DE2927867A1 - 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-derivate und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzinfektionen - Google Patents
1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridin-derivate und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von pilzinfektionenInfo
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Description
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue IH-Pyrazolo·
7~3 > 4-b_7pyr I din-Derivate der allgemeinen Formel I '■-_"■
10
(I)
25
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,
eine Phehylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder
einen Cyclö-nieder-alkylrest, R , R , R und R jeweils
Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Pheny!gruppen,
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen
Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiörest, eine .Phen-
oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-N
30 35
bedeuten, wobei R und R" jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome,
Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder
Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R7 und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen,
niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogrup-
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pen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren, zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R1, R2,
4 5
R und R die vorstehend angegebene Be-
R und R die vorstehend angegebene Be-
deutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
.6
N-CH2-C-OiI
(III)
6 7 8
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben,
zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in
ein Salz überführt.
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t ...."■■■-■.-" "-■-■"" "-·■-■■■
Die niederen Alkylreste können unverzweigte oder verzweigte
Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und
Isopropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkyl—
thioreste enthalten derartige niederen Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. Spezielle
Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio, Propylthio-,
Butylthio- und Isobutylthiogruppe. In den Phenylnieder-alkylresten
ist der Benzolring an einen niederen Alkylrest der vorstehend beschriebenen Art gebunden. Bevorzi^bsind
AlkylreSTB mit 1 bis 4, insbesondere T oder
2 Kohlenstoffatomen. 15
Als Cyclo-nieder-alkylreste kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring in Frage, wie die Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und. Cycloheptylgruppe. Die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe sind bevorzugt.
Als Halogenatome kommen alle vier Halogenatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. Vorzugsweise sind
alle Halogenatöme in einer Verbindung gleich. Speziell bevorzugt sind Chloratome. ν
Die substituierten Phenylgruppen beziehen sich auf Benzolringe
, die einen der einfachen aufgeführten Substituen-
ten tragen. 30
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Unter die Gruppe der allgemeinen Formel
fallen beispielsweise die Aminogruppe, niedere Alkylaminogruppen, wie die Methylamino-, Ä'thylamino- und Propylaminogruppe,
Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, wie Dimethylamino7 Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Dipropylamino-
und Dibutylaminogruppc, Phenylamino- und Diphenylaminogruppen,
2-, 3- oder 4-Chlorphenylamino-, 2-, 3- oder 4-Bromphenylamino-, Hydroxyphenylamino-, (nieder-Alkyloxyphenyl)-aminogruppen
,wie die 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylaminogruppe/(nieder-Alkylphenyl)-aminogruppen,
wie die 2-, 3- oder 4-Methylphenylaminogruppe, die Mercaptophenylaminogruppe,
(nieder-Alkylmercaptophenyl)-aminogruppen, wie die Methylthiophenylaminogruppe r Cyanophenylamino-
und Nitrophenylaminogruppen.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen
Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-,
Benzyl-, Phenäthyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-
2 4 6 gruppe, R , R und R bedeuten Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgrup"
pen, R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Phenoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel „9
30 - N
XR1°
9 10
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Phenylgruppen, Hydroxyphenylgruppen, HaIogenphenylgruppen
oder niedere Alkylphenylgruppen darstel-
9 10 len, wobei nur einer der Reste R oder R vorzugsweise
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eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, und R
und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
In den besonders bevorzugten Verbindungen der
allgemeinen Formel Γ bedeutet R ein Wasserstoffatora oder
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vorzugs-.
weise ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe, R ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine
3 "'■"""
Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, vor-
Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, vor-
*5 zugsweise ein Wasserstoffatom, eine Äthoxygruppe oder
4 5 6
ein Chloratom. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, insbesondere Wasserstoffatome, Äthyl-, Butyl- oder Pheny!gruppen, und speziell Wassersto-ffatome. Vorzugswei-
ein Chloratom. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, insbesondere Wasserstoffatome, Äthyl-, Butyl- oder Pheny!gruppen, und speziell Wassersto-ffatome. Vorzugswei-
^ se hat einer der Reste R r R und R eine andere Bedeu-
7 8
tung als ein Wasserstoffatorn. R und R bedeuten Wasserstoff-
oder Halogenatome, insbesondere Wasserstoff- oder Chloratome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einem
mehrstufigen Verfahren ausgehend von einem TH-Pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-methanol der allgemeinen Formel IV
(IV)
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-10 -
hergestellt. Diese Verbindung wird in das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel Il
(II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mittels eines anorganischen Säurehalogenids, wie Thionylchlorid
oder Phosphoroxybromid, überführt.
Durch Umsetzung des Halogenide der allgemeinen Formel II mit einem substituierten 1-(Phenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl) äthanol
der allgemeinen Formel III
rv
CH2-C-OH
(III)
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Die Reste in den Formeln IV, II und III haben die vorstehend
angegebene Bedeutung. Der bei der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoff wird mit einem Säureacceptor,
beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, einem Amin, Alkoholat oder einer anderen geeigneten Base
neutralisiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ihre Herstellung sind in der US-PS 3 983 128 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem in
J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 784, beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen
und organischen Säuren Salze. Besonders bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze. Die Basen
der allgemeinen Formel I bilden durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent der Säure Salze. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind
Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Brom-Wasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure-, Bernsteinsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure
und Toluolsulfonsäure· Die Salzbildung wird
häufig auch zur Isolierung oder Reinigung des Produkts verwendet, beispielsweise durch Herstellung und Ausfällung
eines nicht notwendig ungiftigen Salzes in einem entsprechenden Medium, in dem das Salz unlöslich ist. Nach der
Abtrennung des Salzes wird dieses mit einer Base, wie Bariumhydroxid
oder Natriumhydroxid, neutralisiert. Es wird die freie Base der allgemeinen Formel I erhalten. Aus der
erhaltenen freien Base können sodann durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent einer Säure mit dem gewünschten
Anion andere Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze
haben fungizide Wirkung. Sie können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt
werden, insbesondere gegen Candida albicans sowie
35 Trichomonas vaginalis und Trichophyton mentagrophytes.
Beispielsweise kann eine Verbindung oder ein Gemisch von
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Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salz oral, lokal, beispielsweise intravaginal, gegeben werden. Die
Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze bei der Bekämpfung
5 von Pilzinfektionen.
Ausführungsbeispiele;
10
4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlorigethyl-1 -äthyl-3-methyl-1 H-pyrazolo
[3,4-b]pyridin
In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter
ausgerüsteten Dreihalskolben werden 94,6 g (0,42 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]
pyridin-5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 2) vorgelegt. Innerhalb 45 Minuten werden unter Rühren
475 ml Thionylchlorid eingetropft. Sodann wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges
Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Das Benzol
wird erneut abdestilliert und der feste Rückstand mit hochsiedendem Petroläther digeriert. Die Kristalle werden
abfiltriert und bei 7O C getrocknet. Ausbeute 91 g der
Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan werden 83,5 g reine Verbindung vom F. 96 bis 97°C erhalten.
Nach dem Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes wird eine zweite Kristallausbeute von
5,7 g vom F. 95 bis 96 C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 89,2 g (87 % d. Th.).
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b) 4-ChIOr-S-[ [1 - (2 ,4-dichlorphenyJ),-2- (1 H-imidazol-1-yl) -äthoxyl -methyl! -1 -äthyl-3-inethyl-i H-pyrazolo[3, 4-b]
pyridin-hydrochlorid (1:1)
In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinlei—
tungsrohr ausgerüsteten 250 ml Dreihalskolben werden 24,4 g (0,61 MpI) Natriumhydroxid und 23 ml Wasser vorgelegt.
In den Kolben wird Stickstoff eingeleitet, die Lö-
10 sung wird auf 45 C abgekühlt und sodann mit 6,43 g
(0,025 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyr)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol
(hergestellt gemäß J, Med. Chenw, Bd. 12 (1969),
S. 784), O,43 y Benzyltrimethylammoniumchlorid und 25 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch, das
15 auf 50 C erwärmt wird, mit einer Lösung von 6,1 g
(0,025 Mol) 4-Chlor-5-chlo:raethyl-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb 3 Minuten aus einem vorgewärmten Tropftrichter versetzt.
Das Gemisch wird 3 Stunden auf 60 C in einem Wasserbad
erwärmt und kräftig gerührt. Sodann wird das warme Reak—
tionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, und die
untere wäßrige Phase wird mit 10 ml Tetrahydrofuran extra-,
hiert. Die Tetrahydrofuranphasen werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Diäthylather extrahiert, mit Aktivkohle
behandelt und filtriert. Die erhaltene Lösung der freien Base wird tropfenweise mit 5,9 ml einer 30,9prozentigen
Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert, in
einem Vakuum-Exsiccator getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,67 g {45 % d. Th.) vom F. 200
bis 2010C.
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4-Chlor-5- [ [1-(4-chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxylmethyl]-i-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-
5 hydrochlorid
Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 1b) gearbeitet, jedoch werden 5,6 g (OiO25 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H imidazol-1-yl)-äthanol
anstelle des 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1Hrimidazol-1-yl)-äthanols
verwendet. Im Gegensatz zum Beispiel 1b) kristallisiert das Endprodukt aus. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Kristallaufschlämmung auf einer Glasfilternutsche abgesaugt. Sodann wird der
Feststoff in 50 ml Wasser suspendiert, mit Essigsäure neutralisiert,
erneut filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril
werden 5,6 g (5 2 % d. Th.) reine freie Base der Titelverbindung vom P. 176 bis 177°C erhalten.
5,4 g der erhaltenen freien Base der Titelverbindung werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol und 5 ml einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Äthanol (184 g HCl in 1 Liter) unter gelindem Erwärmen gelöst. Sodann werden 120 ml Diäthyläther
zugegeben. Nach etwa 15stündigem Stehen wird das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert und mit einem Gemisch
von Diäthyläther und Äthanol (5:1) gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,3 g (100 % d. Th.) vom F. 184 bis
185°C.
30 Beispiel 3
4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-
äthoxy]-methyl]-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
hydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
20 g (0,094 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
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COPY ORIGINAL INSPECTED
5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 1) werden vorsichtig
mit 15Ο ml Thionylchlorid versetzt, so daß gelinde Erwärmung und Gasentwicklung erfolgt. Danach wird
das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird überschüssiges Thionylchlorid in einem Drehverdampfer
abdestilliert und der Rückstand mit Eis behandelt. Das erhaltene kristalline 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
wird abgesaugt, mit Wasser gewasehen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxid
getroctaiet. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 19,7 g
(91 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 73 bis 74°C erhalten. -
b) 4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-i-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanol
und 6,9 g (0,03 Mol) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
werden gemäß Beispiel 1b) miteinander umgesetzt. Die Tetrahydrofuranschxchten werden
vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Zugabe von 250 ml Diäthyläther zur Tetrahydrofuranlösung
scheidet sich eine ölige Verunreinigung ab, die durch Dekantieren der Lösung abgetrennt wird. Sodann wird die Lösung
der freien Base mittels Diatomeenerde geklärt. Die Diatomeenerde wird abfiltriert und das Filtrat mit einem
Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther
versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird
2 Stunden stehengelassen, sodann abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet.
Ausbeute 8,3 g (61 % d. Th.). Das Produkt wird aus
3 η Salzsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Es wird die Titelverbindung erhalten, die 0,5 Mol Wasser enthält; F. 166 bis 167°C.
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COPY
Beispiel 4
5-[[1-(2,4-Dichlorphenyl)72-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b]pyridinhydrochlorid
a) i-Äthyl-S-methyl-IH-pyrazolop^-bjpyridin-S-carbons äureäthy!ester
80,3 g (0,3 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo
[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester (hergestellt nach Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 9 (1972), S. 235
bis 25 3) werden in 270 ml Eisessig gelöst und mit 33,4 g (0,33 Mol) Triäthylamin sowie 7,5 g lOprozentigem
Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur und einem Druck von 2,5 at hydriert. Nach etwa 19 Stunden ist die theoretische Menge an Wasserstoff
aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml
Wasser behandelt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und
eingedampft. Der zurückbleibende ölige 1-Äthyl-3-methyI-1H-pyrazolo
[3,4-b] pyridin-5-carbonsäurearylester wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Kp. 144 bis 146°C/O,3 Torr. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation.
Ausbeute 64,5 g (92 % d. Th.).
b) 1-Äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-methanolhydrochlorid
49 g (0,21 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]
pyridin-5-carbonsäureäthylester werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Durch den Kolben wird
Stickstoff geleitet, und unter Rühren und äußerer Kühlung mit Leitungswasser werden 6 g (0,16 Mol) Lithium-
aluminiumhydrid in kleinen Anteilen eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 20 C einge-
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stellt. Nach, beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden
380 ml 3 η Salzsäure zugegeben, wobei der Kolben mit Eiswasser
gekühlt wird. Die erhaltene trübe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
in 95 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung etwa 60 Stunden stehengelassen. Ein auskristallisiertes Produkt
(8 g vom F. 207 bis 2O8°C) wird verworfen. Die wäßrige Mutterlauge
wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene ölig-kristalline Masse wird auf
einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Acetonitril gewasehen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 10 g (21 % d.Th.)
der Titelverbindung vom F. 169 bis 170°C. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe schmilzt bei 170 bis
171°C
20 c) S-Chlormethyl-i-äthyl-B-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-hydrochlorid (1tT)
Eine Lösung von 11 g (0,057 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-methanol
in 50 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 55 ml Thionylchlorid versetzt.
Die entstandene weiße Suspension wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aufschlämmung
auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Benzol gewaschen und bei 700C getrocknet. Ausbeute 6,6 g
30 der Titelverbindung vom F. 154 bis 157QC.
Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand
in Chloroform aufgenommen und wieder eingedampft. Es wird eine weitere Kristallausbeute von 7,4 g vom F. 152
bis 154°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 14 g
(100 % d. Th.).
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d) 5- [ [1-(2,4-Dichlorphenyl)-2H-(IH-imidazol-1-yl·)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b]
pyridin-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1b) werden 7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)
-2- (1H-imidazol-1-yl)-äthanol mit 7,4 g (0,03 Mol) 5-Chlormethyl-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
umgesetzt. Die erhaltenen vereinigten Tetrahydrofuranschichten
werden mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz
von 300 ml Diäthylather und Filtrieren über Aktivkohle
wird das die freie Base enthaltende Filtrat mit 8 ml (0,09 Mol) einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther
(415 g HCl/Liter) versetzt. Die ausgefällte Titelverbindung (14,8 g) wird mit Diäthyläther behandelt, abfiltriert
und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Nach ümkristallisation aus Aceton werden 8,11 g (58 % d.Th.)
der Titelverbindung vom F. 158 bis 159°C (Zers.) erhalten.
Folgende weitere Produkte der nachstehend angegebenen Formel C werden gemäß Beispiel Ib) durch Umsetzung eines gegebenenfalls
substituierten 2-(1H-Imidazol-1-yl)-äthanols
der Formel A mit dem gegebenenfalls substituierten 5-Chlormethyl-1H-pyrazolo{3,4-b]pyridin
der Formel B hergestellt.
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ORIGINAL INSPECTED
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- VOSSIUS . VOSSIUS ■ HILTL · TAUCHNER · HEUNEMANNSIHBERTSTRASSE 4. · 8.0 O O MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O7S CABLE: .BENZOLPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 4-5 3 V O P AT D5 -u.Z.-:- P 221 (Vo/ko) "tOr,Jü//Case: H-923" 418-HVON HEYDEN, GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG 8000 München 19, Volkartstr. to" lH-PyrazolqZ33-Djpyr±din-Derivate und ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen "Priorität: 10. Juli 1978, V.St.A., Nr. 923 -41820 Patentansprüche.1. lH-PyrazoloZ^i^-bJpyridin-Derivate der allgemeinen Formel ICH-.--C —, O CH35 in der R ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylresfc, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder90988S/0733ORIGINAL INSPECTEDeinen Cyclo-nieder-alkylrest, R , R -, R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylrests oder Phenylgruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, eine Phen-5 oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom, oder eine Gruppe der. allgemeinen Formel25 309 10
bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome, dere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R und .R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren].2. Verfahren zur Herstellung von lH-Pyrazolojj5>4-bJpyridin~ Derivaten der allgemeinen Formel I(I)35in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Pheny!gruppe, eine Phenyl-nieder-alky!gruppe oder909885/0733ORIGINAL INSPECTED• 2 41 einen Cyclo-nieder-alkylrest, R , R ,R und R jeweilsWasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Phenylgruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, eine Phen-5 oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel10 . R~9 10bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste,Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder7 Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, Rund R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch 2t gekennzeichnet ,, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)in der R1, R2, R3, R4. und RS die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder .Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III909885/0733ORIGINAL INSPECTEDR6N-CH2-C-OII(III)in der R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.3« Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Be· kämpfung von Pilzinfektionen.90988670733
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