管柱之光學離析

第30頁 555751 五、發明說明（25) 將（土）— 2~(2，4〜二氟苯基）-1-(乙石黃酷基）-1，1-二氟

-3-(1H-1，2, 4 -三唑—1-基）—2-丙醇（40 毫克）以CHIRALCEL OD (商品名；載西耳化學公司產品亦即供分離旋光性物質之管柱處理。自4 :丨己烷—異丙醇混合液之溶出液部分依溶出之順序得17毫克（光學純度：1〇〇% e· e·)之（+ )形式為無色晶體及17毫克（光學純度：i〇〇% e.e·)之（―）形式益 (1) ( + )-2-(2,4-二氟苯基）-1-(乙磺醯基）-1，1 —— -3-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -丙醇 [a ]D21.7 + 21 · 0。（c 二〇· 1 ，丙酮）熔點：1 2 0 至 1 2 1 °C。 IR (KBr) Vmaxcnr1: 3136，1617，1 5 0 3，1323 MS (FAB): 3 6 8 (Μ + Η) iH-NMR (CDC13，5 ): 1.48 (3H，t，J:7Hz) ，3·41 (2H，q，J=7Hz) ，5·14 (lH，d，J=14Hz) ，5·37 (lH，d，J=14Hz) ，6·11 (1H，S 6 4 - 6.9 6 ( 2H，m)，7·55-7·82 (lH，m)，7·77 (1H，S) 8. 07 ( 1H，s)。 (2) (-)2-(2, 4-二氟苯基）-1-(乙石黃酿基）-1，1 ! 一〜 - 3-(1H-1，2，4 -三嗤-1-基）-2_ 丙醇 [α ][)21.7 - 21 · 5。（C 二 0· 1 ，丙酮）熔點：1 2 0 至 1 2 1 °C。 IR (KBr) vniaxcm-1: 3 1 3 6, 1 6 1 7, 1 5 0 3, 1 32 3 MS (FAB): 368 (M+H)

555751 五、發明說明（26) ]H-NMR (CDCI3 J 5 ): 1.48 (3H，t，J:7Hz) ，3·41 (2H，q，J=7Hz) ，5·14 (lH，d，J = 14Hz)，5·37 (lH，d，J二 14Hz)，6·11 (lH，s)， 6.64-6.96 (2H，m) ，7·55-7·82 (lH，m) ，7·77 (lH，s)， 8· 07 ( 1H，s)。實例2 2 l-(乙石黃酸基）-1，1-二氟_2-(4 -氟苯基）-3-(1H-1，2，4-三唑-1 -基）-2 -丙醇[化合物（lc-2)]藉使用分離旋光性物質用之管柱之光學離析 | 以類似實例2 1之方法，除用（± ) - 2 - ( 4 -氟苯基）-：1 -(乙磺醯基）-1，1-二氟-3-(1Η-1，2,4 -三唑-卜基）-2 -丙醇（220 毫克）代（土）_1""(乙績醯基二氟_2-(2，4_二氟苯基） -3-(1!1-1，2，4-三°坐-1_基）-2 -丙醇外，以溶出之順序得 100毫克（光學純度：100% e· e·)之（+)形式為無色晶體及丨 1 00毫克（光學純度：1 00% e. e·)之（-)形式。 | (1)( + )-1-(乙石續酸基）-1,1-二氟-2-(4-氟苯 '\ 基）-3-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2 -丙醇 ! | [ a ]D20·6 + 23· 0。（C 二 0· 1 ，丙酮） i 熔點：1 3 1 至 1 3 2 °C。（ j IR (KBr) v^cur1: 344 7，1 6 3 6, 1 5 1 1，1336 j I MS (FAB) : 3 5 0 (M + H) ： I UMR (CDCI3，5 ): j 1. 46 (3H, t，J = 7· 5Hz)，3. 35 (2H，q，J二7· 5Hz)，4· 83 : (lH，d，J = 14.5Hz)，5·27 (lH，d，J二 14·5Ηζ)，5.81

苐32頁 555751 五、發明說明（27) (lH，br.s)，6·90-7·10 (2H，m)，7.30-7.60 (2H,m)， 7· 80 ( 1H，s)，7· 90 (1H，s)。 (2) (-)-1-(乙磺醯基）-1，1-二氟-2-( 4-氟苯基）-3-(1H-1，2,4 -三唑-1-基）-2 -丙醇 [a ]D2G.6 + 20· 0。（〇0· 1 ，丙酮）熔點：1 3 1 至 1 3 2 °C。 IR (KBr) v^cm'1: 3447, 1 63 6, 1 5 1 1, 1 33 6 MS (FAB): 350 (M+H) ]H-NMR (CDC13 1· 46 (3H, t, J:7· 5Hz)，3. 35 (2H, Q，J二7· 5Hz)，4. 83 ^ (lH，d，J二 14·5Ηζ)，5·27 (lH，d，J二 14.5Hz)，5·81 (lH’br.s)，6·90-7·10 (2H，m)，7·30-7·60 (2H，m)， 7· 80 ( 1H，s)，7· 90 (1H，s)。實例2 3 (-)-1-(乙續酿基）-1，1-二氟-2-(2，4 -二氟苯基）-3_ 丨（1H-1，2，4_三唾-1_基）-2 -丙醇[化合物（lc-1)]藉使用供 I · 光學離析之試劑之製法將（±)-1-(乙續酿基）-1，1-二氟- 2- (2,4-二氟苯基）-3-(1H-1，2，4-三唾-1-基）-2 -丙醇（130 克）及（ + )- 3 -溴 |_ 樟腦-8 -磺酸（1 1 5 . 7克）於加熱下溶於異丙醇（3 · 0升）中， i

I 接著溶入晶體。令反應混合物放於室溫5天。以過濾收集 | i如此沉澱之晶體，藉以得135.8克（（光學純度：56.7% 丨e.e.)之(乙石黃酸基）-1,1-二氟- 2_(2，4 -二氟苯 ί

I 基）-3-(1Η-1，2，4-三 °坐-1-基）-2 -丙醇之（ + )- 3-漠掉腦-8-

第33頁 555751 五、發明說明（28) 磺酸鹽為無色晶體。重複使用異丙醇為溶媒，將如此所得之晶體重結晶，藉以得7 2· 1克（光學純度：93. 1% e· e·)之 (-）-l-(乙續酶基）-1，1-二氟-2- (2，4 -二氟苯基）-3-(1H-1，2，4 -三嗤-I-基）-2 -丙醇之（+ )- 3-漠掉腦-8 -礦酸鹽為無色晶體。於所得之鹽加5%NaHC03水溶液使其為碱性，接著以乙酸乙酯抽提。抽提物以水洗並乾燥。再減壓餾除溶媒。殘留物自乙酸乙酯一醚中重結晶，藉以得4 1 . 4克 (光學純度：99.7% e.e·)之（-)-卜（乙磺醯基）-1,1-二氟 -2-(2，4 -二氟* 苯基）-3_(1Η-1，2, 4_ 三 σ坐-1_ 基）-2-丙醇為· 無色晶體。試驗1 :抗白色念珠菌之作用（活體外）於9 6孔微滴定孤之各孔中，倒入7 5微升之以添加1 0 %胎牛血清之MEM培養基（含麩胺醯胺及碳酸鹽）調整之稀的藥劑溶液；接著加7 5微升之4 X 1 04細胞/毫升之白色念珠菌 ATCC 4 48 5 9 (懸浮於相同培養基中）。所得混合物於C02氣體培養基中，於37 °C培養24小時。培養後，於轉化顯微鏡下觀察白色念珠菌之形態學變化。將容許與無藥劑處理之|

對照組者比較明顯抑制菌絲型生長之最小藥劑濃度定為終I ! 1

!點（毫微克/毫升）。附帶地，作為比較用藥劑，使用扶可 I

j I I那唑及已知化合物A (於日本專利公開申請案第Η E I i 9 -2 2 7 5 3 1號中之（-)-化合物（lc-1))。丨 ' i 試驗2:抗烟麴菌之作用（活體外）丨

I 於96孔微滴定皿之各孔中，倒入100微升之以含0.165 Μ | MOPS之RPMI 1640培養基（含麩胺醯胺及酚紅，無碳酸

第34頁 555751

五、發明說明（2幻 ~^^^ 7)調整之稀藥劑溶液，接著加1〇〇微升之6. 〇 X工* 分生跑子/毫升之烟麴菌IFM 40 8 0 8孢子懸浮液（於上面〇4 含2〇°/。阿爾馬（almar)藍之培養基中）彼等於35 〇c下拉之小時。以目視判斷，將無法變化成紅色（培養基维^駐48 小之藥劑濃度定為MIC值（微克/毫升）。附帶地\監供色) =之藥劑’使用扶可那。坐及已知化合物α (於日本專利 :開申請案第HEI 號中之（-)-化合物Gc—u)。、、;口果示於表1。

表1 終點(毫微克/亳井、 MIC (毫微克/亳井、 _ 試驗化合物白色念珠菌烟麴菌 — 實例9 7.8 2 ^ 實例10 ----- 31.3 --- 8 實例11 7.8 16 實例12 3.9 — 1 實例13 —----- 31.3 8 ^ 實例15 31.3 ----- 8 實例18 ------ 15.6 -- 8 實例21(2) 15.6 . 一 ^-----—_ 4 實例22(2) 15.6 ----—_ 8 扶可那性 250 >128 已知化合物A 62.5 ----------- 16 —-—-—_

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五、發明說明（30) 試驗3 :抗白色念珠菌之作用（活體内）將4週大之雄ICR(CRJ : CD-1 )小鼠禁食6小技1 念珠菌接種至各小鼠之尾靜脈，提供3. 〇 χ ] Π6 將白色鼠，藉以引起感染。對照組由11隻小鼠組成，小之組由5隻小鼠組成。將溶於2 〇 %聚乙二醇之玆 4又予藥劑囟後1小時經口投予，再於接種後24小時，連接地^接種真 ·· 次’總共4次各以1 · 25毫克/公斤投藥。於感染後^天天，— . 車乂存活之十月况。此外，藉由K a p 1 a n — μ e i e r方法（c 〇 χ 匕 mantel試驗）檢測對照組與投予藥劑組之存活日數。附帶地，用扶可那唑作為比較用藥劑。結果示於表2。 τ L· 表2 試驗化合物平均存活曰數於第4天存活之小鼠存活小鼠數/组中士喪丝― 實例15 14.00**** 4/5 ___ 扶那唑 11.0*** ---------一 1/5 ___ i j 對照組 4.5 _ οτγγ^ΙΙΙΙ 1 I (相對於對照組：* * * p < (].⑽1丨 I 下面說明配方實例。丨貫例2 4 :鍵劑

第36胃實例2 1 ( 2 )化合物 5〇毫克結晶性纖維素 50毫克乳糖 5 〇毫克羥丙基纖維素 1 8毫克硬脂酸鎂 9臺券 555751 五、發明說明（31) 總共以習用方法製備具上述組成之錠劑錠或膜衣錠。實例2 5 :膠囊劑實例2 1 ( 2 )化合物輕石夕酸酐乳糖澱粉滑石 _ 170毫克錠劑可形成為糖衣 50毫克 25毫克 100毫克 50毫克 25毫克總共 2 5 0毫克將上述成分充填於1號膠囊中，藉以得膠囊劑實例2 6 :顆粒劑 ❿ 實例2 1 ( 2 )化合物乳糖玉米澱粉羧曱基纖維素鈉羧丙基纖維素 50毫克 6 0 0毫克 2 0 0毫克 20毫克 130毫克總共 1 0 0 0毫克以習用方法，製備具上述組成之顆粒劑。實例2 7 ·.散劑實例2 1 ( 2 )化合物 5 0毫克輕石夕酸針 2 0毫克沉澱碳酸鈣 1 0毫克乳糖 2 5 0毫克

第37頁 555751 70毫克五、發明說明（32) 澱粉總共 4 0 0毫克以習用方法，製備具上述組成之散劑。實例2 8 :注射劑實例2 1 (2 )化合物 5 毫克氫化蓖麻油 85 毫克丙二醇 60 毫克葡萄糖 50 毫克注射用蒸德水適量總共 1 毫升以習用方法，製備具上述組成之注射劑〇例2 9 :靜脈内滴注劑實例2 1 (2 )化合物 50 毫克氫化蓖麻油 5 克丙二醇 10 毫克葡萄糖 14 .5 毫克注射用蒸餾水適量總共 1 0 0毫升以習用方法，製備具上述組成之靜脈内滴注劑。

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Claims

555751 案號 87120674 六、申請專利範圍 1. 一種由下式（1)表示之三唑衍生物或其鹽：

式中R1表Η原子，直鏈或支鏈Ci_6烷基或C7_1()芳烷基，X1與X2為相同或不同且各分別表Η原子、鹵素原子或鹵素取代C^6烷基及η表0至2之整數。 2. —種由下式（2)表示2,2 -二氟-2-乙硫基乙醯酮衍生物：

(2) 式中X1與X2為相同或不同且各分別表Η原子、鹵素原子或鹵烧基。 3 . —種由下式（3 )表示之環氧乙烷衍生物：

(3)

O:\56\56281-920717.ptc 第40頁 555751 _案號 87120674_年月日___ 六、申請專利範圍式中X1與X2為相同或不同且各分別表Η原子、鹵素原子或鹵烧基。 4. 一種抗黴菌劑醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之三唑衍生物或其鹽作為有效之成分。

O:\56\56281-920717.ptc 第41頁