SU1355126A3

SU1355126A3 - Способ получени 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-этан-1-ола или его фармакологически совместимых солей

Info

Publication number: SU1355126A3
Application number: SU813254444A
Authority: SU
Inventors: Шарвэхтер Петер; Гутше Клаус; Хеберле Вольфганг; Везенберг Вальтер; Кольманн Фридрих-Вильгельм
Original assignee: Басф Аг (Фирма)
Priority date: 1980-03-15
Filing date: 1981-03-13
Publication date: 1987-11-23
Also published as: PT72574A; GR73187B; EP0036153A1; ZA811664B; JPS56142273A; IL62332A0; ATE5190T1; IE810533L; CS221824B2; IN152638B; IE51146B1; ES500334A0; YU65081A; AU6835581A; EP0036153B1; AU544076B2; IL62332A; DD156808A5; FI70578C; NO155692B

Abstract

Изобретение касаетс производных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности 1-(4-хлор- фенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2, 4-триазол-1-ил)-этан-1-ола (ТАЛ) или его фармакологически совместимых солей , которые обладают биологической активностью и могут быть использова- ны в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ТАЛ ведут из 1-бром-4-хлорбензола, который по Гринь ру подвергают реакции с магниевыми стружками, а затем с зквимол р- ным количеством 2,2,4-трихлорацето- фенона. Далее к продукту реакции добавл ют водный раствор с пос- &deg; ледующим выделением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы. Полученный про- дукт обрабатьшают эквимол рным количеством 1,2,4-трйазола (в отсутствие растворител или в пол рном растворителе ) при 130-150 0 в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вьзде- лением ТАЛ в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виде. Испытани ТАЛ показывают , что они обладают более высокой противогрибковой активностью и менее токсичны в сравнении с известными соединени ми - миконазолом и клотримазолом. 5 табл. g СО с со ел ел А ю СГ5

Description

Изобретение относитс к способу получени 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4- дихлорфенил)-2-(1,2,4-трназол-1-ил)- этан-1 ола или его фармакологически совместимым сол м - биологически активным соединени м, которые могут найти применение в медицине,

Цель изобретени - получение новых производных триазола, обладающих высокой противогрибковой активностью и низкой токсичностью.

Пример 1. 29,Зг 1-бром-4- хлорбенэола в 250 мл диэтилового эфира ввод т во взаимодействие с 4 г магниевых стружек при температуре кипени и затем прибавл ют по капл м 22,4 г 2,2,4 -трихлорацетофенона. Через 1 ч прибавл ют водный раствор хлористого аммони , органическую фазу промывают до нейтрального состо ни , высушивают над сульфатом натри и концентрируют в вакууме. Масл нистый продукт реакции перемешивают 2 ч с 20,8 г 1,2,4-триазола и 3,4 г бикарбоната натри при температуре бани 130 С и после охлаждени лед ной водой и хлороформом экстрагируют встр хиванием. Органическую фазу высушивают сульфатом натри , концентрируют и раствор ют с диэтиловым эфиром. Получают 22,8 г (61,8%) кристаллического 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4- дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)- этан-1-ола, т.пл. 18Я°С, мол.м. 368,67.

Вычислено,%: С 52,13; Н 3,28; С1 28,85; N 11,40.

Найдено, %: С 52,06; Н 3,45; С1 29,4;-N 11,27.

Пример2, 2,0г 1-(4-хлорфе- нил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4- триазол-1-ил}-этан-I-ола суспендируют в 100 мл ацетона, затем добавл - .ют сол но-кислый диизопропиловый эфир и нагревают. По охлаждении выкристаллизовываетс 1,7 г (78%) 1- (4-хлорфенил)(2,4-дихлорфенил-)- 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-этaн- -oл- гидpoxлopидa, т.пл. 130°С, мол.м. 405,13.

Вычислено,%: С 47,44; Н 3,24; CI 35,01; N 10,37. С ,tH „ClvN O

Найдено,%: С 47,9i Н 3,49; С1 35,5; N 10,3,

Примерз. Юн. 1-(4-хлорфенил )( 2, 4-дихлорфенил)-2-( 1,2,4- триазол-1-йл)-этан-1-ола раствор ют

в 500 мл хлороформа, после чего добавл ют сперва 50 мл раствора из концентрированной азотной кислоты

в диэтиловом эфире, а затем 3 л дии- зопропилового эфира. Получают 8 г (73%) кристаллического I-(4-хлорфенил )( 2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4- триазол-1-ил.)-этан-1-ол-нитрата, т.пл. 176°С, C,t Н, C1.N40, мол.м. 431,68.

Проведены биологические испытани производных триазолов. Испытание действи на псевдомицелий и нас- 5 то щий мицелий Candida albicans:

Candida albicans может образовать ин виво не только почкующиес клетки, но и псевдомицелий и насто щий мицелий (диморфизм). Развитие всех фаз 0 роста этого микроорганизма и вли ние противогрибковых веществ испытЕлвают ин витро следующим образом: споры Candida albicans (Robin) Berkhout N« 20/M (штамм микотеки, Nordraark5 Werke GmbH) петлей посева засевают с одной стороны на поверхность А питательной среды (Brain Heart Infusion , Difco), a с другой стороны - на поверхность В в качестве культу0 ры, получаемой уколом.

В зоне культуры, полученной уколом , накладьшают дополнительно покрывное стекло С (микроаэрофильные услови ). Чашка Петри содержит в пиg тательной среде серию геометрически уменьшающихс разведений соответствующего испытуемого вещества. После инкубации этих испытуемых пластинок (2 сут, 37°С) вырастили в свободных

0 от препаратов контрольных пластинках в аэробной зоне А исключительно почкующиес клетки (дрожжева фаза), а в микроазрофильной зоне В исключительно псевдогифы и насто щие гифы.

{5 Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) обозначают те степени концентрации испытуемого препарата, у которых наблюдаетс 100%-ное ингиби- рование роста грибков.

50 Указанное испытание позвол ет различать между МИК дрожжевой фазы и МИК псевдомицельной или мицельной фаз Candida, albicans.

gg Результаты приведены в табл,1.

Как следует из табл. 1, значени МИК дл мицельной фазы крайне низкие , в то врем как значение МИК дл дрожжевой фазы более 128 мкг/мл.

313

Противомикробное действие in vitro против дерматофиров исследуют в испытании методом последовательных разведений в агаре (лит. Р. Klein BELkteriologixhe Griind Lsigen der chemotherapeutischen Laboratorium- spraxis).

Результат исследований на примере соединени (l) показ.ан в табл.2.

Экспериментальна кандидоза мыши вызванна Candida alblcans. Дл установлени орального действи предварительно обрабатывают группы, которые состо т из 10 мышей массой приблизительно 20 г, 2 сут 50 мг/кг внутримышечно гидрокортизоном, чтобы достичь хорошего действи заражени , Затем мышей внутривенно заражают 500.000 зародышами Candida albicans и затем орально обрабатывают 4 сут два раза в сутки 100 мг/кг испытуемого вещества.

Нар ду с зараженной группой и необработанной контрольной группой обрабатывают дл сравнени по одной группе известными веществами микона- золом и клотримазолом.

Результаты приведены в табл.3.

Из табл.3 следует, что на 10-й день после заражени живут еще до 100% обработанных предлагаемыми соединени ми животных, в то врем как в контрольной группе и у обработанных известными веществами животных остаютс в живых только 30% (дозировка: 2 раза в сутки 100 мг/кг).

Дл испытани интенсивности действи на живой организм заражают группы по 10 мышей, как указано, за- родьш1ами Candida albicjuas и затем обрабатывают 4 сут (два раза в сутки ) 46,6 мг/кг (табл.4) и 21,5 мкг/к ( табл.5) выбранных испытуемых ве- ществ.

64

Полученные результаты показывают , что производные триазола, получаемые описываемым способом, обладают более высокой противогрибковой активностью и менее токсичны в сравнении с известными соединени ми по структуре и действию миконазолом и клотримазолом.

Claims

Формула изобретени

Способ получени 1-(4-хлорфенил)- 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триа- зол-Д-ил)-этан-1-ола формулы

N ОН С1 (O)-CI

20

JQ }5

5

0

5

0

или его фармацевтически совместимых солей с кислотой, отличающийс тем, что 1-бром-4-хлор- бензол по Гринь ру подвергают взаимодействию с магниевыми стружками, а затем - с эквимол рным количеством 2,2 ,4 -трихлорацетофенона, к продукту реакции добавл ют водный раствор хлористого амм,они с последующими вьзделением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы, полученный продукт подвергают взаимодействию с эквимол рным количеством 1,2,4-триазола в отсутствии растворител или же- в пол рном растворителе при 130-150 С в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вьвделением целевого продукта в. виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виде .

Таблица 1

-N

ОН

JRi

Ni M-CH2-C- 5

Ri

ОН

2-С1 4-С1 A-G1

Киконазол Клотримазол

Род Microsporowi:

М. audoiiinii М. ferrugineum М. canis М. canis М. canis

Род Trichophyton: Т. schoenleinii Т. violaceum Т. mentagroph Т. menta roph Т. mentagroph

Род Epedermophyten: Е. floccosum

Продолжение табл.1

,125 1000 0,125 578 мк.к. 0,15 750-800

Табл ица 2

0,25

9 10

159 172 173

157

0,25 1

0,125

0,25

0,25

16

1,28

0,32

0,5

0,32

110 10 10 10 . 10 10 . 10 10 10 10

210 10 10 10 10 10 10 10 10 10

Таблица 3

1355126

10 10

1010 1010 10 10 1010

Клот- рима- зол 10 10

553220

Контроль

10 10

53111О

Редактор Н.Рогулич

Составитель В.Волкова

Техред К.ХоданичКорректорМ.Максимишинец

Заказ 5719/57

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул„Проектна , 4

10 Продолжение табл.5