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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel
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worin
X Sauerstoff oder Schwefel, R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl,
R4 Alkyl oder Cycloalkyl, und
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Ci-C-AlkylHalogenalkyl oder c) R1 und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Methylsubstituenten an Kohlenstoffatome des heterocyclischen
Ringes gebunden enthält, vorzugsweise Morpholino, Thiamorpholino, 1-Pyrrolidino oder 1-Piperidino, bedeuten.
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das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls 1 bis 4 Methylsubstituenten an Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes gebunden aufweisen kann, insbesondere Morpholino, Thiamorpholino, 1-Pyrrolidinoundl-Piperidino, bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen sind in vielen Fällen jene, worin X in der oben angegebenen allgemeinen Formel Sauerstoff bedeutet.
Der Rest R3 kann geradkettig oder verzweigt sein und kann beispielsweise bis zu 10Kohlenstoffatome ent- halten. So kann R3 z. B. für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 1,1-Diäthylpropyl, n-Octyl, 2-Äthylhexyl, n-Nonyl, n-Decyl, Allyl, 1-Propenyl oder 3-Butenyl stehen. Besonders zweckmässigerweise ist R3 Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, und insbesondere Methyl und Äthyl.
Der RestR istAlkyl oder Cyoloalkyl und kann beispielsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn somit R4Alkylist, kann der Rest eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen und es kann sich um einen primären, sekundären oder tertiären Rest handeln, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, 1-Methylbutyl, 1-Äthylpropyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert. Pentyl, n-Hexyl,
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tyl, sek. Butyl, Propyl, 1-Äthylpropyl, Isopropyl oder tert. Pentyl. Falls R4 Cycloalkyl ist, kann es z. B. bis zu 8 und bevorzugterweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Cycloring enthalten.
Die Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten am Ring aufweisen, beispielsweise einen oder mehrere Nieder- alkyl- (insbesondere Methyl-)-substituenten. Ein Niederalkylsubstituent liegt vorzugsweise in der l-Stellung vor, d. h. er ist an das Cycloalkylkohlenstoffatom gebunden, das mit dem Imidazolring verbunden ist, Eine weitere bevorzugte Gruppe enthält einen Niederalkyl- (insbesondere methyl-) -substituenten in der 1-Stellung und ausserdem einen oder mehrere Niederalkyl- (insbesondere Methyl-) -substituenten in andern Stellungen am Ring. Falls mehr als einSubstituentander Cycloalkylgruppe vorliegt, so können diese Substituenten gleich oderverschiedensein.
Sosindbeispielsweise typische Bedeutungen für R4 Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Methylcyclopentyl, l-Äthy1cyclopentyl, 2-, 3-oder 4-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl- cyclohexyl, das 1, 2 oder 3 weitere Methylsubstituenten enthält, wie beispielsweise 1, 3-Dimethylcyclohexyl, 1,4-dimethylcyclohexyl, 1,3,3-Trimethylcyclohexyl, 1-Äthylcyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl, 2, 4-Dimethylcyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Äthylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Vorzugsweise, falls R4 Cycloalkyl bedeutet, enthält es 5 oder 6 Kohlenstoffatome im Cycloring und stellt Cyclopentyl, das gegebenenfalls einen oder.
mehrere Methylsubstituenten, oder Cyclohexyl, das gegebenenfalls einen oder mehrere Methylsubstituenten enthält, dar. Spezielle Beispiele umfassen Cyclopentyl, 1-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, l-Methylcyclohexyl, 1,3-Dimethylcyclohexyl bzw. 1,3,3-Trimethylcyclohexyl.
Falls die Gruppierung NRR eine acyclische Gruppe ist, können sowohl Ri als auch R2 eine gerade oder verzweigte Kette haben und a) R1 und R2 sind gleich oder verschieden und bedeutenNiederalkyl oderNieder-
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alkenyl ; Beispiele für Niederalkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl ; Niederalkenyl enthält 2 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Allyl, b) R1 ist Niederalkyl und R2 ist Alkoxyalkyl, das insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Äthoxyäthyl, oder Niederhalogenalkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und durch 1 oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, substituiert ist.
Es wird bevorzugt, wenn entweder a) Ri Methyl ist und R2 für Niederalkyl steht, oder b) sowohl R1 als auch R2 Äthyl oder Propyl symbolisieren. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist jene, worin R1 Methyl und R2 Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl, sind.
Wie erwähnt, kann, falls die Gruppe NEZ eine heterocyclische Gruppe ist, diese 1 bis 4 Niederalkyl- (insbesondere Methyl-) -substituenten an Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes gebunden aufweisen.
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z.cyclisch ist, ist es bevorzugterweise Morpholino, l-Pyrrolidino oder l-Piperidino.
Es wurde gefunden, dass die oben angegebenen Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel wirksam sind und beispielsweise zur Bekämpfung von Insekten verwendet werden können. Die Verbindungen haben Wirksamkeit gegen Diptera, wie die Larven der Schaf-Schmeissfliege, Lucilia sericata, und Spezies von Hemiptera. Beispielsweise sind sie gegen Acridiella aurantii, Pseudococcus comstocki und Blatthüpfer, wie beispielsweise den grünen Reisblatthüpfer, Nephotettix eineticeps, wirksam. Sie sind insbesondere zur Bekämpfung von Blattläusen, wie Aphis fabae, Megoura viciae, Myzus persicae, Phorodon humull, Eriosoma lanigerum, Brevicoryne brassicae und Acyrthosiphon pisum, von Wert.
Die Verbindungen haben auch akarizide Aktivität gegen Adulte der zweigefleckten Milbe, Tetranychus urticae, und der roten Citrusmilbe, Panonychus citri.
Die neuen Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1R2NY, (m)
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und entweder a) einer der Reste Y und Q Wasserstoff und der andere-CXZ bedeutet, wobei X Sauerstoff oder Schwe- fel und Z Halogen symbolisieren oder b) Y Wasserstoff und Q die Gruppe
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worin
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellen.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Imidazol der allgemeinen Formel
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worin
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbamoylhalogenid oder Thiocarbamoylhalogenid der allgemeinen Formel Z-CXNR1R2, (ma) worin R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Z für Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, steht, umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit als Reaktionsmedium, das vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer ist, ausgeführt.
Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, beispielsweise einem tertiären Amin, wie Trimethylamin oder Pyridin, vorgenommen, um den Chlorwasserstoff zu absorbieren, der während der Reaktion gebildet wird. Bei der Herstellung der Verbindungen auf diesem Wege werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 120, vorzugsweise 50 bis 95 C, zur Umsetzung gebracht.
Die Carbamoylhalogenide oder Thiocarbamoylhalogenide der allgemeinen Formel (ici) können durch Umsetzung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel
HNR1R2 mit einem Carbonylhalogenid oder Thiocarbonylhalogenid der allgemeinen Formel
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worin
Z vorzugsweise Chlor bedeutet, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen (1) können auch nach einer Verfahrensweise hergestellt werden, gemäss welcher die Umsetzung eines Carbamoylhalogenids oder Thiocarbamoylhalogenids der allgemeinen Formel
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worin
R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Z Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
HNR1R2 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, erfolgt.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit als Reaktionsmedium vorgenommen, welches vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer ist ; die bevorzugte Temperatur beträgt-5 bis 50 C, Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels vorgenommen, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden vorzugsweise in situ aus den Imidazolen der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzung mit einem Carbonylhalogenid oder Thiocarbonylhalogenid, CXZ2, worin Z vorzugsweise Chlor ist, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels, hergestellt ; der sekundäre AminreaktionsteilnehmerwirddanndemReaktionsprodukt zugesetzt.
Die Verbindungen (i) können auch nach einer Verfahrensweise erhalten werden, gemäss welcher ein Car- bonyl-bis-imidazol oder Thiocarbonyl-bis-imidazol der allgemeinen Formel
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imidazol.
Beispiel 5 : Eine Mischung aus 5, 0 g 4-tert. Butylimidazol, 4,4 g Triäthylamin, 5,9 g 1-Piperidino- carbonylchlorid und 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 5, 5 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmi- schung wird abgekühlt, zur Entfernung von Triäthylaminhydrochlorid filtriert und zur Trockne eingedampft.
Der entstehende feste Rückstand wird aus Petroläther (Kp. = 62 bis 680C) umkristallisiert, wobei 1-Piper- idinocarbonyl-4 (5)-tert. butylimidazol, Fp. = 104 bis 105 C, erhalten wird.
Die folgende Verbindung wird in analoger Weise hergestellt :
1- (1-Pyrrolidinocarbonyl)-4(5)-tert.butylimidazol,
Fp. = 124 bis 126 C.
Soweit bisher bekannt, ist die tert. Butylgruppe in der obigen Verbindung in der 4-Stellung.
Beispiel 6: In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen her- gestellt :
1-Dimethylcarbamoyl-4 (5)-sek. butylimidazol, Kp. = 114 bis 1220C ; 0,1 mm
1- (N=Methyl-N-2-äthoxyäthylcarbamoy6l)-4(5)-tert. butylimidazol,
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=Kp. = 136 bis 1380C ; 0, 15 mm
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(5)-butylimidazol,1- (N-Methyl-N-butylcarbamoyl)-4 (5)-tert. butylimidaz öl, Kp. = 152 bis 1540C ; 2,0 mm l- (N-Methyl-N-pentylcarbamoyl)-4 (5)-tert. butylimidazol, Kp. = 160 bis 1620C ; 2,0 mm
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(N-Methyl-N-hexylcarbamoyl)-4 (5)-tert.Kp. = 190 C ; 8 mm
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Kp. 5, 5 mm = 180 bis 185 C ;
5,5 mm
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(5) - (l-methylbutyl) -imidazol,Kp. = 1780C' 28 mm
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(N-Methyl-N -äthylthiocarbamoyl) -4 (5) -sek.Kp... = 124 C; 0,14 mm
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kocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500 g Wasser und gestossenes Eis gegossen. Nach Extraktion mit Äther wird die Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird eingedampft und es verbleibt ein Rückstand, der aus Petroläther (Kp. = 60 bis 800C) umkristallisiert wird. Man erhält das Produkt, 1-Dimethylcarbamoyl-4(5)-tert. pentyl-
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-hergestellt :
Eine Lösung von 121, 5g Brom in 150ml Chloroform wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 87 g 3,3-dimethylpentan-2-on in 360 ml Methanol gegeben.
Die Reaktion wird durch die Zugabe weniger Tropfen der Bromlösung bei 150C gezündet, dann wird auf OOC abgekühlt und die Bromzugabe fortgesetzt, währenddie Temperatur auf 0 bis 50C gehalten wird. Nach Beendigung des Bromzusatzes wird die Reaktionsmischung bei 0 bis 50C 10 min gerührt und dann auf eine Mischung aus gestossenem Eis und Wasser gegossen.
Die Wasserschicht wird mit methylendichlorid extrahiert und der Extrakt zum organischen Anteil gegeben. Die vereinigten Flüssigkeiten werden mit Wasser und einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Kalziumchlorid getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
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erhitzt. Manleiteteinen schwachen Ammoniakstrom durch die Reaktionsmischung während eines Zeitraumes voneinerStunde, wobei die Temperatur auf 140 bis 1600C gehalten wird. Der Ammoniakstrom wird dann unterbrochenunddie Reaktionsmischung 2 h bei einer Temperatur von 1600C gehalten. Man dampft überschüs- siges FormamiduntervermindertemDruckab, verdünnt den Rückstand mit wenig warmem Wasser und macht mit Kaliumcarbonat basisch.
Das Imidazol wird mit Äther abgetrennt, der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand destilliert, wobei das Produkt, 4-tert. Pentylimidazol, Kp. = 114 bis 1160C, erhalten wird. Beim Stehenlassen dieser 0, 2mm Flüssigkeit verfestigt sie sich und der Feststoff wird aus Petroläther (Kp. = 60 bis 8000) umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom Schmp. 95 bis 960C erhalten wird.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
1-Dimethylcarbamoyl-4 (5) -neopentylimidazol,
Fp. = 63 bis 660C ;
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1-Dimethylcarbamoyl-4 (5)-(2,3,3-trimethyl-but-2'-yl)-imidazol, Fp. = 70 bis 71 C ;
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Fp. = 84 bis 80 c,
1-Pyrrolidinocarbonyl-4 (5)-isopropylimidazol,
Fp. 70 bis 71 C.
Nach dem derzeitigen Stand der Untersuchungen werden die obigen Imidazole überwiegend oder im wesentlichen als 4-substituierte Verbindungen erhalten.
Bei der Herstellung der obigen Verbindungen wurden die folgendenneuenZwischenproduktehergestellt :
4- (2,3,3-Trimethyl-but-2-yl)-imidazol,
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;4-Neopentylimidazol, Kp.@ = 106 bis 114 C.
0,15 bis 0,19 mm
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Unter Rühren gibt man zu einer LösungTetrahydrofuranund 2 ml Triäthylamin 1, 2 g Dimethylcarbamoylchlorid. Man kocht die entstehende Mischung unter Rückfluss und Rühren 3 1/2h und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 100 ml Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert,
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delt es sich bei dieser Verbindung um l-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-4-tert. butylimidazol.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Imidazol wird auf folgendem Wege hergestellt :
85 g Brompinacolon werden zu einer Lösung von 72 g Kaliumacetat in 700 ml Methanol gegeben und die entstehende Mischung erhitzt man unter Rückfluss am Wasserbad während 2 h. Sie wird dann abgekühlt, filtriert und das. Filtrat wird unter Rühren zu einer Lösung von 190 g Cupriaoetatmdnohydrat in 800 ml Wasser und 1000ml 25%igem Ammoniak gegeben. Eine Lösung von 26 g Acetaldehyd in 200 ml Wasser gibt man dann zur Mischung, die am Wasserbad 5 h. unter konstantem Rühren erhitzt wird.
Nach Abkühlen wird das Kupfersalz des Imidazols abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 500 ml 4n Essigsäure suspendiert. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 78 g Kaliumferricyanid in 240 ml Wasser zu, entfernt den gefällten Kupferkomplex und wäscht gut mit Wasser. Die vereinigten überstehenden Flüssig- keiten werden mittels 5n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 basisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. DieätherischenExtrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natri- 1sulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand
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destilliert, wobei das Imidazolprodukt vom Kp.=112 bis 114 C erhalten wird.
Dieses verfestigt 0, 05 mm sich beim Stehen und wird aus einem Gemisch aus wenige Tropfen Äthanol enthaltendem Petroläther (Kp. = 60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man 2-Methyl-4-tert. butylimidazol, Fp. = 155 bis 1560C, erhält.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1-Dimethylcarbomoyl-2-äthyl-4(5)-tert. butylimidazol, Kp. = 108 bis 1090C ; 0,7 mm
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(5)-tert.Kp. 0 = 86' ? C ; Fp. = 57 bis 580C ; 0,1 mm
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(5)-tert.l-Morpholinocarbonyl-2-butyl-4 (5)-tert. butylimidazol, Kp. = 138 bis 1410C ; 0, 4mm l-Dimethylcarbamoyl-2-isobutyl-4 (5)-tert. butylimidazol, KP. = 106 bis 1080C ; 0,25 mm 1-Dimethylcarbamoyl-2-(1-methylbutyl-)-4(5)-tert. butylimidazol, Kp. = 98 bis 1000C ; 0,15 mm 1-Dimethylcarbamoyl-2-sek. butyl-4 (5)-tert. butylimidazol,
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= 102Kp. 4 mm = 154 bis 1560C ;
0, 4mm
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(l-äthylpropyl)-4 (5)-tert.Soweit derzeit bekannt, werden die obigen Imidazole überwiegend oder im wesentlichen als die 4-substituierten Verbindungen erhalten.
Bei der Herstellung der obigen Verbindungen wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte gewonnen :
2-Äthyl-4-tert. butylimidazol,
Fp. 154 bis 1550C ;
2-Isopropyl-4-tert. butylimidazol,
Fp. = 1820C ;
2-Butyl-4-tert. butylimidazol,
Fp. = 70 bis 720C ;
2-Isobutyl-4-tert. butylimidazol,
Fp. = 128 bis 1290C ;
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Fp. = 108 bis 1090C ; 2-sek. Butyl-4-tert. butylimidazol, Fp. = 1360C ; 2-(1-Äthylpropyl)-4-tert. butylimidazol, Fp. = 145 bis 1460C.
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Eine Lösung von 6, 2 g 4-tert. Butylimidazol (0, 05 Mol) und 4 g Pyridin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 2, 5 g Phosgen (0, 025 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, die bei einer Temperatur von 0 bis 50C gehalten wird. Die Mischung rührt man 1 h und filtriert dann. Zum Filtrat, welches das entstandene entsprechende Carbonyl-bis-imidazol enthält, gibt
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wasserfreiem Dimethylamin (0, 03 Mol) incarbamoyl-4 (5) -tert. butylimidazol.
Eine Lösung von 6, 2 g 4-tert. Butylimidazol (0, 05 Mol) und 16 g Pyridin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5 g Phosgen (0, 05 Mol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0 bis 50C zu. Die Mischung wird 1 h gerührt und dann filtriert. Zum Filtrat, welches l-Chlorcarbonyl-4 (5)-tert. butylimidazol enthält, gibt man allmählich eine kalte Lösung von 3 g wasserfreiem Dimethylamin (0, 065 Mol) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 bis 50C. Die Mi-
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man unter vermindertem Druck, wobei man eine Fraktion mit einem Kp. = 102 C erhält, die sich 0, 5mm beim Kühlen verfestigt.
Nach Umkristallisation aus Petroläther (Kp. = 60 bis 800C) wird das reine Produkt,
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gen handelt es sich bei dieser Verbindung um 1-Dimethylcarbamoyl-4-tert. butylimidazol.
Beispiel 11 : Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 62 g 4- (1-Methylcyclohexyl) -imidazolin in 85 ml trockenem Tetrahydrofuran und 56 ml Triäthylamin allmählich 45 g Dimethylcarbamoylchlorid zu. Es tritt eine exotherme Reaktion auf und die Zugabegeschwindigkeit von Dimethylcarbamoylchlorid wird so eingestellt, dass ein mässiges Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss aufrechterhalten wird. Sobald die Zugabe des Dimethylcarbamoylchlorids vollständig ist, wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss und Rühren 1 h gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 200 ml Wasserundextrahiertdann mit zweimal 200 ml Äther.
Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird der verbleibende Rückstand aus Petroläther (Kp. = 60 bis 800C) umkristallisiert, wobei das Produkt, 1-Dimethylcarbamoyl-
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4 (5) - (1-methylcyclohex. yI) -imidazol,Das bei der obigen Reaktion eingesetzte 4- (1-Methylcyclohexyl) -imidazol wird in folgender Weise erhal- ten.
Eine Lösung von 328 g Brom in 300 ml Chloroform gibt man allmählich unter Rühren zu einer Lösung von 300 g 1-Methylcyclohexylmethylketon in 100 ml Methanol. Nach Zugabe weniger Tropfen Bromlösung bei 150C wird die Reaktionsmischung abgekühlt und auf einer Temperatur zwischen 0 und 50C gehalten. Die Re- aktionsmischungrührtman 10min, nachdem die Zugabe von : Brom beendet ist, dann giesst man das Ganze auf eine Mischung aus gestossenem Eis und Wasser. Die Wasserschicht wird von der organischen Flüssigkeit ab- getrenntundmitMethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt und der organische Anteil werden vereinigt und mit
Wasser gewaschen, worauf mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und dann abschliessend mit Wasser gewaschen wird.
Nach Trocknen über Kaliumchlorid wird die Flüssigkeit eingedampft und destil- liert, wobei man Brommethyl-1-methylcyclohexylketon, KP. = 76 bis 78 C erhält.
0, 1mm Hg
Eine Mischung aus 387 g Brommethyl-1-methylcyclohexylketon und 1000 ml Formamid wird unter Rührenerhitzt. Durch die Reaktionsmischung führt man einen Ammoniakstrom während 1 h, wobei die Mischung aufeiner Temperatur von 140 bis 160 C gehalten wird. Nach Beendigung des Durchleitens von Ammoniak wird die Reaktionsmischung auf 180 bis 1900C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf dieser Temperatur während eines Zeitraumes von 2 h gehalten. Überschüssiges Formamid wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit wenig warmem Wasser verdünnt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die entstehende Mischung extrahiert man mit Äther.
Nach Abtrennung wird der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert, wobei das neue Zwi- schenprodukt, 4-(1-methylcyclohexyl)-imidazol, Kp. = 146 bis 148 C, erhalten wird. Das Destil- 0,2 mm Hg lationsprodukt kristallisiert aus Petroläther (Kp. =60 bis 80OC), wobei das Produkt mit dem Fp. 73 bis 75 C erhalten wird.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen erhalten.
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l-Dimethylcarbamoyl-4 (5)-cyclohexylimidazol,
Fp. = 107 bis 1080C (nach Kristallisation aus Petroläther vom Kp. = 100 bis 120oC) ; l-Dimethylcarbamoyl-4 (5)- (1-methylcyclopentyl)-imidazol,
Fp. = 730C (nach Kristallisation aus Petroläther, Kp. = 60 bis 80 C).
Soweit derzeit bekannt, liegen die 4 (5)-Cycloalkylgruppen der oben angegebenen Imidazole überwiegend oder im wesentlichen in der 4-Stellung vor.
Im Laufe der Herstellung der obigen Imidazole wurde. das folgende neue Zwischenprodukt erhalten.
4- (1-Methylcyclopentyl) -imidazol, Fp. = 33 bis 35 C, Kp. =136 bis 1400C.
0,5 mm
Beispiel12 :UnterRührengibtmanzueinerLösungvon9,6g4-(1-Methylcyclohexyl)-imidazolund 14 ml Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran allmählich 11, 9 g Morpholinocarbonylchlorid zu. Es tritt eine exotherme Reaktion auf und die Zugabegeschwindigkeit des Morpholinocarbonylchlorids wird so eingestellt, dass ein mässiges Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss aufrechterhalten wird. Sobald die Zugabe des Morpholinocarbonylchlorids beendet ist, wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss und Rühren während 5 h zum Sieden erhitzt. worauf sie auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und anschliessend mit zweimal 200 ml Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wässer gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird der verbleibende Rückstand aus Petroläther (Kp. = 80 bis 1000C) umkristallisiert, wobei das Produkt, 1-Morpholinocarbonyl-4(5)-(1-methylcyclohexyl)-imidazol, Fp. = 127 bis 128 C, erhalten wird.
Das bei der obigen Reaktion verwendete 4- (1-Methylcyclohexyl) -imidazol wird wie im Beispiel 11 angegeben hergestellt.
In analoger Weise wie oben beschrieben wird die folgende Verbindung erhalten :
1-Morpholinocarbonyl-4 (5)-(1-methylcyclopentyl)-imidazol,
Fp. = 82 bis 830C (nach Kristallisation aus Petroläther vom Kp. = 60 bis 800C).
Nach den bisherigen Untersuchungen liegen die 1-Methylcycloalkylgruppen der obigen Verbindungen in der 4-Stellung vor.
Beispiel 13 : In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
1-Piperidinocarbonyl-4 (5)-(1-methylcyclohexyl)-imidazol,
Fp. = 85 bis 870C ;
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Fp. = 64 bis 650C ;
1- (N-Äthyl-N-methylcarbamoyl)-4(5)-(1-methylcyclopentyl)-imidazol,
Fp. = 47 bis 490C.
Soweit derzeit bekannt, werden die obigen Verbindungen überwiegend oder im wesentlichen als 4-substituierte Verbindungen erhalten.
Beispiel 14 : Eine Mischung aus 20,1 g 4-(1,3-Dimethylcyclohexyl)-imidazol, 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, 28 ml Triäthylamin und 16, 2 g Dimethylcarbamoylchlorid wird am Wasserbad für 1 h erhitzt und dannabgekühlt. Mangibt Methylenchlorid zu und wäscht die Lösung mit Wasser, wobei die ersten Wasch- flüssigkeitenmitMethylenchlorid rückextrahiert werden. Die Methylenchloridextrakte werden überMagnesi-
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kannt, ist dieses Produkt überwiegend l-Dimethylcarbamoyl-4- (1, 3-dimethylcyclohexyl)-imidazol.
Das bei der obigen Reaktion verwendete 4- (1, 3-Dimethylcyclohexyl) -imidazol wird auf folgendem Wege hergestellt.
Eine Lösung von 75 ml (1, 465 Mol) Brom in 250 ml Chloroform gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 235 g 1, 3-Dimethylcyclohexylmethylketon in 71 ml Methanol, während die Temperatur auf 0 bis 50C gehalten wird (die Reaktion wird durch Zugabe weniger Tropfen Bromlösung bei 150C gestartet, woraufauf OOC gekwütundweitergearbeitet wird). Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 50C während 10 min, von der Beendigung des Zusatzes derBromlösung an gerechnet, gerührt, worauf sie auf ein Gemisch aus zer- stossenem Eis und Wasser gegossen wird.
Nach Extraktion der Wasserschicht mit Methylenchlorid wird das Methylenchlorid zum organischen Anteil hinzugefügt und die Mischung mit Wasser und gesättigter Natrium- bicarbonatlösung gewaschen und über Kalziumchlorid getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und nach Destillation erhält man die neue Verbindung Brommethyl-1, 3-dimethylcyclohexylketon, Kp. = 86 bis 890C.
Ein Gemisch aus 265 g Brommethyl-1, 3-dimethylcyclohexylketon und 645 ml Formamid wird unter Rüh- ren erhitzt. Man leitet einen schwachen Ammoniakstrom bei 1400C durch und erhöht die Temperatur für 1 h auf 140 bis 160 C. Der Ammoniakstrom wird dann unterbrochen und die Reaktionsmischung 2 h auf 180 bis 1900C erhitzt. Überschüssiges Formamid dampft man unter vermindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit wenig warmem Wasser und macht mit Kaliumcarbonat basisch. Das Imidazol trennt man mit Äther ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers destilliert das neue Pro- dukt, 4-(1,3-dimethylcyclohexyl)-imidazol, Kp. = 140 bis 142 C, über.
0,15 mm
In analoger Weise wie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1-Diäthylcarbamoyl-4 (5)-(1-äthylcyclohexyl)-imidazol, Kp. = 1400C ;
0, 2mm
EMI12.1
Kp. = 142 bis 1440C ; 0, 1 mm l- (N-Methyl-N-2-butoxyäthylcarbamoyl)-4(5)-(1-methylcyclohexyl)-imidazol, Kp. = 166 bis 1750C ; 0, 6mm l- (N-Methyl-N-2-äthoxyäthylcarbamoyl)-4(5)-(1-methylcyclohexyl)-imidazol, Kp. = 210 bis 2150C.
4, 5mm
EMI12.2
250 ml Methylenchlorid verdünnt. Die so gebildete Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der flüssige Rückstand destilliert md liefert das Produkt, 1-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-4(5)-(1-methylcyclopentyl)-imidazol, Kp. = 0, 1 mm L24 bis 1260C. Auf Grund der derzeit vorliegenden Ergebnisse ist dieses Produkt das 4-substituierte Deri-
EMI12.3
(1-methylcyclopentyl) -imidazol.lem Wege hergestellt.
42 g Brommethyl-1-methylcyclopentylketon werden zu einer Lösung aus 31, 5 g Kaliumacetat in 300 ml Methanol gegeben und die entstehende Mischung wird auf einem Dampfbad 2 h unter Rückfluss erhitzt. Sie wird lann abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird unter Rühren zu einer Lösung von 83 g Cupriacetatmonohydrat . n einer Mischung aus 500 ml Wasser und 435 ml 25%igem Ammoniak gegeben. Dann wird eine Lösung von , 8, 5 g Acetaldehyd in 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird am Dampfbad 5 h unter konstantem bren erhitzt.
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Nachdem Abkühlen wird das Kupfersalz des Imidazols abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 270 ml 4nEssigsäure suspendiert. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 34 g Kaliumferricyanid in 100 ml Wasser zuunddannwäschtman den abgetrennten, ausgefällten Kupferkomplex gut mit Wasser. Die vereinigten überstehenden Flüssigkeiten werden unter Verwendung von 5n Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 einge- stelltundmehrmalsmitÄther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei das neue Imidazol, 2-Methyl-4(5)-(1-methylcyclopentyl)-imidazol, Fp. = 108 C, erhalten wird.
In analoger Weise erhält man wie oben beschrieben die folgenden Verbindungen :
EMI13.1
(5)- (l-methylcyclopentyl)-imidazol,Kp. = 128 bis 13000.
0,15 mm
EMI13.2
(5) - (1 -methylcyclohexyl) -imidazol,Kp. = 140 bis 142 C.
0, 1mm
Auf Grund der bisherigen Untersuchungen werden diese Imidazole überwiegend oder im wesentlichen als 4-substituierte Verbindungen erhalten.
Bei der Herstellung der obigen Imidazole werden die folgenden neuen Zwischenprodukte benutzt :
2-Äthyl-4- (l-methylcyclopentyl)-imidazol,
Kp. = 128 bis 1310C ;
0,1 mm
Fp. = 87 bis 88 C ;
2-Propyl-4- (1-methylcyclopentyl)-imidazol, Kp. = 132 bis 136 C ; 0,15 mm
EMI13.3
-imid2-Propyl-4- (1-methylcyclohexyl)-imidazol, Kp. 15 ni-= 140 bis 142 C.
0,15 mm
Beispiel 16 : Zu einer Lösung von 9, 5 g 2-Äthyl-4-cyclopropylimidazol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 22 ml Triäthylamin gibt man 8 g dimethylcarbamoylchlorid. Die entstehende Mischung wird inter Rückfluss 3 1/2 h gekocht, worauf man abkühlt und mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt. Nach Waschen mit Wasser wird die Methy1enchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungs- mittels erhältman einen Rückstand, der unter vermindertem Druck destilliert und das Produkt, 1-Dimethyl- carbamoyl-2-äthyl-4(5)-cyclopropylimidazol, Kp. =118 bis 119 C, liefert.
0, 2mm
Nach den bisherigen Untersuchungen ist diese Verbindung 1-Dimethylcarbamoyl-2-äthyl-4-cyclopropylmidazol.
Der Imidazol-Reaktionsteilnehmer wird auf dem folgenden Wege hergestellt.
110 g Oyclopropancarbonylchlorid, die in 150 ml absolutem Äther gelöst sind, werden tropfenweise in ine eiskalte Lösung von 91 g Diazomethan in 1500 ml Äther gegeben. Nach Beendigung des Zusatzes wird lie Temperatur der Lösung auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen und auf dieser über Nacht belassen. fach Entfernung des Äthers durch Destillation unter vermindertem Druck bleibt ein gelbes Öl zurück, das mter Kühlung vorsichtig mit 2000 ml 2n Schwefelsäure vermischt wird. Diese Mischung rührt man 5 h bei 30 C, kühlt dann ab, neutralisiert mit festem Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther.
Der ätherische Ex- : rakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei Cyclopropylhydroxy-
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methylketon, Kp. = 56 bis 60 C, erhalten wird.
10mm
Eine Lösung von 40 g Cyclopropylhydroxymethylketon in 350 ml Methanol gibt man unter Rühren zu einer
Lösung von 160 g Cupriacetatmonohydrat in 840 ml Wasser und 840 ml 25%igem Ammoniak, worauf man 28 g
Propionaldehyd zusetzt. Die entstehende Mischung erhitzt man am Dampfbad 5 h unter gleichmässigem Rühi ren. Es tritt eine Fällung des Kupfersalzes auf und nach Abkühlung wird die Fällung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 450 ml 4n Essigsäure suspendiert. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 66, 5 g Kalium- ferricyanid in 200 ml Wasser zu. Der gefällte Kupferkomplex wird entfernt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten überstehenden Flüssigkeiten werden mittels 5n Natronlauge auf PH 9 eingestellt und mehrmals mit Äther extrahiert.
Nach Vereinigung der ätherischen Extrakte, Waschen mit Wasser und Trocknen über Na-
EMI14.1
wird das Lösungsmittel eingedampft.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel
EMI14.2
worin
X Sauerstoff oder Schwefel,
R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl,
R4 Alkyl oder Cycloalkyl, und
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der gegebenenfalls 1 bis 4 Methylsubstituenten an Kohlenstoffatome des heterocyclischen
Ringes gebunden enthält, vorzugsweise Morpholino, Thiamorpholino, 1-Pyrrolidino oder
1-Piperidino, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.