FI70578C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI70578C FI70578C FI810743A FI810743A FI70578C FI 70578 C FI70578 C FI 70578C FI 810743 A FI810743 A FI 810743A FI 810743 A FI810743 A FI 810743A FI 70578 C FI70578 C FI 70578C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- therapeutic
- acid
- triazol
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
! 70578
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen l—(4— kloorifenyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-triatsol- 1-yyli)-etan-l-olin ja sen suolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisen 1-(4-kloorifenyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli) -2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-etan-l-olin valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
Cl 10 \ '-'I ?Η /ΓΛ__ C! ^N-CH2-C---Y____/ 0(1)
Cl sekä sen farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen suoloja voidaan 20 käyttää kemoterapeuttisina aineina, varsinkin sieni-infektioita vastaan sekä sisäisesti että ulkonaisesti.
Antimykoottisia sienienvastaisia aineita tunnetaan lukuisia, esimerkiksi mikonatsoli, (L2,4-dikloori- (2,4-diklooribentsoyylioksi) fenetyyli"7-imidatsolinitraatti) ja 25 klotrimatsoli, 1-(o-kloori)-r*,β-difenyylibentsyyli)imi- datsoli. Niiden vaikutus ei aina kuitenkaan ole tyydyttävä.
DE-hakemusjulkaisusta 29 12 288 tunnetaan samankaltaisen rakenteen omaavia imidatsoliyhdisteitä, joilla on vähäisempi antimykoottinen vaikutus kuin kaavan (I) mukai-30 sella yhdisteellä ja sen suoloilla. Lisäksi DE-hakemusjulkaisusta 26 54 890 tunnetaan eräitä, rakenteellisesti näitä kaukaisempia triatsoliyhdisteitä, joita voidaan käyttää fungisideina kasvipatogeenisia sieniä vastaan.
Farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 35 valmistukseen sopivat varsinkin typpihappo, kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propionihappo, maito- 2 70578 happo, meripihkahappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoe-happo, salisyylihappo ja nikotiinihappo sekä sellaiset hapot, joita on esitetty esimerkiksi teoksessa Fortschritte der Arzneimittelforschung, osa 10, sivut 224-225, Birk-5 häuser Verlag, Basel ja Stuttgart, 1966.
Erityisen edullisia ovat epäorgaaniset hapot ja varsinkin typpihappo ja kloorivetyhappo, jotka muodostavat kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa hyvin kiteytyviä suoloja.
10 Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä hiiliatomi, johon on liittynyt hydroksyyliryhmä, on asymmetriakeskus. Optisten isomeerien erottaminen, eristys tai valmistus tapahtuu tavallisella tavalla. Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös optiset isomeerit ja niiden valmistus.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukai sen yhdisteen ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (III)
Cl OH n 20 x-ch2-c../ ---cl (III) ! o 25 ii jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin
I- N
30 N tl-H UV) kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi happo-35 additiosuolaksi.
ti 3 70578 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttäen stökiometrisiä määriä reagoivia aineita happoa sitovan aineen läsnäollessa tai käyttäen ylimäärin 1,2,4-triatsolia. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai lai-5 mentimessa tai ilman niitä.
Laimentimina tulevat kysymykseen etupäässä orgaaniset liuottimet, esimerkiksi dimetyyliformamidi, heksametyy-lifosforitriamidi, asetonitriili tai bentseeni.
Happoa sitovana aineena voidaan käyttää 1,2,4-triat-10 solin ylimäärää tai jotakin tavallista happoa sitovaa ainetta, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien, varsinkin natriumin, kaliumin, magnesiumin tai kalsiumin hydroksideja, karbonaatteja ja alkoholaatteja, sekä orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä tai tertiäärisiä amiineja, kuten trietyyli-15 amiinia.
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa 0-150°C, edullisesti 30-120°C:ssa.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 20 tunnetuilla menetelmillä, joita käytetään tertiääristen alkoholien valmistukseen ketoneista tai karboksyvlihappo-johdannaisista ja Grignard-yhdisteistä; tällaisia menetelmiä on kuvattu esimerkiksi teoksessa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, osa 13/2a, 46-527 (1973).
25 Jos lähtöaineina käytetään 1-(2,4-dikloorifenyyli)- 1-(4-kloorifenyyli)-2-kloorietan-l-olia, joka on valmistettu 2,2',4'-triklooriasetofenonista ja 4-kloorifenyylimag-nesiumbromidista, ja 1,2,4-triatsolia, voidaan reaktiota kuvata seuraavalla kaaviolla: 30 Cl
Cl , ·. \
Il · /7 \ I > · // V\ C1 N ^ N-H + X-CH2-c_/^ Λ-ci -HC1 ^ N CU2~C Λ ^ ^ φ .....Φ ‘ n ci L1 4 70578
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja sen suoloilla on erinomaisia kemoterapeuttisia, varsinkin antimykoottisia ominaisuuksia.
Yllättävää antimikrobista vaikutusta tutkittiin 5 in vitro Candida albicans-organismia vastaan seuraavalla kokeella:
Pseudomyseeli- ja myseelifaasikoe Candida albicans-organismilla Tässä kokeessa otetaan huomioon, että Candida albi-10 cans voi in vivo muodostaa kuroutumasolujen lisäksi myös pseudomyseeliä ja oikeata myseeliä (dimorfia). In vitro tämän mikro-organismin kaikkien kasvuvaiheiden kehittymistä ja antimykoottisten aineiden vaikutusta niihin voidaan kokeilla seuraavasti: Candida albicans (Robin) Berkhout nro 15 20 uM kanta (Normark-Werke GmbH:n mykoteelin kanta) ympä tään ymppisilmukalla ravintoväliaineen (Brain Heart Infusion, Difco) pintaan A ja pistoviljelmänä kohtaan B (kuvio).
Pistoviljelmäkohtaan pannaan peitelasi C (mikroaero-fiiliset olosuhteet). Petrimalja D sisältää ravintoväli-20 aineessa geometrisesti alenevana laimennussarjana kulloinkin kokeiltavaa yhdistettä. Koelevyjä inkuboidaan (2 vrk, 37°C), jolloin koeyhdisteitä sisältämättömissä kontrollilevyissä on aerobisella alueella A kasvanut pelkästään kuroutumaso-luja (hiivafaasi) ja mikroaerofiilisellä alueella B pelkäs-25 tään pseudohyyfejä ja oikeita hyyfejä.
Koeyhdisteiden minimiestokonsentraatioina pidettiin koeyhdisteen sellaista konsentraatiota, jossa havaittiin kunkin sienikasvun 100-%:inen estyminen.
Tällä koejärjestelyllä on mahdollista erottaa Candida 30 albicans mikro-organismin hiivafaasin minimiestokonsentraatio
(MHK, .. c .) ja pseudomyseelifaasin tai vastaavan mysee-huvafaasi J c J J
lifaasin minimiestokonsentraatio (MHK . . ...
myseelifaasi)
Hiivafaasin MHK-arvoiksi saatiin yli 128 pg/ml, kun sensijaan myseelifaasin MHK-arvot olivat erittäin alhaiset, 35 kuten taulukosta 1 ilmenee.
ti 5 70578
Taulukko I
j=1t 5 il-v^N-CHj- Ηζ Jh ^ j x 2
R
1 2 3 in Esim. R R R Suola MHK ,. LDrn (hiiri) 10 myseeli- 50 nro faasi p.o. (mg/kg) _(gg/ml)_ 1 2-C1 4-Cl 4-Cl - <0,125 >4000 2 2-C1 4-Cl 4-Cl HC1 <0,125 >1000 15 3 2-C1 4-Cl 4-Cl HN03 <0,125 >1000
Antimikrobinen vaikutus in vitro dermatofyyttejä vastaan määritettiin agar-laimennuskokeella (kirjallisuus: P. Kelin "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeu-2o tischen Laboratoriumspraxis"). Tämän kokeen tulokset käytettäessä koeyhdisteenä esimerkin 1 yhdistettä nähdään taulukossa 2.
Taulukko 2 25
Mikrosporon-la j it: MHK (yug/ml) M. audouinii no. 4 0,25 M. ferrugineum no. 5 0,5 30 M. canis no. 167 4 M. canis no. 168 2 M. canis no. 169 8 6 70578
Taulukko 2 (jatkoa)
Trichophyton-lajit; MHK (^ig/ml) 5 T. shoenleinii no. 9 0,25 T. violaceum no. 10 2 T. mentagroph. no. 159 0,125 T. mentagroph. no. 172 0,25 T. mentagroph. no. 173 0,25 10--
Epidermophyton-lajit: E. floccosum no. 157 16
Hiirillä kokeellisesti aiheutettu Candida albicans-infektio
Oraalisen tehon määrittämiseksi esikäsiteltiin 10 hiirtä (kukin 20 g) käsittäviä ryhmiä 2 vrk 50 mg:lla/kg eläintä kohti hydrokortisonia (lihaksensisäisesti), jotta saataisiin hyvä infektoituminen. Hiiriin tartutettiin sitten 20 suonensisäisesti kuhunkin 500 000 Candida albicans-organis-mia ja senjälkeen hiiret saivat kahdesti päivässä oraalisesti kukin 100 mg/kg neljän vuorokauden ajan kokeiltavaa yhdistettä .
Tartutetun ryhmän ja käsittelemättömän kontrolliryh-25 män lisäksi käsiteltiin vertailuksi yhtä ryhmää mikonatso-lilla ja yhtä ryhmää klotrimatsolilla.
Taulukosta 3 nähdään, että 10 vuorokauden infektion jälkeen keksinnön mukaisilla yhdisteillä käsitellyistä eläimistä oli edelleen hengissä 100 %, kun sensijaan 30 kontrolliryhmän ja vertailuaineilla käsiteltyjen ryhmien eläimistä oli hengissä korkeintaan 30 %.
li 7 70578
Taulukko 3 (Annostus: 2 x vrkrssa 100 mg/kg)
Esi- Hengissä olevien eläinten luku merkki vrk infektion jälkeen 5 _1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
1 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 2 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 3 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Mikonatsoli 10 10 88642211
Klotrimatsoli 10 10 10 9 8 6 5 5 4 3 10
Kontrolli 10 10 87432111
In vivo vaikutustehon kokeilemiseksi tartutettiin 10 hiirtä käsittäviin ryhmiin Candida albicans-mikro-orga-nismeja samoin kuin edellä. Hiirille annettiin tämän jälkeen 4 vrk ajan kahdesti päivässä valittuja koe-yhdisteitä 46,4 mg/kg (taulukko 4) tai 21,5 mg/kg (taulukko 5).
Taulukko 4
Annostus: 2 x vrk:ssa 46,4 mg/kg)
Esi- Hengissä olevien eläinten luku ---- 20 merkki vrk infektion jälkeen nQ'_ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
1 10 10 10 10 10 10 -10 10 10 10 2 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9 3 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9 25 Klotrimatsoli 10 10 98876643
Kontrolli_10 10 87431111_
Taulukko 5 (Annostus: 2 x vrk:ssa 21,5 mg/kg)
Esi- Hengissä olevien eläinten luku ---- 50 merkki vrk infektion jälkeen no._1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10_ 1 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 2 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 3 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Klotrimatsoli 10 10 95532 200 35 Kontrolli_10 10 85311100__ 70578
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat in vivo esimerkiksi koeorganismia Candida albicansia vastaan selvästi tehokkaampia kuin yleisesti antimykootteina käytetyt mikonatsoli, (1-/2,4-dikloori-5 / ' -(2,4-diklooribentsoyylioksi)fenetyyli/-imidatsolinitraat- ti) ja klotrimatsoli, 1-(o-kloori~X,/V-difenyylibentsyyli) - imidatsoli.
Koska tähän asti käytössä olleilla lääkkeillä ei systeemimykooseissa ole saatu tyydyttäviä tuloksia ja näin 10 ollen on laskettava näiden tautien edelleen lisääntyvän (kirjallisuutta: Infection 2, 95 (1974); Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978)), niin keksinnön mukaisia yhdisteitä on pidettävä todellisena lääketieteellisenä edistysaskeleena.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat erityisesti oraaliseen ja ulkoiseen sieni-infektioiden käsittelyyn ihmisillä ja eläimillä.
. Ihmisillä ja eläimillä olevia tauteja, joita niillä voidaan käsitellä ovat esimerkiksi seuraavat: dermatomykoo-20 sit, dermatofytoosit ja systeemiset mykoosit, jotka aiheuttavat varsinkin seuraaviin dermatofyytteihin kuuluvat lajit: epidermofyytit, Microsorum tai Trichophyton, hiivat, kuten Candida-lajit, ja homesienet, kuten sukuihin Aspergillus, Mucor tai Absidia kuuluvat lajit.
25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksi nään tai yhdessä muiden tunnettujen vaikuttavien aineiden kanssa, varsinkin antibioottien kanssa.
Kemoterapeuttisia valmisteita valmistetaan sekoittamalla vaikuttava aine tavanomaisten kiinteiden, puolikiin-30 teiden tai nestemäisten kantaja- ja laimennusaineiden kanssa sekä käyttäen tavanomaisia farmaseuttisessa tekniikassa käytettyjä apuaineita, jolloin näiden aineiden valinta riippuu kulloinkin halutusta lääkkeen käyttötavasta, eli onko kyseessä ulkoisesti tai sisäisesti otettava lääkeval-35 miste (katso esim. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics).
it.
9 70578
Sisäiseen ja ulkoiseen lääkekäyttöön sopivia valmistemuotoja ovat esimerkiksi tabletit, drageet, kapselit, pillerit, vesiliuokset, -suspensiot ja -emulsiot, mahdollisesti steriloidut injektioliuokset, vedettömät emulsiot, 5 suspensiot ja liuokset, salvat, voiteet, tahnat, lotionit, jauheet, geelit, suihkeet ym.
Hyvien tulosten saavuttamiseksi on yleensä osoittautunut sekä ihmis- että eläinlääketieteessä edulliseksi antaa vaikuttavaa ainetta noin 10-250 mg/kehon-kg 24 tunnissa, 10 edullisesti jaettuna useammaksi osa-annokseksi. Voi kuitenkin olla tarpeen poiketa mainitusta annostusalueesta riippuen sairauden vakavuudesta ja valmisteen lajista sekä lääk-keenantotavasta, antoajasta tai antovälineista, jolla lääkintä tapahtuu. Joissakin tapauksissa voidaan tulla toimeen 15 pienemmillä annoksilla kuin edellä mainittiin, kun taas toisissa tapauksissa on ylitettävä edellä mainitut annokset. Tarvittavan optimiannoksen ja lääkkeenantotavan määrää alan ammattilainen helposti ammattitaitonsa perusteella.
Ulkoiseeen paikalliseen käyttöön tarkoitetut val-20 misteet sisältävät 0,5-5 paino-%, edullisesti 1-2 paino-% vaikuttavaa ainetta. Oraalisissa lääkkeissä yksikköannos sisältää sopivasti 50-250 mg vaikuttavaa ainetta. Yleensä lääkettä otetaan 1-4 kertaa vrkissa.
Tavanomaiset galeeniset valmistemuodot, kuten tab-25 letit, voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava aine tunnettujen apuaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimennusaineet, kuten dekstroosi, sokeri, sorbitoli, mannitoli, polyvinyylipyrrolidoni, kalsiumkarbonaat-ti, kalsiumfosfaatti ja maitosokeri, hajoamista edistävät 30 aineet, kuten maissitärkkelys ja algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys ja gelatiini, liukastusaineet, kuten mag-nesiumstearaatti ja talkki ja/tai aineiden kanssa, joilla saadaan depot-vaikutus, joita aineita ovat esimerkiksi karboksipolymetyleeni, karboksimetyyliselluloosa, sellu-35 loosa-asetaatiftalaatti ja polyvinyyliasetaatti. Tabletit voivat koostua myös useammasta kerroksesta.
70578 10
Vastaavasti drageet voidaan valmistaa päällystämällä analogisesti tablettien valmistuksen kanssa saatuja ytimiä tavallisilla drageepäällysteillä, joita ovat esimerkiksi kollidoni tai sellakka, arabikumi, talkki, 5 titaanidioksidi tai sokeri. Drageepäällyste voi koostua useammasta kerroksesta, joiden valmistuksessa voidaan käyttää edellä tablettien valmistuksen yhteydessä mainittuja apuaineita.
Liuokset ja suspensiot voivat keksinnön mukaisten 10 yhdisteiden lisäksi sisältää makua parantavia aineita, kuten sakariinia, syklamaattia tai sokeria, sekä aromiaineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniaromia. Ne voivat lisäksi sisältää suspendointiapuaineita, kuten nat-riumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, ku-15 ten p-hydroksibentsoaattia. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa sekoittamalla vaikuttava aine inerttien kantaja-aineiden kanssa, kuten maitosokerin tai sorbitolin kanssa, ja sulkemalla seos gelatiini-kapseleihin.
20 Salvat, tahnat, voiteet ja geelit ulkoiseen käyt töön voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi tavanomaisia kantaja-aineita} näitä ovat esim. eläin- ja kasvirasvat, vahat, parafiinit,tärkkelykset, tragantti, selluloosajohdannaiset, silikonit, bentsoniitti, pii-25 happo, talkki ja sinkkioksidi ja näiden aineiden seokset.
Jauheet ja suihkeet voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi tavanomaisia kantaja-aineita, kuten maitosokeria, talkkia, piihappoa, aluminiumhydroksidia, kal-siumsilikaattia ja polyamidijauhetta tai näiden aineiden 30 seoksia. Suihkeet voivat lisäksi sisältää tavanomaisia ponneaineita, kuten kloorifluorihiilivetyjä.
Liuokset ja emulsiot voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi tavanomaisia kantaja-aineita, kuten liuottimia, liuotusvälittäjiä ja emulgaattoreita, esim. vettä, it 11 70578 etanolia, isopropanolia, etyylikarbonaattia, etyyliasetaattia, bentsyylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, propyleeni-glykolia, 1,3-butyleeniglykolia, dimetyyliformamidia, öljyjä, varsinkin puuvillasiemenöljyä, maissiöljyä, maapähkinä-5 öljyä, oliiviöljyä, risiiniöljyä tai seesamöljyä, glyserolia, glyseroliformaalia, tetrahydrofurfuryylialkoholia, polyetyleeniglykoleja ja sorbitaanin rasvahappoestereitä tai näiden aineiden seoksia.
Esimerkki 1 10 1-(4-kloorifenyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4- triatsol-l-yyli)-etan-l-oli l-bromi-4-klooribentseeni (29,3 g) ja Mg-lastut (4 g) saatetaan reagoimaan kiehumislämpötilassa 250 ml:ssa dietyy-lieetteriä, reaktioseokseen tiputetaan senjälkeen 22,4 g 15 2,2',41-triklooriasetofenonia. Tunnin kuluttua seokseen li sätään NH^Cl-vesiliuos, orgaaninen faasi pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. öljymäistä reaktiotuotetta sekoitetaan sulatteessa 1,2,4-triatsolin (20,8 g) ja natriumvetykarbonaatin (3,4) kanssa 20 130°C:n haudelämpötilassa 2 tuntia, seos jäähdytetään ja siihen lisätään jäävettä ja kloroformia, seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään dietyylieetterissä. Saadaan 22,8 g kiteistä otsikon yhdistettä, sp. 187°C.
25 C16H12C13N3° <368'67)
Laskettu, %: C 52,13 H 3,28 Cl 28,85 N 11,40
Saatu, %: C 52,06 H 3,45 Cl 29,4 N 11,27.
Esimerkki 2 1-(4-kloorifenyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1,2,4-30 triatsol-l-yyli)-etan-l-oli-hydrokloridi Käsittelemällä esimerkissä 1 valmistettua emästä kloorivetyhapolla di-isopropyylieetterissä saadaan otsikon yhdiste, sp. 130°C.
12 "0578
Esimerkki 3 1- (4-kloorifenyyli)-1-(2,4-dikloorifenyyli-2-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-etan-l-oli-nitraatti Käsittelemällä esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä 5 100-%:isella typpihapolla di-isopropyylieetteriliuoksessa saadaan otsikon yhdiste, sp. 176°C.
il
Claims (1)
- 20 X-CVC-<^J^C1 uii) i 25 ^1 jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin -----N | (IV) 30 Ν^^,Ν-Η kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuoläksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803010093 DE3010093A1 (de) | 1980-03-15 | 1980-03-15 | 1,1-diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-aethan-1-ole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3010093 | 1980-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810743L FI810743L (fi) | 1981-09-16 |
| FI70578B FI70578B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70578C true FI70578C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=6097376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810743A FI70578C (fi) | 1980-03-15 | 1981-03-10 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0036153B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56142273A (fi) |
| AT (1) | ATE5190T1 (fi) |
| AU (1) | AU544076B2 (fi) |
| CS (1) | CS221824B2 (fi) |
| DD (1) | DD156808A5 (fi) |
| DE (2) | DE3010093A1 (fi) |
| DK (1) | DK114181A (fi) |
| ES (1) | ES8201554A1 (fi) |
| FI (1) | FI70578C (fi) |
| GR (1) | GR73187B (fi) |
| HU (1) | HU180630B (fi) |
| IE (1) | IE51146B1 (fi) |
| IL (1) | IL62332A (fi) |
| IN (1) | IN152638B (fi) |
| NO (1) | NO155692C (fi) |
| PT (1) | PT72574B (fi) |
| SU (1) | SU1355126A3 (fi) |
| YU (1) | YU65081A (fi) |
| ZA (1) | ZA811664B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
| US4654332A (en) | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE3177292T2 (de) * | 1980-08-18 | 1993-03-11 | Ici Plc | Triazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren. |
| DE3167205D1 (en) * | 1980-08-28 | 1984-12-20 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
| EP0122452A1 (en) * | 1983-03-18 | 1984-10-24 | Schering Corporation | Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4482564A (en) * | 1983-06-03 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Triazolyl-substituted propane derivatives |
| GB8319984D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Ici Plc | Optically active fungicidal compound |
| PH20855A (en) * | 1984-01-24 | 1987-05-19 | Pfizer | Antifungal agents |
| DE3511409A1 (de) * | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von arzneimitteln gegen viruserkrankungen |
| US4729986A (en) * | 1986-04-24 | 1988-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal triazoles and imidazoles |
| WO2010149758A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
| CN107879991A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-04-06 | 沈阳感光化工研究院有限公司 | 一种含氟三唑啉酮类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2324010C3 (de) * | 1973-05-12 | 1981-10-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-Substituierte 2-Triazolyl-2-phenoxyäthanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen |
| DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
| DE2547954A1 (de) * | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Bayer Ag | 1-(2-halogen-2-phenyl-aethyl)-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| IE44186B1 (en) * | 1975-12-03 | 1981-09-09 | Ici Ltd | 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides |
| IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
-
1980
- 1980-03-15 DE DE19803010093 patent/DE3010093A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-03 GR GR64042A patent/GR73187B/el unknown
- 1981-02-26 PT PT72574A patent/PT72574B/pt unknown
- 1981-03-07 EP EP81101668A patent/EP0036153B1/de not_active Expired
- 1981-03-07 DE DE8181101668T patent/DE3161300D1/de not_active Expired
- 1981-03-07 AT AT81101668T patent/ATE5190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 IL IL62332A patent/IL62332A/xx unknown
- 1981-03-10 FI FI810743A patent/FI70578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 IE IE533/81A patent/IE51146B1/en unknown
- 1981-03-11 DD DD81228201A patent/DD156808A5/de unknown
- 1981-03-11 CS CS811782A patent/CS221824B2/cs unknown
- 1981-03-13 DK DK114181A patent/DK114181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-13 YU YU00650/81A patent/YU65081A/xx unknown
- 1981-03-13 ZA ZA00811664A patent/ZA811664B/xx unknown
- 1981-03-13 HU HU8181646A patent/HU180630B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-13 ES ES500334A patent/ES8201554A1/es not_active Expired
- 1981-03-13 AU AU68355/81A patent/AU544076B2/en not_active Ceased
- 1981-03-13 SU SU813254444A patent/SU1355126A3/ru active
- 1981-03-13 NO NO810878A patent/NO155692C/no unknown
- 1981-03-16 JP JP3670081A patent/JPS56142273A/ja active Pending
- 1981-03-23 IN IN313/CAL/81A patent/IN152638B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72574A (en) | 1981-03-01 |
| IN152638B (fi) | 1984-02-25 |
| HU180630B (en) | 1983-03-28 |
| IE810533L (en) | 1981-09-15 |
| IL62332A (en) | 1984-08-31 |
| YU65081A (en) | 1983-09-30 |
| NO810878L (no) | 1981-09-16 |
| EP0036153B1 (de) | 1983-11-02 |
| NO155692B (no) | 1987-02-02 |
| FI70578B (fi) | 1986-06-06 |
| FI810743L (fi) | 1981-09-16 |
| IE51146B1 (en) | 1986-10-15 |
| SU1355126A3 (ru) | 1987-11-23 |
| DE3161300D1 (en) | 1983-12-08 |
| AU6835581A (en) | 1981-09-24 |
| DE3010093A1 (de) | 1981-10-01 |
| IL62332A0 (en) | 1981-05-20 |
| DK114181A (da) | 1981-09-16 |
| NO155692C (no) | 1987-05-13 |
| ZA811664B (en) | 1982-11-24 |
| DD156808A5 (de) | 1982-09-22 |
| ES500334A0 (es) | 1981-12-16 |
| CS221824B2 (en) | 1983-04-29 |
| GR73187B (fi) | 1984-02-14 |
| AU544076B2 (en) | 1985-05-16 |
| EP0036153A1 (de) | 1981-09-23 |
| PT72574B (en) | 1982-02-12 |
| ES8201554A1 (es) | 1981-12-16 |
| ATE5190T1 (de) | 1983-11-15 |
| JPS56142273A (en) | 1981-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| US3812142A (en) | Imidazolyl ketones | |
| FI70578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2-(1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter | |
| JPH0222731B2 (fi) | ||
| HU179415B (en) | Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH0437829B2 (fi) | ||
| EP0097014A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| FI85701B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara triazolderivat. | |
| JPS59164782A (ja) | 置換１，３−ジアゾリル−２−プロパノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤 | |
| FI57935B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
| US5135943A (en) | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| IE52055B1 (en) | New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof | |
| JPH0456035B2 (fi) | ||
| US4904682A (en) | Treating mycoses with triazolylalkanols | |
| FI57946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler | |
| US4843089A (en) | Antimycotic agent | |
| IL45672A (en) | Anti-microbial compositions containing 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-one derivatives | |
| EP0102727B1 (en) | Chloropyridyl antifungal agents | |
| EP0022969A1 (de) | Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung | |
| JPS5823396B2 (ja) | １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| KR830002277B1 (ko) | 하이드록시에틸-아졸 화합물의 제조방법 | |
| HU179119B (en) | Process for producing new diastereomere of 1- bracket-4-chloro-phenoxy-bracket closed-1-bracket-1-imidasolyl-bracket closed-3,3-dimethyl-2-buthanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |