UA49830C2 - Похідні азолів з антигрибковою дією для лікування людей і тварин та засіб для лікування - Google Patents
Похідні азолів з антигрибковою дією для лікування людей і тварин та засіб для лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA49830C2 UA49830C2 UA97115410A UA97115410A UA49830C2 UA 49830 C2 UA49830 C2 UA 49830C2 UA 97115410 A UA97115410 A UA 97115410A UA 97115410 A UA97115410 A UA 97115410A UA 49830 C2 UA49830 C2 UA 49830C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- triazolyl
- hydroxy
- compounds
- tetrafluoroethoxy
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 11
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 38
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 1,1,2-trifluoro-2-chloroethyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DECHNZKRLJMUGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)hexan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(C(C)C(OC(F)(F)C(F)F)CC)CN1C=NC=N1 DECHNZKRLJMUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 11
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 11
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PTOGODNYHPLFMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C1(C(C)(CO)C)CO1 PTOGODNYHPLFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)F NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- QANJLSHZDUOBBP-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyloxiran-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound CC1OC1(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 QANJLSHZDUOBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- DOZNCENBGNFBNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-methyl-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfanyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)hexan-2-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)(C(C)C(SC(F)(F)C(F)F)CC)CN1C=NC=N1 DOZNCENBGNFBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PPRCPJNOUHNSOE-UHFFFAOYSA-N Amurolin Natural products C1=2C3=C(O)C(OC)=CC=2CCNC1CC13CCC(O)CC1 PPRCPJNOUHNSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940070367 chooz Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CHHNJWNYYCVAGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C1(C(C)(C)C(=O)OCC)CO1 CHHNJWNYYCVAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical group CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical compound FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045561 useful plants Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
Abstract
) В заявці описані сполуки формули (II) (II) де R1 означає хлор, фтор або трифторметил; R2 означає водень, хлор, фтор або трифторметил; Z означає СН або Н; R3, R4 і R5 мають однакові або різні значення і означають водень або (С1-С4) алкіл, за умови, що R4 має значення, відмінне від R5, коли R3 означає водень; X означає О або S; R означає (С1-С5) поліфторалкіл, що містить принаймні два атоми фтору і необов'язково атоми іншого галогену, вибраного з хлору та брому, та їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Сполуки формули II мають протигрибкову активність і застосовуються в медицині та ветеринарії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук, що мають протигрибкову активність, і призначені для застосування в 2 галузі медицини і ветеринарії, зокрема винахід відноситься до азольних сполук, які мають протигрибкову активність і придатні для лікування і профілактики інфекційних захворювань людей і тварин, викликаних грибками і дріжджами.
Серед відомих з літератури сполук з протигрибковою активністю слід відзначити так звані азопьні похідні, з яких деякі сполуки, такі, як флуконазол (Те МегсК Іпдех, ХІ вид., Мо 4054, сгор. 645), ітраконазол (Те 70 Мегск Іпдех, ХІ вид., Мо. 5131, стор. 825) і кетоконазол (Те МегскК Іпаех, ХІ вид., Мо 5181, сгор. 835) знайшли застосування в терапії.
Однак за відомостямями авторів винаходу жодна з цих сполук не має достатню протигрибкову активність по відношенню до деяких опортуністичних (умовно-патогенних) штамів грибків, що викликають інфекційні захворювання, які інколи призводять до летального кінця у пацієнтів, що стражджають імунодепресією. 19 Серед азольних похідних, які, як відомо, знайшли застосування як протигрибкові сполуки в медицині та ветеринарії, було описано декілька сполук, що відрізняються наявністю третичної спиртової функціональної групи формули й
По ян снів
ВІ І
Я; і й с де А7 означає триазольну або імідазольну групу, Х переважно означає хлор, фтор або трифторметил, К о переважно означає водень, хлор або фтор, К і К" мають однакові або різні значення і означають водень або алкіл, М означає 5, 50, 505 або О і А означає алкіл, і які в контексті даного опису позначені поняттям третичні азольні спирти.
Серед цих третичних азольних спиртів слід назвати, наприклад, сполуки, описані в європейських заявках (2 зо 54974 (Битйото Спетіса! Сотрапу і ітіїед), 61835 (Іпрегіаї Спетіса! Іпдивігіез РІ С), 107392 (Ріїгег І ітіед), со
Мо.140154 (бБитйото Спетіса! Сотрапу І ітіеа), 178533 (Битйото РНаптасешіса! Сотрапу І ітйеа), 435081 (55 РПпаптасеціїса! Со. Це.) і 473387 (Запкуо Сотрапу і ітіед). с
У відомій літературі говориться, що деякі з цих сполук мають виражену протигрибкову активність, в деяких Фу випадках видоспецифічну, як при місцевому, так і при системному застосуванні. Однак, як відомо авторам винаходу, було вивчено тільки одну сполуку, відому під назвою генаконазол, тобто (2К, ЗК) -А- « (2,4-дифторфеніл) -а- (І-(метилсульфоніл) етилІ|-1Н-1, 2,4-триазол-1 -етанол, описану в європейській заявці 178533.
Останнім часом було описано клас маючих протигрибкову активність третичних азольних спиртів (1), в яких «
КОї Кк" означають атоми фтору, М означає простий зв'язок і А означає дифторметильну групу |заявка на японський патент 07/70087 на ім'я Таїзпо РпагтасСо. Ца., цитовано по Спетіса! АБвзігасів, том 123, Мо. 228190 - с (1995)). Було встановлено, що клас азольних похідних формули ;» Ка ОН ВЗ В с- Є --Сн-Х-к6 сна ка ї КІ І
М
(се) хг В; со М вк а) о 50 де о Ку означає хлор, фтор або трифторметил;
ЕК» означає водень, хлор, фтор або трифторметил; 7 означає СН або М;
Кз, Р. і К5 мають однакові або різні значення і означають водень й о, Я або (С,-С.) алкіл, за умови, що Ку має значення, відмінне від Кв, коли Кз означає водень; Х означає О або 5; (Ф) Ке означає (С.4-Св) поліфторалкіл, що містить принаймні два атоми фтору і необов'язково
Ге атоми іншого галогену, вибраного з хлору та брому; описаних в європейській заявці 315946 (Ргезідепга де! Сопвзідіо адеї Міпізігу-ОйМісіо де! Міпівіего рег ії во Соогаіїпатепіо деїМе Іпігіайме рег Іа Кісегса Зсіепійіса е Тесппоіодіса) як сполуки для застосування в сільському господарстві, що мають імунузуючу дію стосовно патогенезу, викликаного грибками, і активністю, яка регулює ріст культурних рослин, виявляють виражену протигрибкову активність по відношенню до широкого спектра патогенних для людини і тварин грибків, а також по відношенню до штамів грибків, стійких до протигрибкових препаратів, що застосовуються в терапії, і по відношенню до опортуністичних патогенних штамів ве грибків, які викликають інфекційні захворювання у пациєнтів, стражджаючих імунодепресією, причому цей клас сполук виявляє активність як при місцевому, так і при системному застосуванні.
Таким чином, предметом даного винаходу є сполуки формули
Кк» ОН Кк
Поля яни 1 сні Кк
ВК,
Я;
М в НІ 70 (11) де
Ку, означає хлор, фтор або трифторметил;
ЕК» означає водень, хлор, фтор або трифторметил; 7 означає СН або М;
Е., К. і К5 мають однакові або різні значення і означають водень або (С.4-С)у) алкіл, за умови, що
Ку має значення, відмінне від Кв, коли Кз означає водень;
Х означає О або 5;
Ке означає (С.4-Св) поліфторалкіл, що містить принаймні два атоми фтору і необов'язково атоми іншого галогену, вибраного з хлору і брому; та їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами; за винятком сполук, вибраних з групи, яка включає 1-(н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан, 1 -й
Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) гексан, 1 -(1Н-1,2,4-тетразоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан і 1-«1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2. --4-хлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан. с
Даний винахід далі відноситься до застосування як лікарський засіб таких сполук: г) 1-«1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан, 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) гексан, 1-«1Н-1,2,4-тетразоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан і 1-«1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) бутан, описаних в з європейській заявці 351946. со
Для спрощення опису всі сполуки, що є об'єктом даного винаходу, включаючи сполуки, призначені тільки для застосування як лікарські засоби, в контексті даного опису позначені як сполуки формули ІІ. со
Сполуки формули І мають виражену протигрибкову активність по відношенню до широкого спектра Ге! патогенних грибків, зокрема по відношенню до штамів Сапаїда зрр. і Стгуріососсив пеоїогтапв5, стійких до флуконазолу та ітраконазолу, і по відношенню до Сапаїда діабгаа, Сапаїда Кгизеї, Азрегуйиз врр. і Ризагійт « зрр., стійких до ітраконазолу, і, як вказано раніше, по відношенню до патогенних штамів, що відповідають за грибкові інфекції у пацієнтів, стражджаючих імунодепресією, і можуть використовуватися для лікування і профілактики інфекційних захворювань, що викликаються грибками і дріжджами у людини і тварин. «
Сполуки формули ІІ містять принаймні один хіральний центр, і, отже, вони можуть перебувати в формі стереоізомерів. З с Індивідуальні стереоізомери сполук формули ІЇ, а також їх суміші включені в об'єм даного "» винаходу. " Під поняттям "(С 4-С/)алкіл" в позначеннях К., Ку і Ке5 розуміють метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил, перевага надається метилу та етилу.
Під поняттям "(С 4-Св) поліфторалкіл, що містить принаймні два атоми фтору", переважно розуміють о дифторметил, трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлоретил, 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил,
Ге) 1,1,2-трифторетил, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропіл, 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,1,2,2-т-етрафторетил і їх ізомери; найбільша перевага надається 1,1,2,2-тетрафторетилу. со Солі сполуки формули ІІ є солями з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами, оо 20 такими, як соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна, оцтова, щавлева, малеїнова, бензойна, бензосульфонова, 4-метилбензолсульфонова, фумарова, молочна, винна, лимонна і глюконова о кислота.
Більш прийнятними сполуками формули ІІ є сполуки, в яких Кі означає хлор або фтор, Ко означає водень, хлор або фтор, Кз означає метил, К, і К5 мають однакові або різні значення і означають водень, метил або 22 етил, 7 означаєМі Ке означає 1,1,2,2-тетрафторетил.
ГФ) Ще більш переважними сполуками формули ІІ є сполуки, в яких К.; означає хлор або фтор, Ко означає водень, хлор або фтор, Кз означає метил, К, і К5 мають однакові або різні значення і означають водень, метил о або етил, 7 означає М, Ке означає 1,1,2,2-тетрафторетил і Х означає 0.
Конкретними прикладами сполук, яким надається перевага, формули І є такі: 6о 1 -1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-( 1,1,2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетоксі) бутан, бо 1 (1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) бутан,
1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 1 41 н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-фторфеніл )-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 (1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-фторфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 1 -(1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-фторфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-фторфеніл)-3,3-диметил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) бутан, 70 1 -(1 н-1,2 4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4 -(1,1,2,2-тетрафторетоксі) гексан, 1 -(1 Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 ,2,2-тетрафторетилтіо) гексан, 1 (1 Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетоксі) гексан, 1 -(1 Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3-метил-4-( 1, 1 2,2-тетрафторетилтіо) гексан, 1 -1 нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1, 1 ,2,2-тетрафторетоксі) бутан, 1 -(1 н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1, 1,2,2-тетрафторетилтіо) бутан.
Сполуки формули І можуть бути одержані засобами синтезу, описаними в зазначеній вище європейській заявці 315946.
Альтернативний спосіб одержання сполук формули ІІ, в яких Х означає О і КЦ означає трифторметильну групу, полягає в обробці спиртового проміжного продукту формули м Дом де"
СН Кк
КІ
ЕТ см /
М м п) о де Ку, К»о, Кз, Ку, Кб і 7 мають зазначені вище значення і Х означає О, сірковуглецем і метилийодидом в лужному середовищі і в наступному фторуванні метилдитіокарбонату, що утворився.
Поділ стереоізомерів формули ІЇ можна здійснювати за допомогою загальноприйнятих засобів, таких, як о фракціонована кристалізація і хроматографія. с
Солі сполук формули ІІ можуть бути отримані у відповідності з загальноприйнятими засобами, наприклад, шляхом змішування в розчині еквімолярних кількостей сполук формули ІІ і відповідної кислоти і виділення солі со осадженням та фільтрацією або шляхом випарювання розчинника. б
Сполуки формули ІІ та їх солі є протигрибковими сполуками, корисними для лікування та профілактики 3о Інфекційних захворювань, що викликаються у людини і тварин грибками та дріжджами. «
Було встановлено, що сполуки формули ІІ за винаходом мають протигрибкову активність по відношенню до дріжджів, гіфоміцетів, дерматофітним і диморфним грибків.
Протигрибкову активність оцінювали іп мйго за значеннями ІС во і МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) « по відношенню до численних штамів, таких, як, наприклад, Сапаїда аїрісап5, Стуріососсив пеоїогтапв, Тпиіспорнуїп тепіадгорпуїез, Аврегойиз Титідайв5, Сапаїда рагарзіювіз, Сапаїда Ішзйапіае, Сапаїда Кегиг, З с Сапаїда «Кгорісаїїз, Сапаїда Кгизеї, Сапаїда діаьгайа, АзрегоШиз підег і Ризагічт зрр. "» Слід підкреслити, що сполуки формули ІЇ виявили активність по отношению до всіх вивчених штамів Сапаїда " зрр. І Стуріососсив пеоїогтапв, включаючи такі, які є стійкими до флуконазолу, ітраконазолу і генаконазолу.
Особливо значна протигрибкова активність також виявлена по відношенню до штамів Сапаїаа діабгаїйа і ЕРивагчт зрр., стійких до ітраконазолу і генаконазолу, і по відношенню до стійких до флуконазолу і о генаконазолу штамів Сапаїда Кгивзеї і АзрегайШив їТитідацв5, причому всі ці патогенні штами є відповідальними
Ге) за інфекційні захворювання у пацієнтів, що страждають іммунодепресією.
Протигрибкову активність іп мімо оцінювали при внутрибрюшному і оральному введені на моделі інфекції, бо експериментально викликаної у миші збудником з роду Сападіда, по відношенню до штамів Сапаїда аїБрісапв, оо 20 чутливих до флуконазолу та ітраконазолу.
На основі експериментів іп мімо також була визначена середня захисна доза (РО 5о) сполук формули І і о було встановлено, що вона принаймні співвідносна з такою для сполук-еталонів.
Таким чином, сполуки формули І за винаходом мають активність по відношенню до широкого спектру збудників глибоких мікозів, зокрема по відношенню до оппортуністичних патогенів, відповідальних за інфекційні 25о захворювання у пациєнтів, що страждають іммунодепресією, при місцевому, оральному і парентеральному
Ф! застосуванні та мають гарний терапевтичнтй індекс.
Крім того, сполуки формули ІЇ можуть використовуватися в терапії людини і тварини для лікування і де профілактики системних інфекцій і захворювань слизових оболонок, що викликаються грибками і дріжджами.
Значна фармакологічна активність сполук формули ІІ, яка, як вже було вказано, також виявляється по 60 відношенню до штамів, стійких до протигрибкових ліків, що застосовуються в терапії, Її по відношенню до нещодавно виділених штамів, відповідальних за інфекційні захворювання у пацієнтів, що страждають іммунодепресією, є особливо неочікуваною для тих сполук, що описані в європейській заявці 315946 як сполуки, придатні тільки для застосування в області сільського господарства і мають іммунізуючий вплив по відношенню до патогенезу, що викликаний грибками, і активністю, що регулює ріст корисних рослин. бо Фармакологічна активність сполук формули ІЇ є ще більш неочікуваною, якщо взяти до уваги, що такі сполуки, маючи певні структурні характеристики, спільні з такими третичних азольних спиртів, описаних в літературі, відрізняються наявністю ланцюга з двома атомами вуглецю між атомом вуглецю, що несуть гідроксільну групу, і атомом кисня або сірки і наявністю поліфторированого алкілу в ефірній або тіоефірній функції.
За даними авторів винаходу ці структурні особливості в поєднанні один з одним ніколи не були описані в літературі серед сполук з класу третичних азольних спиртів, що мають протигрибкову активність.
У зв'язку з цим особливість структурних характеристик сполук формули ІІ за винаходом представляється особливо неочікуваною, зважаючи на те, що сполуки, що мають дуже близькі структурні характеристики, /о наприклад, сполуки, позначені як Кк 1 і Р», а саме, 1-( 1н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-4-етоксибутан і 1 -й
Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-Дифторфеніл)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропоксі) бутан, практично неактивні у порівнянні з сполуками формули ІІ.
При використанні в області медицини або ветеринарії сполуки формули І можуть застосовуватися в поєднанні з придатним носієм в залежності від способу введеня.
Отже, фармацевтичні композиції, що містять сполуки формули ІІ ії фармацевтичне прийнятний носій, є ще одним об'єктом даного винаходу.
Сполуки формули ІІ або їх солі можуть вводитися орально в формі таблеток, капсул, розчинів або суспензій.
Для парентерального ведення, наприклад, при внутрішньовенному, внутрішньом'язевому або підшкірному введенні, сполуки формули ІІ або їх солі можуть застосовуватися в формі стерильних водних розчинів.
Альтернативно цьому сполуки формули ІІ або їх солі можуть застосовуватися в формі суппозиторіїв або пессаріїв.
Для місцевого застосування препаративні форми сполук формули ІІ або їх солей більш прийнятне слід сч виробляти у вигляді кремів або порошків.
Для орального або парентерального введення добова доза сполуки формули ІІ звичайно може складати від і) 0,1 до 5Омг/кг, краще від 1 до 2Омг/кг, Її може застосовуватися у вигляді однієї загальної дози або може бути поділена на декілька окремих доз.
Нижче винахід більш докладно проілюстрований на прикладах. о зо Приклад 1
Наступні сполуки одержували у відповідності зі способом, описаним в європейській заявці 315946: о (3-1 «( 1н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-( 1,1,2.2- со тетрафторетоксі) бутан (сполука 1); (3-1 -«1Н-1.2 4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-( 1,1,2,2- ме) тетрафторетоксі) гексан (сполука 2); «Е (3-1 -(1 Н-1,2.4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-( 1,1,2.2- тетрафторетоксі) бутан (сполука 3); (ж5)-1 -(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-( 1,1.2.2-тетрафторетокси) бутан (сполука 4).
Приклад 2 «
Отримання кі -1 -(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3,3-диметил-4-( 11, з с 2,2-тетрафторетоксі) бутану (сполука 5) . Порошок гідроксіду калію (5.33 мг; 9,5Омоля) додавали при перемішуванні при -57С до розчину, що и?» містить(х)-3-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазоліл)-1,3-бутандіол (Бг; 16,вмоля) і диметилсульфоксид (8мл) в толуол (бОмл). Реакційну атмосферу насичували тетрафторетиленом і суміш витримували при перемішуванні при -5"С протягом ЗОхв. Після додавання води (120мл) органічну. фазу їз промивали 596-ною соляною кислотою (80мл) і обробляли при перемішуванні протягом ЗОхв безводним бікарбонатом натрію (6,5г). Рідку фазу фільтрували і розчинник випарювали при пониженому тиску, одержуючи ік маслянистий залишок, що очищували швидкою хроматографією (елюент гексаніетилацетат - 6:4). Таким чином
Го) одержували сполуку 5 (5,7г; вихід 85905) у вигляді білої твердої речовини.
Ілл81-82,570 о "Н-ЯМР(СОСП): 8,01 (а, 1Н,СН-трет.);7,69(8, 1Н, СН-кат.); 7,63-6,56 (т, ЗН, Аг); 5,70 (Б, 1Н, УНЕ-53,4Гц, о СНР»; 5,33 (рев, ІН, ОН); 5,29-4,41 (т, 2Н, СНо-триазол), АВ-Система: МА-4,19, М8В-3,75, УАВ-9,8Гц, СНьЬО; 1,06 (а, ЗН, УНЕ-2,4Гц, СН»); 0,98 (в, ЗН, СН»)
За аналогічною методикою одержували наступні сполуки. (--1 0 - (1-1, 2.4-триазоліл)-2-гідроксі-2 - (2.4-дифторфеніл)-З-метил-4 - (1,1.2,2-тетрафторетоксі) бутан (сполука 6) (вихід 88965) о ілл112-1142с ка "Н-ЯМР (СОСІ.): 7,81 і 7,74 (285, 2Н, тре.); 7,36-6,64 (т, ЗН, Аг); 5,73 (КН, ІН, "НЕ-52,9Гц, СНЕ»); 4,99 (рве, ІН,
ОН); 4,95-4,53 (т, 2Н, СНо-триазол), АВ-частина в АВХ-системі: МА-4,46, УВ- 3,94, ХАВ-10,2 Гц, ЧАХ-7,ЗГЦ, во Вх-4,9Гц, СН2О; 2,63-2,45 (т, 1Н, СНСН»); 0,75 (а, ЗН, СНІСН)
Нітрат (3-1. -(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-З-етил-4-і 1. 1 .2.2-тетрафторетоксі) бутану (сполука 7) (вихід 8090)
Ілл 144-1457С (ацетонітрил-ізопропіловий ефір) "Н-ЯМР (СОСІ.): 9,58 (в, 1Н, СН-триазол); 8,05 (в, 1Н, СН-триазол); 7,37-6,67 (т, ЗН, Аг); 6,08 (Б5, Н"); 5,80 65 (НН, УНЕ-52,6 Гц, СНЕ»), АВ-система: МА-5,11, МВ-4,87, ЗАВ-14,2 Гц, СНо-триазол; АВ-частина в АВ-системі:
МА-4, 42, УВ-4, 21, ЗАВ-Ї, 1Гц, дАХ-7,7Гц, УвХ-2,6Гц, СНь»О; 2,41-2,30 (т, ІН, СНСН»; 1,32-1,18 (т2Н,
СсН-АСН»); 0,83 (БЗН, УННА-?7, 1Гц, СНУ) ()-1-( 1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-(2.4-дихлорфеніл)-3,3-диметил-4-( 1,1,2.2-тетрафторетоксі) бутан (сполука 8) (вихід 6790)
Ілл 102,5-104,57С (гексан-ізопропіловий ефір) "Н-ЯМР (СОСІ»з): 8,23 і 7,71 (285, 2Н, триазол); 7,86-7,12 (т, ЗН, Аг); 5,57 (Б, 1Н, "НЕ-5З3Гц, СНЕ»); 5,86 (в, 1
Н, ОН); АВ-система: МА-5,86, УВ-4,45, УХАВ-14,3Гц, СНо-триазол; АВ-система: МА-4,23, УвВ-3,80, ЗХАВ-98ГЦ,
СН»; 1,13 і 1,02 (25, 6Н, 2СН») (3-1. -(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2.4-дифторфеніл)-3.3-диметил-4-(1,1,2,3,3,3- 70 гексафтор-1 -пропіл) бутан (сполука 9) (вихід 18965)
Шляхом заміни тетрафторетилену на 1,1,2,3,3,3-гексафторпропен.
Ілл 84-857С (гексан) "Н-ЯМР (СОСІ»з): 8,00 (д, 1Н, СН-трет.); 7,69 (в, 1ТН, СН-кат.); 7,63-6,56 (т, ЗН, Аг); 5,84 (ре, 1Н, ОН); 5,78-4,38 (т, 2Н, СНо-триазол); 5,00-4,60 (т, 1Н, СНР); 4,35-3,73 (т, 2Н, ОСН»); 1,07-1,00(т,6Н,2СН»)
Приклад З
Отримання етилового ефіру 3-(2,4-дифторфеніл)-3.4-епоксі-2,2-диметилмасляної кислоти
Розчин етилового ефіру ізомасляної кислоти (1,88г; 1бмолей) в тетрагідрофурані (1Омл) додавали по краплям при -787С до розчину діізопропіламіду літію (отриманого з б,вмл, 2,5 М розчину н-бутиллітію в гексані та діізопропіламіні, 2,3в8мл, 1,72г, 17молей) в тетрагідрофурані (1Омл). Через ЗОхв., підтримуючи температуру го Нижче -70"С, по краплям додавали розчин 1 -(2,4-дифторфеніл)-2-брометанону (4,0г; 17 молей) в тетрагідрофурані (1Омл). Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 90 хв. і давали температурі піднятися до -30"С. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію, фази поділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом (2х25мл). Зібрані органічні фази промивали 590о-ним водним розчином бікарбонату натрію (25мл) і водою (25мл), сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску, одержуючи сч етиловий ефір 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметилмасляної кислоти (4,2 г; вихід 96б9б) у вигляді світло-жовтого масла. і) "Н-ЯМР (СОСІЗз): 7,41-6,67 (т, ЗН, Аг); 4,11 (4, 2Н, СООСН»); 3,26-2,71 (т.2Н,СНЬО); 1,22 (ї, ЗН, СНЬСН»), 1,20 (в, 6Н, 2СН»)
Приклад 4 ав!
Отримання 3-(2,4-дифторфеніл)-3.4-епоксі-2.2-диметил-1 -бутанолу
Борогідрид літію (12Омг; 5,БмМоля) додавали до розчину етилового ефіру о 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметилмасляної кислоти (1 г; 3,7 моля), отриманого згідно прикладу З, в ее) етиловому ефірі (10 мл). Після охолодження до 4107 по краплям при перемішуванні додавали метанол (0,22мл;
З,бмоля) і реакційну суміш витримували при перемішуванні при -107 С протягом 2 год. Після цього по краплям о додавали 590-ний розчин соляної кислоти (15мл), фази поділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом (2х15 «Її мл). Зібрані органічні фази промивали 595-ним водним розчином бікарбонату натрію (20мл) і соляним розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску, одержуючи маслянистий залишок (0,8 г), який очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент гексан: етилацетат-8: 2), « одержуючи 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметил-1-бутанол (823 мг; вихід 6595) у вигляді світло-жовтого масла. - с 7Н-ЯМР (СОСІ.): 7,47-6,70 (т, ЗН, Аг); 3,50-3,29 (т, 2Н,СНоОН); 3,31-2,72 (т, 2Н, СНО); 1,00 (в, ЗН, СНС); а 0,93 (в, ЗН, СН.С) ,» Приклад 5
Отримання трифторметилсульфонілового ефіру 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2.2 -диметил-1 -бутанолу
Трифторметансульфоновий ангідрид (22мл; 131моль) додавали по краплям до розчину З т» -(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметил-1-бутанолу (10г; 44моля), отриманого згідно прикладу 4, і піридину со (20,1г; 263моля) в метиленхлориді (7Омл) при -207С, підтримуючи температуру нижче -107С. Реакційну суміш витримували при перемішуванні і при 0"С протягом ЗОхв., а після цього додавали 1095-ний водний розчин (ее) лимонної кислоти (5Омл). Фази поділяли, водну фазу екстрагували метиленхлоридом (5Омл) і зібрану органічну с 50 фазу промивали водою (5Омл), сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску при 1570.
Таким чином одержували трифторметил сульфоніловий ефір 62 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметил-1-бутанолу (13г; вихід 8195) у вигляді червонуватого масла, що безпосередньо використовували на наступних стадіях.
ТН-ЯМР (СОС): 7,41-6,75 (т, ЗН, Аг); 4,25 (в, 2Н, СН»2ОВО»); 3,19-2,71 (т, 2Н, СН»О); 1,07 (в, Є6Н, 2СНзС)
Приклад 6
Ге! Отримання 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,2,3,3-тетрафторпропоксі)-1,1 -диметилетил| оксирану 2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25мл; 25молей) додавали по краплям при 0"С до суспензії гідриду натрію (625мг; ко 8095, 2імоль) в диметилформаміді (мл). Суміш витримували при перемішуванні і при кімнатній температурі протягом 1 год. Після охолодження до -8"С додавали розчин трифторметилсульфонілового ефіру 60 3-(2,4-дифторфеніл)-3,4-епоксі-2,2-диметил-1-бутанолу (Зг; 8,Змоля), отриманого згідно прикладу 5, в диметилформаміді (бмл). Реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом б год. при ОС, а після цього зливали на воду (200Омл) і екстрагували етиловим ефіром (4х25мл). Органічні фази сушили над сульфатом натрію і упарювали при пониженому тиску, одержуючи маслянистий залишок (1,58г), який очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент гексан: етилацетат-99:1), одержуючи 65 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,2,3,3-тетрафторпропоксі)-1,1-диметилетил| оксиран (1,2 г; вихід 4290) у вигляді безбарвного масла.
"Н-ЯМР (СОСІз): 7,42-6,70 (т, ЗН, Аг); 5,88 (т, 2Н, ОСНЕ); 3,72 (т, 2Н, ОСНоОСЕ»); 3,32-3,20 (т, 2Н,
СНоОСН.ОСЕ»); 3,12-2,64 (т, 2Н, СН2О); 0,98 і 0,97 (25, 6Н, 2СНзС).
За аналогічною методикою одержували наступну сполуку: 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,2,2-трифторетоксі)-1,1 -диметилетил| оксиран у вигляді безбарвного масла (вихід 4496). "НА-ЯМР (СВСІЗ): 7,42-6,70 (т, ЗН, Аг); 3,82-3,69 (т, 2Н, ОСНоСЕ»з); 3,41-3,255 (т, 2Н, СНоОСН»оСЕ»); 3,19-2,64 (т, 2Н, СН»0О); 0,98 і 0,97 (285, 6Н, 2СНзС)
Приклад 7
Отримання (х5)-1 -(1Н-1,2,4-триазоліл )-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-33-диметил-4-(2,2, 3.З3-тетрафторпропоксі) бутану (сполука 10)
Суміш, що містить 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-(2,2,3,3-тетрафторпропоксі)-1,1 -диметилетил| оксиран (1,2 г;
З,бмоля), 1,2,4--риазол (480мг; 7молей) і карбонат калию (97Омг; молей) в диметилформаміді (12мл), витримували при перемішуванні і при 1057С протягом 8 год. Суміш охолоджували, осадок фільтрували і розчин концентрували при пониженому тиску. Маслянистий залишок (1,5г) очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент гексан: етилацетат-8:2), одержуючи сполуки 10(1,1 г; вихід 76905) у вигляді білої твердої речовини.
Ілл84-867С 1Н-ЯМР (СОС13):8,01 (вв, 1Н, триазол); 7,69 (в, 1Н, триазол); 7,62-7,65 (т, ЗН, Аг); 5,87 (Б, 1Н, УНЕ-53,5Гц, СНЕ»); 5,38-4,42 (т, 2Н, СНо-триазол); 5,22 (в, 1ІН, ОН); 3,88-3,75 (т, 2Н, СНЬСЕ»); АВ-система: МА-3,63, УВ-3,28, ЗАВ-9,ЗГц, СН»О; 1,01-0,96 (т, 6Н, СНУССН»)
За аналогічною методикою одержували наступну сполуку: (5)-1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-33-диметил-4-(2,2.2-трифторетоксі) бутан (сполука ІЇ) (вихід 5595) с
Іпл71-727С о 1Н-ЯМР (СОСІ3): 8,01-8,00 (т, 1Н, СН-триазол); 7,68 (5, 1Н, СН-триазол); 7,62-6,55 (т, ЗН, АГ); 5,39-4,45 (т, 2Н, СНо-триазол); 5,23 (в, 1Н, ОН); АВ-система: МА-3,84, УВ-3,77, ЗАВ-8,7Гц, ССНЬО; АВ-система:
МА-З3,70, МВ-3,30, ЗАВ-8.8Гц, СНЬСЕ 3; 1,00-0,96 (т, 6Н, СНЗССН»)
Приклад 8 о
ОтриманняО-І3-(2,4-дифторфеніл)-3-гідроксі-2,2-диметил-4-(1Н-1.2.4-триазоліл)бутил-5-метилдитіокарбонат со
У
До розчину (5)-3-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-4-( 1Н-1,2,4-триазоліл)-1,3-бутандіолу (818 мг; 2.75моля) со в сіровуглеці (1ЛОмл) і метиленхлориді (15мл) додавали 5090-ний водний розчин гідроксіду натрію (25мл) і ФУ бісульфату тетрабутиламмонію (8мг). При перемішуванні і при 107С додавали метил йодид (430 мг; 3,02моля) і
Зо витримували при перемішуванні і при 107"С протягом 1 год. Фази поділяли, водну фазу екстрагували М метиленхлоридом (25мл), зібрані органічні фази промивали водою (25мл), сушили над сульфатом натрію і упарювали, одержуючи твердий залишок жовтого кольору (1,35г), який очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат: гексан--7:3), одержуючи « 0-ІЗ-(2,4-дифторфеніл)-3-гідроксі-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазоліл)) бутил-8-метилдитіокарбонат (95Омг; - т0 вихід 8995) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. с іл 13-1152С :з» ТН-ЯМР (СВСІ5): 8,01 (а, 1Н, СН-трет.); 7,70 (в, ІН, СН-терт.); 7,66-6,52 (т, ЗН, Аг); 5,25-4,41 (т, 2Н,
СН. -триазол); 4,71-4,40 (т, 2Н, СН2О); 2,55 (в, ЗН, СНз 5); 1,11 і 1,09 (28, 6Н, 2СНзС)
Приклад 9 їз Отримання(х)-1-(1Н-1.2.4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2.4-дифторфеніл)-3.3-диметил трифторметоксибутану (сполука 12) се) До розчину 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїну (1,14г; 4,02моля) в метиленхлориді (1Омл) при -70"С додавали о комплекс фтористоводневої кислота-піридин ((НР)о/піридин; 2,67мл; 11,79У9моля), а після цього
О-І3-(2,4-дифторфеніл)-3-гідроксі-2,2-диметил-4-(1Н-1,2,4-триазоліл)) бутил-8-метилдитіокарбонат (52Омг; о 1,34моля), отриманий згідно прикладу 8 і розчинений в метиленхлориді (2мл). Температурі давали піднятися до о -207С і реакційну суміш витримували при перемішуванні протягом 2 год. Суміш зливали в 5956-ний водний розчин бісульфіту натрію (25мл) і значення рН суміші доводили до 14 за допомогою 3395-ного гідроксіду натрію. Фази поділяли, водну фазу екстрагували метиленхлоридом (25мл) і органічні фази сушили над сульфатом натрію, зв упарювали при пониженому тиску і маслянистий залишок (480мл) очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат: гексан-б:4), одержуючи сполуку 12 (120мг; вихід 25905) у (Ф; вигляді білої твердої речовини. г ІллУ6б-987С 1ТН-ЯМР (СВСІ»з): 8,02 (а, 1нН, УНнН-2,9Гу, СН-триазол); 7,70 (8, 1Н, СН-триазол); 7,63-7,57 во т, ЗН, Аг); 5,37(5, 1Н,ОН); АВ-частина АВХ-системи: МА-5,26, ЗАВ-13,96ГЦц, ЗАХ-З,ОоГц, ЧУвХ-2,2Гц,
СН»о-триазол; АВ-система: МА-4,20, МВ-3,71, ЗУАВ-9,5Гц, СНоОСЕ»; 1,09 (а, ЗН, ЗНЕ-2,4Гц, СНУ); 0,98 (в, ЗН,
СНУ)
Порівняльний приклад А
Отримання (ж-)-1. -(1./ Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2.4-дифторфеніл и )-3.3-диметил-4-етоксибутану 65 (сполука Ку)
Аналогічно прикладу б, але використовуючи етанол замість 2,2,3,3-тетрафторпропанолу, одержували наступну сполуку: 2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1,1-диметил) етилоксиран (вихід 2095) у вигляді безбарвного масла. 7"Н-ЯМР (СОС): 7,45-6,70 (т, ЗН, Аг); 3,38 (д, 2Н, СНЬСН»); 3,20-2,60 (т, 2Н, СН»о епоксид); 3,17-3,02 (т, 2Н, СН»ОСНОСН»); 0,98 (в, ЗН, СНзС); 0,97 (в, ЗН, СНЗС).
Аналогічно прикладу 7, обробляючи /2-(2,4-дифторфеніл)-2-(2-етоксі-1,1-диметил) етилоксиран 1,2,4-триазолом, одержували сполуки К. у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід 3590.
Іпл57-5870 1Н-ЯМР (СВСІ5): 8,07 (р5, 1Н, СН-триазол); 7,68 (5, 1ІН, СН-триазол); 7,60-6,57 (т, ЗН, Аг); 5,47 (Брв, 70. 1Н, ОН); 5,32-4,48 (т, 2Н, СНо-триазол); 3,45 (д, 2Н, УНН-б6,оГц, СНЬСН»з); АВ-система: МА-3,30, УВ-3,22,
ЧУАВ-9,5Гц, СНОСНьСНУ»); 1,21 (ї, ЗН, СНЗСН»); 1,02 (а, ЗН, 9-2,93Гц, СНУІС); 0,94 (а, ЗН, 9-чІ,5Гц, СНзс)
Порівняльний приклад Б
Отримання(х)-1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідроксі-2-(2,4-дифторфеніл)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропоксі) бутану (сполука Ко)
До суспензії гідриду натрію (625мг; 8090; 21моль) в диметилформаміді (мл) по краплям при 0"С додавали 2,2,3,3-тетрафторпропанол (2,25мл; 25молей). Суміш витримували при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 1 год., а після цього додавали 3-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2,3-епоксибутан (1,25Гг,;
БбБмолей), отриманий згідно Ви. Спет. Зос. дар., 67 (1994), 1427-1433, і розчинений в диметилформаміді (мл), і реакційну суміш витримували при 1057С протягом З год. Суміш зливали у воду (5Омл) і екстрагували етиловим ефіром (4х15мл). Органічні фази сушили над сульфатом натрію, упарювали при пониженому тиску з отриманням залишку у вигляді масла (1,40г), який очищували за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (елюент етилацетат: гексан-б:4), одержуючи сполуку К2 (385 мг; вихід 20905) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Ідл/7,0-78,576 "Н-ЯМР (СОСІ»з): 7,85 і 7,72 (285, 2Н, 2СН-триазол); 7,48-6,66 (ш, ЗН, Аг); 5,91 (й, ІН, УНЕ-54,0Гц, СНЕ»); с 4,93-4,63 (т, 2Н, СНо-триазол); 4,31 (ре, 1Н, ОН); 4,17-3,75 (т, ЗН, СНОСН»); 1.05 (да, ЗН, УНН-8,2Гц, СНЗСН) о
Приклад 10
Аналіз протигрибкової активності іп мйго
Визначення активності інгібування росту грибків здійснювали за допомогою макрометода східчастих розбавлень живильного середовища в геометричній прогресії (М. Б. МсОтплів і М. 0. Віпаїді, "Апійида! дгодв: 2 теспапізте ої асіоп, «гид гевівіапсе, зизсеріїБійу евіпд апа аззау ої асіїмйу іп бБіоіодіса! Яиїдв", в со
Апііріоїісз іп І арогаюгу Меадісіпе, ред. М. І огіап, Вайтога 1991).
Як живильне середовище для дріжджів і плісені використовували відповідно бульйон Уеазі Мігодеп Вазе г) (УМВ) і бульйон Зарошгаца Оехігозе (508). Фу
Результати, отримані з використанням ЗОВ (після інкубації при 287С протягом 7 днів), виражали у вигляді мінімальних концентраций, інгібуючих ріст грибків (МІК), а результати, отримані з використанням УМВ (після « інкубації при 35"С протягом 48год.), виражали у вигляді концентрацій, здатних на 5095 інгібувати ріст дріжджів (Со).
Як еталони використали такі сполуки, як флуконазол, ітраконазол і генаконазол. «
В наступних таблицях представлені дані про протигрибкову активність іп міго деяких репрезентативних сполук формули ІЇ по відношенню до різних штамів Сапаїда зрр., АзрегойШив зрр., Ризагішт зрр., Стуріососсив т с пеоїогтапз і Тгіспорпуїюп тепіадгорпуїезв. г» тепіадгорнуїез і А. Ритіданв 2» Сполуки 7. спиш сотню тен 7 летвню о 1 вр0010101011оом1111000011мж11110000в со ще
Фо ПОП ПУ ОУН НО
ПОП Ух У НН НОЯ с- ТИ ПОЛОН НОЯ: ПОН НО З НН 1 в0011010ж111111111005100111100мв, о т ввр0000000ов00011111101000050111118 т 60
Протигрибкова активність іп міго сполук 1, 3, 5 і еталонних сполук флуконазолу. ітраконазолу та генаконазолу по відношенню до Сапаїда врр.. Стуріососсив пеоїогтапз та інших нещодавно виділених штамів (Тгіспозрогоп врр., В.саріайв5. Ризагішт рр.) б5
Штами мо.
МІК5О МІКоо МІКБО МІКоо МІКБО Мікс! 0 МіКво, МІКБО МІКоо МІК5О МІКоо 500 бас Фу 00500600 005 005, 005, розг, 00501225 000бове оз щооз оз со ооз сов 1) оз ооо 01 бтеоютетв 8) соб8, соб 009705 оо, 03, роз сор 020086
ПЕ СЛИЗ НИХ НН т НЕ НН НАННЯ
ПИ ПОС НН НО НН НАНУ ПОН АН
ПИТ ИСУО ННЯ ПО ОС ів
В дужках вказані номери штамів, що досліджувалися. й
Азрегаїїїнв підег і Ривагіит 5рр ваше 11110 стю; 0000 пряюнаю! 000 Генаюняюол, сч
ЄВИ ПН У ие ПНТ НУ НО НО НА
С вах 000000 00000000000501100000000280 111 вайотвррі 111 вмезоо6 1111611
З даних, наведених в таблиці, виходить, що сполуки за винаходом мають активність іп мйго по відношенню /-сСЗ до широкого спектру патогенів. Зокрема, сполуки формули ІІ виявляють виражену активність як по відношенню до штамів, стійких до флуконазолу та ітраконазолу (Сапайда врр. | Стгуріососсив пеоїогтапв), так і по о відношенню до інших патогенних штамів, відповідальних за інфекції пацієнтів, що страждають іммунодепресією (ее) (С. діабгайа, С. Кгизеї, АзрегойиШз зрр. та Ризагішт зрр.).
Приклад 11 Ф
Протигрибкова активність іп мімо «І
Використали білих мишей лінії Спапез Кімег (штам СОЇ) вагою від 23 до 25г, вирощених на стандартній дієті. Воду тваринним давали ай Ірішт. Кожну тварину ін'єкували внутрішньовенне суспензією (0,2мл, що містить 2,5х10' клітин/мл) Сапаїда аїрісапе 1040 в фізіологічному розчині. Відразу після ін'єкції та через « 4,24 і 48 год. тваринам вводили оральним шляхом (295 в гумміарабіку) дози сполуки, що тестується, зростаючі в геометричній прогресії. Як контроль використали інфіковану групу. Спостереження за смертністю мишей т с продовжували до 14-го дня. За кількістю тварин, що вижили, для кожної концентрації засобом пробіт-аналізу ч обчислювали середню захисну дозу (РОБоМЬ. І івоп, "Зіайвіса арріїсайа аа бБіоіодіса зрегітепіаіє. іа » ргодгаттагліопе аеїІГезрегітепіо е Тапаїїві адеї гізиМай" - Саза Едйгісе Атбргозіапа, 1961). Сполуки КК. Ко» використали в якості порівняльних сполук. Флуконазол й Ітраконазол використали як еталонні сполуки. Дані про протигрибкову активність іп мімо декотрих репрезентативних сполук формули ІІ при введенні препарату в ве організм представлені в наступних таблицях. о я відсотку виживаємості о о виживаємості через иеиинннТТтнТннннннниниш ж шишшшя уй о о) юр! 11111101 бо виражена у вигляді середньої захисної дози (РОдр) через 8 і 14 днів після зараження 65
З 0,49 1,3 нини ши о
З наведених даних виходить, шо сполуки формули ІІ за даним винаходом активні при оральному введенні в середньому захисної дози нижче такої ітраконазолу та щонайменш рівної такій флуконазолу. Дані наведені в таблиці 5 припускають, зокрема для сполуки ІІ, характеристики подібні таким флуконазолу.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполуки формули вв сС- -юко-ен5-Х-к5 с з сн ва о КІ Да Я; і й о со де Ку означає хлор, фтор або трифторметил; со ЕК» означає водень, хлор, фтор або трифторметил; Ге»! 7 означає СН або М; 325 Ез, К, і К5 мають однакові або різні значення і означають водень або (С .4-С)/) алкіл, за умови, що К; має в значення, відмінне від Ко, коли Кз означає водень; Х означає О або 5; Ке означає (С.4-С/) поліфторалкіл, що містить принаймні два атоми фтору і необов'язково атоми іншого « галогену, вибраного з хлору і брому; та їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами; но) с за винятком сполук, вибраних Кк! групи, що включає "» 1-(1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан, " 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)гексан, 1-(1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан і 1-41н-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан.о 2. Сполуки за п. 1, де Ку, ЕК. і К5 мають однакові або різні значення і означають водень, метил або етил. Ге) З. Сполуки за п. 1 або 2, де значення К 6 вибрані з групи, що включає дифторметил, трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлоретил, 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2-трифторетил, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропіл, Со 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,1,2,2-тетрафторетил і їх ізомери. г) 20 4. Сполуки за п. 3, де Ке означає 1,1,2,2-тетрафторетил.5. Сполуки за п. 1, де К/. означає хлор або фтор, Ко означає водень, хлор або фтор, Кз означає метил, ме, Ку і К5 мають однакові або різні значення і означають водень, метил або етил, 7 означає М і К 6 означає 1,1,2,2-тетрафторетил.6. Сполуки за п. 1, де К/. означає хлор або фтор, Ко означає водень, хлор або фтор, Кз означає метил, 59 Ку і К5 мають однакові або різні значення і означають водень, метил або етил, 7 означає М, К; означає Ф! 1,1,2,2-тетрафторетил і Х означає 0.7. Засіб для лікування і профілактики захворювань, які визиваються грибами і дріжджами у людини та о тварин, з активною основою, який відрізняється тим, що активна основа представлена сполуками формули (І), вибраними Кк! групи, яка включає 60 1-(1н-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан, 1-(1Н-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(2,4-дихлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)гексан, 1-(1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан і 1-(1нН-1,2,4-триазоліл)-2-гідрокси-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)бутан. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.с о «в) со с (22) « ші с ;»щ» се) (ее) о 50 (42)Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950707A IT1273509B (it) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
| PCT/EP1996/001443 WO1996031490A1 (en) | 1995-04-07 | 1996-04-02 | Azole compounds with antimycotic activity for human and veterinary use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA49830C2 true UA49830C2 (uk) | 2002-10-15 |
Family
ID=11371242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97115410A UA49830C2 (uk) | 1995-04-07 | 1996-02-04 | Похідні азолів з антигрибковою дією для лікування людей і тварин та засіб для лікування |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0819124B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11503141A (uk) |
| KR (1) | KR100418128B1 (uk) |
| AP (1) | AP875A (uk) |
| AT (1) | ATE207909T1 (uk) |
| AU (1) | AU704289B2 (uk) |
| CA (1) | CA2217695A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289586B6 (uk) |
| DE (1) | DE69616531T2 (uk) |
| DK (1) | DK0819124T3 (uk) |
| EA (1) | EA002142B1 (uk) |
| ES (1) | ES2164882T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9801596A3 (uk) |
| IT (1) | IT1273509B (uk) |
| MX (1) | MX9707672A (uk) |
| NO (1) | NO974609L (uk) |
| NZ (1) | NZ306439A (uk) |
| OA (1) | OA10522A (uk) |
| PL (1) | PL186247B1 (uk) |
| PT (1) | PT819124E (uk) |
| SK (1) | SK282902B6 (uk) |
| UA (1) | UA49830C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996031490A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283038B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-04-07 | Zambon Spa | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
| IT1296925B1 (it) * | 1997-12-05 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5998073A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-06-06 | フアイザ−・コ−ポレ−シヨン | トリアゾ−ル系抗真菌剤 |
| IT1204773B (it) * | 1986-01-23 | 1989-03-10 | Montedison Spa | Azolilderivati fungicidi |
| IT1198240B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Agrimont Spa | Azolilderivati fungicidi |
| DE3644615A1 (de) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel |
| IT1232943B (it) * | 1987-11-09 | 1992-03-10 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Azolilderivati fungicidi. |
| JPH0770087A (ja) * | 1993-08-26 | 1995-03-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
-
1995
- 1995-04-07 IT ITMI950707A patent/IT1273509B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-02-04 UA UA97115410A patent/UA49830C2/uk unknown
- 1996-04-02 KR KR1019970707068A patent/KR100418128B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 AT AT96911994T patent/ATE207909T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 WO PCT/EP1996/001443 patent/WO1996031490A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-02 HU HU9801596A patent/HUP9801596A3/hu unknown
- 1996-04-02 EP EP96911994A patent/EP0819124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 CA CA002217695A patent/CA2217695A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-02 SK SK1351-97A patent/SK282902B6/sk unknown
- 1996-04-02 PT PT96911994T patent/PT819124E/pt unknown
- 1996-04-02 PL PL96322612A patent/PL186247B1/pl unknown
- 1996-04-02 CZ CZ19973169A patent/CZ289586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 DK DK96911994T patent/DK0819124T3/da active
- 1996-04-02 JP JP8529974A patent/JPH11503141A/ja not_active Ceased
- 1996-04-02 NZ NZ306439A patent/NZ306439A/xx unknown
- 1996-04-02 DE DE69616531T patent/DE69616531T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 AU AU54994/96A patent/AU704289B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 ES ES96911994T patent/ES2164882T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 MX MX9707672A patent/MX9707672A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 EA EA199700299A patent/EA002142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 AP APAP/P/1997/001100A patent/AP875A/en active
-
1997
- 1997-10-06 NO NO974609A patent/NO974609L/no unknown
- 1997-10-07 OA OA70099A patent/OA10522A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4079062A (en) | Triazole derivatives | |
| RO109648B1 (ro) | Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice | |
| EP0548553A1 (en) | Optically active azole compounds, their production and use | |
| JPS638939B2 (uk) | ||
| US6300353B1 (en) | Azoles for treatment of fungal infections | |
| JPH07502022A (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| JPH0543701B2 (uk) | ||
| JPH0437829B2 (uk) | ||
| JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| FI70578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter | |
| JPS611672A (ja) | トリアゾール抗真菌薬 | |
| EP0829478A2 (en) | N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| UA49830C2 (uk) | Похідні азолів з антигрибковою дією для лікування людей і тварин та засіб для лікування | |
| JPH01250356A (ja) | 抗糸菌剤 | |
| KR100252433B1 (ko) | 엔-벤질아졸륨 유도체 | |
| US5177094A (en) | Triazole compounds having antifungal properties | |
| US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
| IE52055B1 (en) | New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof | |
| EP0140154B1 (en) | 1,2,4-triazolylpropanols, and their production and use | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| JPH01102066A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
| JPS6346075B2 (uk) | ||
| EP0613890A1 (en) | Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte |