DE3042844A1

DE3042844A1 - 2-(1h-imidazol-1-yl)-aethoxyderivate von chinolin-2- und 4-methanolen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3042844A1
Application number: DE19803042844
Authority: DE
Inventors: Hans 8401 Tegernheim Hoehn
Original assignee: Heyden Von GmbH
Current assignee: Heyden Von GmbH
Priority date: 1979-11-15
Filing date: 1980-11-13
Publication date: 1981-05-27
Also published as: GB2062637A; US4282230A; IT1134312B; FR2470770A1; JPS5686182A; IT8026033A0

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Λ Q

Die Reste R bis R haben durchweg die in den allgemeinen Formeln Ia and Ib in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkylthioreste enthalten ebenfalls 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Ithylthio-, Propylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe. Bevorzugt sind Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Präge. Chlor- und Bromatome sind in der angegebenen Reihenfolge bevorzugt. Vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, sind sämtliche Halogenatome in einer Verbindung gleich.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib, in denen R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, R^ ein Was s er stoff atom oder ein Halogenatom und R*, R und R'

bis R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der R² bis R^ ein Wasser stoff atom und R und R° ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeuten und

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Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbe-

P i\ f. π sondere ein Chloratom, R , R , R und R ein Wasserstoff-

8 Q

atom und R und R^ ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom bedeuten; in diesen bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib befinden sich die Reste R und R" in der 2- oder ^—Stellung des Benzolrings.

Die erfindungsgemäßjen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib werden hergestellt durch Umsetzung von Halogenmethylchinolinen der allgemeinen Formeln Ha oder lib

or

R-

R⁴ CH₂-X

dia)

(Hb)

in denen X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem substituierten 1-Q?henyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol der allgemeinen Formel III

N-CH₂-CH-OH

(III)

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Die sich bei der Umsetzung bildende anorganische Säure wird durch eine Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -amin oder ^alkoholat auf bekannte Weise neutralisiert.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Hb ist in Current Science Bd. 34 (1965), S. 560, J.Org.Chem. Bd. 26 (1961), S. 4953 und Il Farmaco-Ed. Sc. Bd. 34 (1979),S. 489 beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt nach dem in J. of Medicinal Chemistry, Bd. 12 (1969), S. 784 beschriebenen Verfahren·

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib bilden Salze. Zu den Salzen gehören die Salze mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Säuren. Die Basen der allgemeinen Formeln Ia und Ib bilden durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten einer anorganischen oder organischen Säure die entsprechenden Salze. Beispiele sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate und Toluolsulfonate. Häufig dienen die Salze auch zum Isolieren oder Reinigen der Produkte. Beispielsweise wird ein Salz in einem entsprechenden Medium hergestellt und ausgefällt, in welchem das Salz unlöslich ist. Nach der Abtrennung des Salzes wird es mit einer Base, wie ' ' Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, wieder in die freie Base der allgemeinen Formeln Ia und Ib überführt. Andere Salze können sodann aus den gereinigten freien Basen durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Säure des gewünschten Anions hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib und ihre Salze sind wertvoll als antimikrobiell Mittel zur Bek'änpfung von pathogenen Pilzen, Protozoen und Bakterien. Sie können

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zur Bekämpfung insbesondfir-a. von Candida albicans, TrAchoma— Tras: vsginaüs rmrj Trichophyton mentagrophytes eingesetzt werden. Zu diesem Zweck fcmTrraw (jxe YerJaindiing-en. oral, beispielaweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren, lokal, z.B. intravaginal in Form einer Lotion oder einer Creme, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

2-Chlor-4-(^^:f-<2y4-dichlorphenyl )-2-(1H-imidazol-1-yl )-

äthoxjj-m ethyl] -chinolin

In einen Dreihalskolben mit Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr werden 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxid und 30 ml Wasser vorgelegt. Die Lösung wird mit Stickstoffgas besprüht, auf 4-5⁰C gekühlt und mit 7,7 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol, 0,5 g Benzyltrimethylammoniumchlorid, 100 ml Tetrahydrofuran und 6,4 g (0,03 Mol) 2-Chlor-4-Chlormethylchinolin versetzt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden unter starkem Rühren bei 60 bis 65⁰C gehalten. Fach dem Abkühlen trennt sich das Reaktionsgemisch; die untere wäßrige ITatriumhydroxidschicht wird mit 20 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuranextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert; das Lösungsmittel wird entfernt und das zurückbleibende Öl in 175 ml Diäthyläther aufgenommen. Die ätheri-" sehe Lösung wird über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Nach dem Umkristallisieren aus Ä'thylacetat werden 5»5 g der Titelverbindung vom F. . 180 bis 181⁰C erhalten (Ausbeute: 42,3%).

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Beispiel 2 2,6-Dichlor-4-|Zi-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy.7-niethylj chinolin-hydroChlorid (1 :1) 8,7 g (0,03 Mol) ^-Brommethyl^e-dichlorchinolin, 7,7 g (0,03 Mol) 1-(2,4--Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol, 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Vasser gelöst, 0,5 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 100 ml Tetrahydrofuran werden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wird ein Öl erhalten, das nach der Behandlung mit siedendem Diäthyläther in 250 ml Ä'thylacetat gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle gereinigt und anschließend mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Ä'thylacetat gewaschen, V-mit siedendem Acetonitril und schließlich mit wasserfreiem Diäthyläther behandelt. Es werden 4-, 9 g der Titelverbindung vom Ϊ¹. 192 bis 194-⁰G erhalten (Ausbeute: 32,6%).

Eine aus einem Gemisch von Äthylacetat und absolutem Äthanol im Verhältnis 10:1 umkristallisierte Probe schmilzt bei 193 Ms 194°C.

Beispiel 3

6-ChIOr-A--{/ϊ-( 2,4-dichlorphenyl )-2-(iH-imidazol-1-yl )-äthox27-methylj-2-chinolinol-hydrochlorid (1:1,5) 4,1 g (0,015 Mol) ^-Brommethyl-e-chlor^-hydroxychinolin, 3,9 g (0,015 Mol) 1-(2,4--Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol, 15,2 g (0,38 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml V/asser, 0,25 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 50 ml Tetrahydrofuran werden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das erhaltene ölige Produkt mit Wasser uniDiäthyläther behandelt. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure und Wasser im Verhältnis 1:1 auf einen pH-Wert von 5 gebracht und anschließend mit lOprozentiger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Das abgesetzte ölige Produkt wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroform-

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schient mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle "behandelt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Ithylacetat gelöst und die klare Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte Hydrochlorid (3»4· s) wird mit Ithylacetat gewaschen, mit siedendem Acetonitril "behandelt und anschließend mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das abfiltrierte Produkt enthält 2 Mol Kristallwasser; es wird "bei 7O bis 75°C getrocknet und schmilzt bei I76 bis 178⁰C.

Beispiel 4

4-{/1-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthox2.7-methyl] -2-chinolinol

7,2 g (0,04 Mol) ^-Brommethyl^-hydroxychinolin, 7,7 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äth^nol, 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxid in 3O ml Wasser, 0,5 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 4-5 ml Tetrahydrofuran werden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wird das Natriumsalz der Titelverbindung in 400 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung abfiltriert und anschließend mit einer wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert. Das sich absetzende öl wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zurück bleiben 8 g eines Öls, das in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit Aktivkohle behandelt wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht im Eisschrank wird die Titelverbindung in kristalliner IOrm vom F. 190 bis 192°C erhalten.

Beispiel 5

2-^/1-(2,4-Dichlorphenyl )-2-(1H-imidazol-1-yl )-äthox2.7-methyl}-chinolin-hydrochlorid (1:2)

3,2 g (0,015 Mol) im Handel erhältliches 2-Chlormethyl-

130022/08 0 4

* 5

t 5

t chinoliit-hydrochlorid, 5,85 g (0,015 Mal) 1-phenyl )-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanal, 14,8 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser, 0,25 g Benzyltrimethylammoniumchlorid und 4-0 ml Tetrahydrofuran werden gemäß dem in Beispiel 1 "beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten wird das ölige Produkt (6,4 g) in 150 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Anschließend wird die klare Lösung unter Rühren mit Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther und Hexan gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,8 g der Titelverbindung vom F. 148 bis 149°C erhalten.

Setzt man gemäß dem Verfahren des Beispiel 1 unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)äthanol der allgemeinen Formel A mit dem unsubstituierten oder substituierten 2-Chlormethylchinolin der allgemeinen Formel B oder dem unsubstituierten oder substituierten 4-Chlormethylchinolin der allgemeinen Formel C um, so wird eine Verbindung der allgemeinen Formel D oder E wie nachstehend beschrieben erhalten. Die in den tabellarisch zusammengefaßten Beispielen wiedergegebenen Reste entsprechen den

Resten der Formeln D oder E.
25

130022/0804

D-

Ν—⁷

CH₀-CH-OH

O+-^R

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Claims

VOSSIUS -VOSSIUS-TAUCHNER · hl EUNEMANN· RAUH PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE Λ ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MDNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D 5 u.Z. : P 879 (DV/H) Case: A-94,528-H VON HEIDEN GMBH Volkartstr. 83, 8000 München 19 10 13. November 1980 "2-(1H-Imidazol-1-yl)-äthoxyderivate von Chinolin-2- und 4-methanolen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und ihre Verwendung" Priorität: 15. November 1979, V.St.A., Nr. 94- 528 Pat entansprüche

1. 2-(1H-Imidazol-1-yl)-äthoxyderivate von Chinolin-2- und 4—methanolen der allgemeinen Formeln Ia und Ib

R'

CH₂-O-CH-CH₂-N

⁵TT "(£>

R⁴ k³

(Ia)

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R CH₂-O-CH-CH₂-

O"

in denen R¹, R², R⁵, R^, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und ge ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen G.__-Alkylrest, einen Ο,. „-Alkoxyrest oder einen C Alklthit bt und ihre Säureadditionssalze.

,. „-Alkoxyrest oder einen C -Alkylthiorest bedeuten,

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln Ia

Λ Q

und Ib, in denen R bis R gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.

coder 2
3· Verbindungen nach Anspruch Λ]der allgemeinen Formel Ib,

in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

toder 2

4. Verbindungen nach Anspruch i}der allgemeinen Formel Ib,

in der R ein Halogenatom bedeutet.

,

/oder 2

5. Verbindungen nach Anspruch Λ\der allgemeinen Formel Ib, in der R ein Chloratom bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formein Ia und Ib, ^ denen %/ ein Halogenatom bedeutet.

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7· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 der allgemeinen Formeln la und Ib, in denen R^ _ein Chloratom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formein ia und Ib, in denen R/ ein Wasser stoff atom bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen For-

Q Q

meinIa und Ib, in denen R und R je ein Halogenatom be

deuten.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R⁸ ein 2-Chloratom und R° ein 4-Chloratom bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 in Form ihrer Halogenwasser stoff salze.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formeln i_a und Ib, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenmethylchinolin der allgemeinen Formeln Ha oder lib

(Ha) . (lib )

1 7

in denen R bis R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

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N-CH₂-CH-OH

(HD

10

8 9
in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und das erhaltene Produkt
isoliert.

13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11.

14. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 11 zur Bekämpfung bakterieller und fungizider Infektionen.

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