DE2654665C3 - 1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica - Google Patents

1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica

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DE2654665C3
DE2654665C3 DE2654665A DE2654665A DE2654665C3 DE 2654665 C3 DE2654665 C3 DE 2654665C3 DE 2654665 A DE2654665 A DE 2654665A DE 2654665 A DE2654665 A DE 2654665A DE 2654665 C3 DE2654665 C3 DE 2654665C3
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Description

worin bedeuten:
Ar einen Phenyl-, 2,4-DichIorphenyI- oder Chlor-
thienylrest und
Y einen gegebenenfalls durch Amino und/oder Chlor oder Brom substituierten 2-PyridyIrest,
sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
2. l-[2,4-DichIor-/?-(5-aminopyridyI-2-thio)-phenäthylj-imidazol.
3. 1 -[2,4-Dichlor-j3-(5-amino-3-chIorpyridyI-2-thio)-phenäthyl]-imidazol.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N N-CH2-CH-X
I
Ar
(ID
worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom ist,
mit einem Thiol der allgemeinen Formel III
Y-SH
(III)
worin Y die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
5. Antimycoticum. gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem für den örtlichen Auftrag geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger. 4-,
Die Erfindung betrifft l-Aryl-2-(l-imidazolyl)-aIkyl- -,n sulfide der allgemeinen Formel I
(I)
W N-CH2-CH-S-Y
Ar
worin bedeuten:
Ar einen Phenyl-, 2.4-DichIorphenyl- oder Chlorthienylrest und b0
Y einen gegebenenfalls durch Amino und/oder Chlor oder Brom substituierten 2iPyridylrest,
sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen eine Antipilzaktivität, so daß sie in Antimycotica verwendet werden können.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N N —CII,-CII-X
Ar
IU worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom ist,
mit einem Thiol der allgemeinen Formel III
Y-SH
(III)
worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesen t wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen Lösungsmitte!, vorzugsweise wäßrigem Dimethylformamid, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder einer organischen Base wie Triäthylamin, durchgeführt. Das Thiol liegt üblicherweise in einem geringen Überschuß vor. Die Reaktion kann bei einer Temperatur, welche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variiert, durchgeführt werden, und sie kann 1 bis 48 Stunden in Abhängigkeit von der besonderen Art der Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es wurde gefunden, daß die Reaktion im allgemeinen innerhalb von 3 bis 4 Stunden bei 100'C im wesentlichen abgeschlossen ist. oder daß sie bei Zimmertemperatur bis zu 48 Stunden andauern kann. Das Produkt kann geeigneterweise aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Eingießen in Wasser und Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel für das Produkt, z. B. Diäthyläther. extrahiert werden, wobei ein anschließendes Entfernen des organischen Lösungsmittels das Produkt häufig in Form eines Öles oder eines Harzes oder gummiartigen Stoffes liefert. Alternativ kann das rohe Reaktionsgemisch einfach eingedampft werden und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel z.B. Äthylacetat oder Äther, extrahiert werden. In jedem Fall kann das Rohprodukt gegebenen falls entweder in Form der freien Base oder durch Umwandlung in ein Säureadditionssal/ gereinigt werden. Beispielsweise kann es mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zur Gewiwnung des Hydrochloridsi.lzes oder mit einer Lösung von Oxalsäure in Ä'i.ier zur Gewinnung des Oxalatsalzes behandelt werden. Das feste Produkt kann dann gegebenenfalls nach konventionellen Arbeitsweisen. /. B. durch Umkristallisation. gereinigt werden. Das Oxalatsalz kann in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssal/ bei spielsweue mit Hilfe einer konventionellen lonenaus tauschertechnik umgewandelt werden.
Die Halogenide der allgemeinen Formel (Ii) sind bekannte Verbindungen, die in der US-Patentschrift 3t> 79 697 beschrieben sind- Die Thiole der allgemeinen Fortfiel (Uj) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen öder sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden,
Es ist des weiteren möglich, in an sich bekannter Weise durch Umwandlung eines Sübstitueftten an der Gruppe Y eirien Aminorest einzuführen, beispielsweise dufGh Reduktion der entsprechenden nitrosubstituier*
ten Verbindung, z.B. mittels F.isen(II)-suIfat und Ammoniak.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen vor, und die Erfindung betrifft sowohl diese Formen wie auch die -, racemischen Gemische. Die racemischen Produkte können nach an sich bekannten Arbeitsweisen gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Additionssalzes.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der in erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die aus nicht-toxische Säureadditionssalze bildenden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltenden Säuren gebildet wurden, z. B. die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder π Hydrogenphosphat-, Acetat-. Maleat-, Fumarat-, Nitrat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-ToluolsuIfonatsalze.
Die Bestimmung der Antipilzaktivität der Verbindungen in vitro wi'He durch Bestimmung der minimalen 2» HemmkonzentraEion (mic) der Testverbindungen in einem geeigneten Medium bestimmt, bei welchem das Wachstum von bestimmten Mikroorganismen nicht mehr auftritt.
Bei der Durchführung wurden eine Reihe von >-, Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration enthielt, mit einer Standardkultur von Candida albicans beimpft, und jede Platte wurde dann 24 Stunden bei 37°C mkubiert. Die Platten wurden dann auf Anwesenheit oder Fehlen des »> Wachstums des Pilzes untersucht, und die entsprechenden mic-Werte wurden festgestellt. Andere bei solchen Untersuchungen verwenden Mikr ,Organismen umfaßten:
Cryptococcus neoformans. !'
Aspergillus fumigatus.
Trichophyton rubrum.
Epidermophyton floccosum.
Blastomyces dermatitidis und
Torulopsisglabrata. 4"
Die Verbindungen wurden ebenfalls in vivo bei einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale und intravenöse Injektion oder durch orale Applikation bei Mäusen, die mit einem Stamm von Candida albicans 4, geimpft waren, durchgeführt. Die Aktivität basierte auf dem Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer nicht-behandelten Gruppe von Mäusen im Anschluß an eine 48stündige Beobachtung. Der Dosiswert, bei welcher die Verbindung einen -,» 50%igen Schutz gegenüber der tödlichen Wirkung der Infektion liefert, wurde bestimmt.
Für die Anwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzaklivitäl ■Heine appliziert werden, jedoch werden sie im -,·. •llgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und entsprechend der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielswei ie können sie oral in Form von Tabletten, welche Träger „n oder Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschniackssioffe oder Farbstoffe enthalten, gegeben werden. Sie können (,-, parenteral injiziert werden, z, B, intravenös, intramuskulär oder subkutan- Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. eine ausreichende Sal/menge oder Glucose zur Herstellung von isoionischen Lösungen.
Für die orale und parenterale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosiswert der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzwirkung mit derjenigen von häufig verwendeten Antipilzmiueln vergleichbar ist, z. B. van 0,5 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikauon auf parenteralen Wegen oder von 2 bis 200 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg beträgt. So sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von 30 mg bis 3 g der aktiven Verbindung für die orale Applikauon bis zu viermal täglich enthalten, während die Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10 mg bis Ig an aktiver Verbindung enthalten können. In jedem Fall kann der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die ίντ einen individuellen Patienten am besten geeignet ist. wobei diese mit d°m Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann. Die oben angegebenen Dosiswerte sind Beispiele von einem Durchschnittspatienten. Selbstverständlich gibt es einzelne Fälle, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche vorteilhafter sind, die ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.
Alternativ könner die Antipilzverbindungen der allgemeinen Formel (1) örtlich aufgetragen werden, ζ. Β. in Form einer Creme oder einer Salbe. Beispielsweise können sie in eine aus einer wäßrigen Emulsion von Polyäthylenglykolen oder flüssigem Paraffin bestehende Creme eingegeben werden. Alternativ können sie bei einer Konzentration zwischen 1 und 10% in eine Salbe eingegeben werden, die aus einer Grundlage in Form eines weißen Wachses oder von weißem Weichparaflin besteht, gegeberenfalls zusammen mit Stabilisatoren und Konservierungsstoffen.
Die Erfindung betrifft auch ein Antimycoticum für eine örtlich durchgeführte Applikai'on, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) /us immen mn einem für einen örtlichen Auftrag annehmbaren i rager oder Verdünnungsmittel enthält.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Beispiel I
Eine Lösung von 0.85 g = 8.0 mMol Natriimu.irbumit in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0.82 g = 2.6 mMol I -(/J-ChIor-2,4-dichIorphenathyl)-imi dazolhydrochlorid in 5 ml Wasser gegeben, und es wurde ausreichend Dimethylformamid zugesetzt, um eine klare Lösung (25 ml) zu erhalten. 0,4b g = 3.1 mMol 3-( hIor-2 mercaptopyridin in 5 m> Dimethylformamid wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand Wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 3 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakie wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 25 ml trockenem Äther aufgenommen, und es wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hinzugegeben, um das Hydrochlöridsalz auszufällen. Dieses wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0,4 g !'[W'Dichlor^-P-chlorpyriclyl-i-ihiol-phen-
iUhyl]-imida/olhydrQchlorid in einer Ausbeute van 36% mit F.=225-226°C erhallen wurden.
ElementaranalyseQUfCi6Hi2CI1NjS · HCI:
Gefunden: C 45,4. H 3,2, N 9,8%;
berechnet: C 45,6, H 3,1, N 10,0%.
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden l-(2,4-OichlorphenyI)-2-(l-imdazolyl)-äthylsulfidderivate wurden in der gleichen Weise, wie in
Tabelle I
Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von l-(^-Chlor-2,4-dichlorphenäthyl)-imidiizol und dem entsprechenden Thiol als Ausgangsmateriaüen hergestellt. In der folgenden Tabelle I sind die Strukturformeln des 2-Pyridylrestes Y zusammen mit den Schmelzpunkten und den Analysenwerten angegeben. Die Strukturformeln von Verbindungen, für weiche Schmelzpunkte und Analysenwerte nicht vorliegen, wurden durch IR-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie (NMR = kernmagnetische Resonanz) bestätigt.
Sal/ F. Analysenwerte
(theoretische Werte in Klamrr		 Il orn)
(0C C 3.37
3.43		 N
CO2H
CO2H		 140-145 49,09
(49.11		 2,91
2.80		 9,25
9.55)
reie Base 144 44,85
(44.75		 3.11
3,11		 9,79
9,79)
HCI 147-149 45.36
(45,64		 10,11
9,98)
3HCi Glas
bestimmt durch NMR-Spektroskopie und Massenspektroskopie
H2N
1V2 Tartrat
HCI
Glas
228-230
39,3
(39,5
40,8
(42.1
3.6 3.3
2,8 2.6
Beispiel 8
0.77 g = 7.0 mMol 2-Mercaptopyridin wurden in einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 70 ml Wasser aufgelöst und zu einer Lösung von 1,5 g = 6,0 mMol !-(fi-ChlorphenäthylJ-imidazolhydrochlorid in 70 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde über Nach! bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser eingegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mil Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Produkt wurde in trockenem Äther aufgenommen, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure In Äther hinzugegeben, um das Oxalatsalz in Form eines Harzes auszufällen, das beim Verreiben mit trockenem Äther fest wurde. Die Umkristallisation aus Methanol und Äther ergab 0,38 g I-[j3-(2-Pyridylthio)-phenäthyi]-imidazoldiöxalat in einer Ausbeute von 14% mit F. 128° C.
Elemenlaranalyseauf CiftHiiNiS · (CiHiO-Oi:
Gefunden: C 54,9. H 4.55, N 9.6%;
berechnet: C 54,8 H 4,3, N 10,1%.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 1,5 g = 5,3 mMol l-(2-Chlor-5-thieny!)-2-(l-imidazoly!)-älhylch!orid, 0.75 g = 6.7 mMol 2-Mercaptopyridin und 2 g= 19 mMol Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Siunden bei Zimmertemperatur gerührt. Eie Lösung wurde filtriert und das organischöe Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugegeben. Das ausgefällte Oxalatsalz wurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton, Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0.98 g 1 -[^-(2-PyridyIthio)-5-chlor-2thienyi-athyi]-imida2oioxaiat in einer Äusbeute von 46% mit F.= 190- 191°C erhalten wurden.
Elementaranalyse auf CisHijCINiS · C2H2O.1:
Gefunden: C 46.6. H 3.5. N 10.1%:
berechnet: C 46.7. H 3.4. N 10.2%
Beispiel 10
240 g Eisen(II)-sulfat wurden in 600 ml Wasser Beispiel
aufgelöst, und es wurden 1 ml konzentrierte Salzsäure
und 22,5 g entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 30 hergestelltem l-[2,4-Üichior-f(-(5-nitropyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol dann zu der Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt und auf 90°C erhitzt, und es wurden 100 ml Ammoniak (Dichte 0,88) und anschließend 3 χ 50 ml in Abständen von 2 js Minuten Ammoniak (Dichte 0,88) hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 40 Minuten auf 900C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der eisenhaltige Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit ^o Äthylacetat extrahiert, abgetrennt und die organische Phase wurde getrocknet und mit einer gesättigten Lösung von d-Weinsäure in Methanol behandelt, wobei als Niederschlag, der abfiltriert wurde, 1,5 g 1-[2,4-Di-
chlor-ß-(5-aminopyridyI-2-thio)-phenäthyl]-imidazoI-bis-tartrat als Produkt 1 erhalten wurden. Der Eisenrückstand wurde dann in Äthylacetat gerührt, und die Äthylacetatphase wurde dekantiert, getrocknet und mit einer Lösung von d-Weinsäure in Methanol zur Ausfällung einer weiteren Produktmenge 2 von 22 g des gewünschten Produktes behandelt. Der Eisenrückstand wurde dann ein weiteres Mal mit Äthylacetat-d-Weinsäure in Methanol behandelt, um eine weitere Produktmenge 3 in Form von 3 g des Produktes zu erhalten. Die Produktmengen wurden miteinander vereinigt und zu einem feinen, hygroskopischen Pulver mit F. = 75 — 85" C getrocknet- Die Ausbeute betrug 26 g = 68%.
Elementaranalyse auf Beispiel
C16H1^SCl2 · 2 HOOC ■ (CHOH)2 · COGH:
Gefunden: C 44,40. H 4M, N 8,15%;
berechnet: C 43JZ H 354. N 8,42%.
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie zuvor beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung einer Lösung von Oxalsäure in Äther anstelle der Lösung von d-Weinsäure in Methanol wurde l-[2,4-DichIor-^-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazolmonoo.xa!at mit F.= 105- 125"Cerhalten.
Elementaranalyse auf CiftHuNjCbS CiHjOi:
Gefunden: C47.83, H 3,71. N 11.63%; berechnet: C 47,49, H 3,54, N 12,31%.
Beispiel 11
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 3-Chlor-5-nitropyridylimidazols als Ausgangsmalerial und unter Verwendung von Chlorwasserstoff in Äther anstelle von Weinsäure in Methanol, wurde l-[2.4-Dichlor-0-(3-chlor-5-aminopyridyl-2-lhio)-phenäthyI]-imidazol-monohydrochlorid mit F. = 222-224°Chergestellt.
Elemcntaranalyseauf Ci6H|]N4SCIj · HCI:
Gefunden: C 44.1. H 3,2, N 12,5%; berechnet: C 44,0. H 3,2, N 12,8%.
Einige der in den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden auf Antipilzaktivität nach den zuvor beschriebenen Methoden untersucht. Die mic-Werte in vitro gegenüber Candida albicans C66 sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
mic -ig/ml
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 6.25
1,6
6,25
6,25 25
6,25 25 12,5
3,1
6,25
6,25 (12,5) 25*)
I-[2,4-Dichlor->(2,4-dichIorbenzyloxy)-phenäthyl]-imtdazol
(DE-OS 19 40 388)
*) Mit der in dieser Versuchsreihe verwendeten Probe von Candida albicans C^ wurde der mic-Wert 25 erhalten, mit anderen Proben teilweise der Wert 12,5.
Weiterhin wurde die aus der DE-OS 19 40 388 bekannte Vergleichsverbindung mit den Verbindungen der Beispiele 10 und Π auf ihre Wirksamkeit bei insgesamt achtzig Stämmen von Candida untersucht Die geometrischen Mittelwerte der mic-Werte waren wie folgt:
Tabelle III
Verbindung aus DE-OS 19 40388
Geometrischer 9,4 2,4 12.2
Mittelwert mic (ug/ml)
Weiterhin wurden die Untersuchungen in vivo getestet, wobei der PDso-Wert ermittelt wurde, nämlich
IO
die zum Schutz von 50% einer Gruppe von Mäusen vor dem lötlichen Effekt einer Impfung mit Candida albicans erforderlichen Dosis. Hierbei wurden folgende Werte erhallen:
Die Toxizilätswerte der Verbindungen waren wie folgt:
Tabelle IV
Verbindung 		['[><„ (mg/kgι —— ·- — -, Tabelle V
LD<„ (mg/kg); intravenös bei Mäusen		 LD«.
or.ile
Applikation 		intravenöse
Applikation 		Verbindung
in 		61,5
163
172
Beispiel 10
Beispiel 11
Vefgl,-Verbindung
aus DIK)S 19 40 388		 11,2
9,9
39,7		 10,8
10,2
17.7		 •eispiel IU
ieispicl 11
Vergl.-Verbindung aus DiIOS 19 40 388
π

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Aryl-2-(l-imidazolyI)-alkyIsuIfide der allgemeinen Formel I
N Ν —CII,
CU-S —Y
Ar
(I)
DE2654665A 1975-12-04 1976-12-02 1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica Expired DE2654665C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB49797/75A GB1511390A (en) 1975-12-04 1975-12-04 Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2654665A1 DE2654665A1 (de) 1977-06-08
DE2654665B2 DE2654665B2 (de) 1981-05-07
DE2654665C3 true DE2654665C3 (de) 1982-04-22

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ID=10453567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2654665A Expired DE2654665C3 (de) 1975-12-04 1976-12-02 1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica

Country Status (34)

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