DE69012742T2 - Azolderivate und fungizide Medikamente, diese als wirkende Komponente enthaltend. - Google Patents

Azolderivate und fungizide Medikamente, diese als wirkende Komponente enthaltend.

Info

Publication number
DE69012742T2
DE69012742T2 DE69012742T DE69012742T DE69012742T2 DE 69012742 T2 DE69012742 T2 DE 69012742T2 DE 69012742 T DE69012742 T DE 69012742T DE 69012742 T DE69012742 T DE 69012742T DE 69012742 T2 DE69012742 T2 DE 69012742T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
ethanol
dimethylocta
mmol
antifungal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69012742T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69012742D1 (de
Inventor
Kimihiko Hori
Koichi Ishida
Tomoko Nomura
Akira Sakaguchi
Keiko Suzuki
Shuichi Tsuchiya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2511590A external-priority patent/JPH03230655A/ja
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE69012742D1 publication Critical patent/DE69012742D1/de
Publication of DE69012742T2 publication Critical patent/DE69012742T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Azolderivate mit stark antifungalen Wirkungen und antifungale Arzneistoffe, enthaltend dieselben als Wirkstoff.
  • Von einigen Azolderivaten ist bekannt, daß sie antifungale Wirkungen besitzen, einschließlich Clotrimazol, Miconazol, Sulconazol, Ketonconazol, Fluconazol und dergleichen.
  • Bei der Behandlung von Pilzerkrankungen sollten die Arzneistoffe ein möglichst breites antifungales Spektrum aufweisen und sollten nicht nur örtlich, sondern ebenfalls systemisch wirken, im Hinblick darauf, daß Pilze, die normalerweise keine Infektionen verursachen, manchinal für Mycosen verantwortlich sind, wie beispielsweise bei einer Superinfektion oder gelegentlichen Infektionen beobachtet, und darauf daß manchmal schwere tiefsitzende Mycosen hervorgerufen werden.
  • Die Entwicklung neuer Arzneistoffe, die zur Überwindung der Resistenz gegen übliche chemotherapeutische Arzneistoffe in der Lage sind, wird weiterhin gefordert.
  • Unter solchen Umständen haben die Autoren der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Studien unternommen und haben gefunden, daß neue Verbindungen, dargestellt durch die nachstehende Formel (I) stark antifungale Wirkungen aufweisen und verwendbar für die Therapie von Pilzerkrankungen sind. Diese Erkenntnis führte zur Ausführung der Erfindung.
  • Folglich ist es eine vorwiegende Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Azolderivat, gemäß nachstehender Formel (I), bereitzustellen:
  • worin X ein Stickstoffatom oder CH bedeutet, Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe, eine Methyliminogruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch =N O-, bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, ein oder zwei Halogenatome, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, n für eine Zahl von 1 oder 2 steht, die Wellenlinie bedeutet, daß die Doppelbindung stereochemisch entweder in E- oder Z- Konfiguration vorliegt; oder ein Säureaddukt davon.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen antifungalen Arzneistoff bereitzustellen, der das Derivat als Wirkstoff enthält.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Reaktion der Verbindung (III) mit Alkenylhalogenid (II) in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden:
  • worin X, Y, Z und n die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und A ein Halogenatom ist.
  • Die Reaktion zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) kann unter Verwendung von 1,0 bis 3,0 Mol von Verbindung (II), bezogen auf 1 Mol von Verbindung (III), bei -10ºC bis 200ºC, vorzugsweise 30ºC bis 100ºC, unter Rühren für einige Stunden, ausgeführt werden. Jede Base kann verwendet werden, sofern sie nicht die Reaktion inhibiert. Bevorzugte Beispiele der Base sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie zur Reaktion inert sind. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels sind N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Ethanol und Methanol. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel verdampft und die Zielverbindung durch Säulenchromatographie oder dergleichen isoliert.
  • Ein weiteres Verfahren kann zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) angegeben werden, das ein Schwefelatom am Y der Formel (I) hat, wo das Halogenid (IV) mit dem Mercaptan (V) in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema reagiert:
  • worin X, Z, n und A die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
  • Diese Reaktion kann unter Verwendung von 1,0 bis 2,0 Mol der Verbindung (V), bezogen auf 1 Mol von Verbindung (IV), bei -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise 30ºC bis 70ºC, unter Rühren für einige Stunden ausgeführt werden. Beliebige Basen können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht inhibieren. Bevorzugte Beispiele dieser Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie zur Reaktion inert sind. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln sind N,N-Dimethylformamid, Ethanol und Methanol. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel verdampft und die Zielverbindung (Ia) durch Säulenchromatographie oder dergleichen isoliert.
  • Die so erhaltenen Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können in die Säureaddukte, falls erforderlich, durch jedes übliche Verfahren umgewandelt werden. Beispiele solcher Säureaddukte sind anorganische Säureaddukte, wie Nitrat, Hydrochlorid und dergleichen; und anorganische Säureaddukte, wie Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate und dergleichen.
  • Nachstehend werden die Testergebnisse der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung in Bezug auf pharmazeutische Wirkungen und akute Toxizität dargestellt.
    • (1) Antifungale Wirkungen (in vitro):
  • Eine Platte mit einer Serie verdünnter Testproben wurde unter sterilen Bedingungen unter Verwendung von Sabouraud's Agarmedium (Glucose 2 %, Pepton 1 %, Agar 1,5 %), in das 1 ul von den jeweiligen Versuchspilzlösungen unter Verwendung einer quantitativen Platinschleife überimpft wurde, hergestellt. Trichophyton sp., welches zu den Dermatophyten zählt, und Candida sp., welches zu den Hefen zählt, wurden bei 27 bzw. 37ºC kultiviert und ihr Wachstum wurde sieben Tage danach bzw. zwei Tage danach bestimmt unter Erhalt der minimalen Wachstum-Inhibitorkonzentrationen (MIC). Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 MIC (ug/ml) Stämme Verbindungen Nr. Trichophyton sp. Candida sp.
    • (2) Inhibitorwirkung gegen Ergosterinbiosynthese:
  • Die Inhibitorwirkung gegen Ergosterinbiosynthese, die eine der charakteristischen Wirkungen von antifungalen Azolarzneistoffen ist, wurde bewertet.
  • Microconidien von T. mentagrophytes (TIMM 1189) bzw. C. albicans (TIMM 0144) wurden in dem Test als Vertreter für die Dermatophyten bzw. die Hefen verwendet. Microconidien von T. mentagrophytes (TIMM 1189) wurden durch Gazefiltration gesammelt und in einem Sabouraud-Glucose-Flüssigmedium bei einer Konzentration von 1 x 10&sup6;/ml bei 27ºC gezüchtet bis kein Wachstum mehr beobachtet wurde. Betreffs der Kulturen C. albicans (TIMM 0144), wurden frische Kulturen zubereitet und in GPY-Brühe bei einer Konzentration von 1 x 10&sup6;/ml bei 37ºC gezüchtet bis sie die logarithmische Wachstumsphase erreicht hatten. T. mentagrophytes (TIMM 1189) und C. albicans (TIMM 0144) wurden [¹&sup4;C]-Natriumacetat innerhalb 2 Stunden in Gegenwart einer Testverbindung bei Konzentrationen von 10&supmin;¹ bis 10&supmin;&sup6; ug/ml bzw. 10&supmin;¹ bis 10&supmin;&sup4; ug/ml aufnehmen lassen und Sterole wurden durch DC gemessen. Inhibitoraktivität gegen C- 14-Entmethylierung in Abhängigkeit von Cytochrom P450 wurde erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 ED&sub5;&sub0; (ug/ml) Stämme Verbindungen Nr. T. mentagrophytes (TIMM 1189) C. albicans (TIMM 0144)
    • (3) Direkte Zellmembranschädigung:
  • Direkte Zellmembranschädigung, welche eine der charakteristischen Wirkungen der antifungalen Azolarzneistoffe ist, wurde bewertet.
  • Als Teststamm wurde C. albicans (TIMM 0144) verwendet. Frische Kulturen von C. albicans (TIMM 0144) wurden gewaschen, um eine desionisierte wässerige Lösung, enthaltend die gleiche Konzentration von 1 x 10&sup8;/ml, herzustellen. In Gegenwart einer Testverbindung mit einer Konzentration von 40 ug/ml wurde der Kaliumionenkonzentrationsverlust 15 Minuten danach durch Atomabsorptionsspektrometrie gemessen, um die direkte Zellmembranschädigung zu bewerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung Nr. Kaliumionenaustrittsmenge (%)
    • (4) Antifungale Wirkungen (in vivo):
  • Weiße weibliche Hartley-Meerschweinchen wurden in diesem Test verwendet. Die Rückenhaare wurden entfernt, um einen runden Bereich mit einem Durchmesser von 2 cm zu bilden. 1 x 10&sup8; Microconidien von T. mentagrophytes (TIMM 1189) wurden darin zur Infektion überimpft. Vom 5. Tag der Inoculation wurde eine Zusammensetzung mit 1 % Testverbindung (Grundlage: weißes Petrolatum) einmal am Tag für 6 folgende Tage verabreicht. Danach wurden die Tiere für 1 Tag belassen und unter Entfernung des Blutes getötet. Die geschädigte Haut wurde genommen, geschnitten und der Retro-Kultur unterworfen. Das Negativverhältnis des Stammes wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Verbindungen Nr. Negativverhältnis (%) Clotrimazol Miconazol
    • (5) Akute Toxizität:
  • Bei Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, welche im nachstehenden Beispiel 1 erhalten wurde, wurde ein LD&sub5;&sub0;- Wert von 1000 mg/kg oder mehr gefunden, wenn die Dosierung oral an Mäuse verabreicht wurde.
  • Wie vorstehend beschrieben, haben Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung oder Säureaddukte davon ausgezeichnete antifungale Wirkungen und hohe Sicherheit. Diese Verbindungen können zu antifungalen Arzneistoffen allein oder in Kombination mit einem üblichen Grundstoff oder anderen Wirkstoffen formuliert werden. So formulierte antifungale Arzneistoffe gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, äußerlich, durch Injektion oder beliebige andere Formen verabreicht werden. Die Dosierung kann in Abhängigkeit vom alter, dem Gewicht, Symptom oder dergleichen schwanken. Im Fall der oralen Verabreichung ist die bevorzugte Menge der Grundverbindung von Verbindung (I) 100 bis 3000 mg, bevorzugter 200 bis 1400 mg für einen Erwachsenen und im Fall einer intravenösen Injektion 50 bis 1000 mg, bevorzugter 100 bis 300 mg, für einen Erwachsenen. Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können in Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen, Injektionen, Suppositorien, äußeren Formulierungen oder dergleichen zur Therapie von Pilzerkrankungen verabreicht werden.
  • In Hinblick auf die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zusammenfassend bemerkt werden, daß Azolderivate (I) der vorliegenden Erfindung starke Wirkungen in Form von Ergosterinbiosyntheseinhibierung und direkter Zellmembranschädigung zeigen. Ihre Toxizität ist sehr niedrig und LD&sub5;&sub0;-Werte betragen bei oraler Dosierung an Mäuse ausnahmslos 1000 mg/kg. Somit wird geschlußfolgert, daß die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung als antifungale Arzneistoffe für Pilzerkrankungen bei Tieren und Menschen sehr brauchbar sind. Sie sind insbesondere verwendbar zur Behandlung von örtlichen Mycosen, verursacht von Candida, Trichophyton, Micosporum oder Epidermophyton und Schleimhautinfektionen, wie Soor oder Vaginal candida, verursacht von Candida albicans. Des weiteren sind sie verwendbar zur Behandlung von systemischen Mycosen, verursacht von Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin nachstehend im einzelnen durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 1):
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-(1H-imidazol-1-yl)ethanol (2,06 g = 8,0 mMol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde schrittweise Natriumhydrid (0,48 g = 12,0 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40ºC für 30 Minuten gerührt. Und zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde (E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-1-bromid (2,60 = 12,0 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten bei 80ºC gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen, gefolgt von Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1-75:1) ergab 1,46 g der Verbindung 1 als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,87-2,22 (m, 4H), 3,79 (dd, 1H, J=7,3, 11,7 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=6,6, 11,7 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 14,3 Hz), 4,15 (dd, 1H, J=2,7, 14,3 Hz), 4,92 (dd, 1H, J=2,7, 7,3 Hz), 5,03-5,12 (m, 1H), 5,17-5,24 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,48 (s, 1H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2968, 2932, 2860, 1590, 1506, 1473, 1440, 1386, 1287, 1233, 1218, 1107, 1095, 1077, 1044, 1005, 909, 867, 825, 789, 756, 663, 627
  • Das erhaltene Öl wurde in einer geeigneten Menge Ethanol gelöst und 0,43 g Fumarsäure in Ethanol wurden dazugegeben. Nach der Entfernung des Ethanols wurde eine kleine Menge Ether und anschließend Hexan da zugegeben unter Erhalt weißer Kristalle. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert. 0,97 g Fumarat der Verbindung 1 wurden als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 2 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((E,E)- 3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyloxy)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 2):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und ein farbloses Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,84-2,22 (m, 8H), 3,78 (dd, 1H, J=7,5, 11,6 Hz), 3,90 (dd, 1H, J=6,5, 11,6 Hz), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 14,4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J=2,8, 14,4 Hz), 4,91 (dd, 1H, J=2,8, 7,3 Hz), 5,01-5,29 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,45 (s, 1H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2928, 2860, 1592, 1506, 1472, 1442, 1386, 1232, 1108, 1092, 1044, 824, 790, 662,
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und weiße Kristalle von Verbindung 2 wurden erhalten.
    • Beispiel 3 Herstellung von 1-[2-((E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy)-2-(2-nitrophenyl)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 3):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt unter Verwendung von 2-((1H)-Imidazol-1-yl)-1-(2-nitrophenyl)ethanol als Ausgangsmaterial und ein hellgelbes Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,43 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,90-2,14 (m, 4H), 3,72 (dd, 1H, J=11,6, 7,5 Hz), 3,84 (dd, 1H, J=11,6, 7,5 Hz), 4,09 (dd, 1H, J=14,2, 7,4 Hz), 4,37 (dd, 1H, J= 14,2, 2,2 Hz), 5,00-5,19 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 7,45-7,58 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,06 (t, 1H, J= 8,1 Hz)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2936, 2860, 1528, 1446, 1348, 1288, 1232, 1098, 1076, 1032, 1002, 818, 790, 752, 726, 662,
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und Fumarat von Verbindung 3 wurde als hellgelbe Kristalle erhalten.
    • Beispiel 4 Herstellung von 1-[2-((E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy)-2-(2-trifluormethylphenyl)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 4):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt unter Verwendung von 2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-(2-trifluormethylphenyl)ethanol als Ausgangsmaterial und ein farbloses Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83-2,15 (m, 4H), 3,75 (dd, 1H, J=1l,6, 7,5 Hz), 3,85 (dd, 1H, J=11,6, 6,6 Hz), 3,99 (dd, 1H, J=14,5, 7,6 Hz), 4,11 (dd, 1H, J=14,5, 2,5 Hz), 4,86-4,99 (m, 1H), 5,00- 5,10 (m, 1H), 5,16 (t, 1H, J=6,8 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,40-7,75 (m, 5H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2972, 2932, 2864, 1506, 1456, 1380, 1316, 1288, 1264, 1232, 1164, 1122, 1076, 1056, 1034, 662, 774
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und Fumarat von Verbindung 4 wurde als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 5 Herstellung von 1-[2-((E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy)-2-phenylethyl]-1H-imidazol (Verbindung 5):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt unter Verwendung von 2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-phenylethanol als Ausgangsmaterial und ein farbloses Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,48 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,96-2,20 (m, 4H), 3,77 (dd, 1H, J=11,6, 7,4 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=11,6, 6,4 Hz), 4,05 (dd, 1H, J=14,2, 4,5 Hz), 4,14 (dd, 1H, J= 14,2, 7,2 Hz), 4,49 (dd, 1H, J=7,2, 4,5 Hz), 5,01-5,18 (m, 1H), 5,24 (t, 1H, J=6,4 Hz), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,40 (s, 1H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 3032, 2972, 2928, 2860, 1670, 1506, 1456, 1382, 1286, 1232, 1106, 1074, 1028, 906, 816, 760, 724, 700, 662, 630
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und Fumarat von Verbindung 5 wurde als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 6 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((Z)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 6):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und ein farbloses Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,52 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,82-2,10 (m, 4H), 3,76 (dd, 1H, J=7,3, 11,4 Hz), 3,89 (dd, 1H, J=6,6, 11,4 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=7,3, 14,4 Hz), 4,17 (dd, 1H, J= 2,9, 14,4 Hz), 4,91 (dd, 1H, J=2,9, 7,3 Hz), 4,98 (m, 1H), 5,20 (dd, 1H, J=6,6, 7,3 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,20-7,39 (m, 2H), 7,41 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,45 (s, 1H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2968, 2926, 2860, 1590, 1566, 1506, 1473, 1449, 1383, 1287, 1233, 1107, 1095, 1077, 1044, 1008, 867, 825, 789, 735, 663, 627
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt und weiße Kristalle des Fumarats von Beispiel 6 wurden erhalten.
    • Beispiel 7 Herstellung von 1-[2-(4-Bromphenyl)-2-((E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy)ethyl]-1H-triazol (Verbindung 7):
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Bromphenyl)-2-(1H- triazol-1-yl)ethanol (1,00 g = 3,7 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde allmählich Natriumhydrid (0,16 g = 4,1 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Und zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde (E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-1-bromid (0,82 ml= 4,1 mMol) in Dimethylformamid gegeben. Das Rühren wurde für 60 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Einengen, gefolgt von Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester-Hexan=3:1) ergab 1,12 g der Verbindung 4 als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,84-2,13 (m, 4H), 3,73 (dd, 1H, J=7,5, 11,6 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=6,4, 11,6 Hz), 4,27 (dd, 1H, J=5,2, 14,0 Hz), 4,30 (dd, 1H, J=7,4, 14,0 Hz), 4,66 (dd, 1H, J=5,2, 7,4 Hz), 4,97-5,19 (m, 2H), 7,20 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2928, 1506, 1490, 1450, 1276, 1140, 1072, 1012, 824, 680
  • Das so erhaltene Öl wurde in einer geeigneten Menge Ethanol gelöst und Fumarsäure (0,47 g) in Ethanol wurde zugegeben. Nach Entfernung des Ethanols wurde der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. 0,52 g des Fumarats von Verbindung 4 wurden als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 8 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienylamino)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 8):
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)- 2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamin (2,50 g = 9,8 mMol) in Dimethylformamid (30 ml) wurden Kaliumcarbonat (1,35 g = 9,8 mMol) und (E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-1-bromid (1,94 ml = 9,8 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Einengen, gefolgt von Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol=150:1) ergab 1,08 g der Verbindung 8 als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,73-2,17 (m, 4H), 2,99 (dd, 1H, J=7,5, 13,6 Hz), 3,04 (dd, 1H, J=6,6, 13,6 Hz), 3,97 (dd, 1H, J=7,7, 14,0 Hz), 4,18 (dd, 1H, J= 4,2, 14,0 Hz), 4,51 (dd, 1H, J=4,2, 7,7 Hz), 4,98-5,15 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23-7,45 (m, 4H)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2968, 2928, 2856, 1590, 1506, 1470, 1440, 1386, 1284, 1232, 1108, 1078, 1046, 1032, 864, 824, 788, 754, 662
  • Das so erhaltene Öl wurde in einer geeigneten Menge Ethanol gelöst und Fumarsäure (1,08 g) in Ethanol wurde zugegeben. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
  • 0,89 g Fumarat von Verbindung 8 wurden als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 9 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-{N-((E)- 3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)-N-methylamino}ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 9):
  • Die Verfahren von Beispiel 8 wurden wiederholt und ein farbloses Öl wurde erhalten.
  • ¹H-NMR (cDcl3) δ ppm: 1,52 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,89-2,20 (m, 4H), 2,31(s, 3H), 3,02 (d, 2H, J=6,8 Hz), 4,12-4,40 (m, 3H), 5,03-5,12 (m, 1H), 5,12-5,23 (m, 1H), 6,70(s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J=1,6 Hz)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2972, 2924, 2860, 1590, 1508, 1472, 1454, 1386, 1234, 1108, 1080, 1050, 822, 664
  • Die Verfahren von Beispiel 8 wurden wiederholt und ein Fumarat von Verbindung 9 wurde als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 10 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-((E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienylthio)ethyl]-1H-imidazol (Verbindung 10):
  • Zu einer gerührten Lösung von (E)-3,7-Dimethylocta- 2,6-dienylmercaptan (1,00 g = 5,9 mMol) in Methanol (40 ml) wurden Kaliumhydroxid (0,33 g = 5,8 mMol) und 1-Chlor-1-(2,4- dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan (1,62 g = 5,9 mMol) in Ethanol bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde das Methanol verdampft und dann der Rückstand mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Einengen, gefolgt von Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan=2:3) ergab 1,32 g der Verbindung 10 als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,90-2,17 (m, 4H), 3,01 (d, 2H, J=8,0 Hz), 4,25 (d, 2H, J=6,4 Hz), 4,60 (t, 1H, J= 6,4 Hz), 4,98-5,18 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J=2,1, 8,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J=8,4 Hz)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2976, 2928, 2860, 1590, 1506, 1474, 1448, 1386, 1288, 1232, 1108, 1078, 1052, 866, 826, 784, 734, 662
  • 1,04 g des so erhaltenen Öls wurden in einer geeigneten Menge Ethanol gelöst und Fumarsäure (0,44 g) in Ethanol wurde zugegeben. Nach Entfernung des Ethanols wurde der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. 0,72 g Fumarat von Verbindung 10 wurden als weiße Kristalle erhalten.
    • Beispiel 11 Herstellung von (Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-O-((E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl)ethanonoxim (Verbindung 11):
  • Zu einer gerührten Lösung von (Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethanonhydroxim (2,00 g = 7,4 mMol) in Aceton (30 ml) wurde zerstoßenes Kaliumhydroxid (0,38 g = 6,7 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt. (E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-1-bromid (1,47 g = 7,4 mMol) wurde tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 200 inl gesättigte Salzlösung wurden dazugegeben. Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Einengen, gefolgt von Kieselgelsäulenchromatographie (Essigsäureethylester:Hexan = 2:3) ergaben 0,52 g von Verbindung 11 als ein farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,62 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,98-2,24 (m, 4H), 4,77 (d, 1H, J=6,9 Hz), 5,08-5,19 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,49 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=8,2, 2,0 Hz), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J=2,0 Hz)
  • IRνreincm&supmin;¹: 2968, 2926, 1590, 1506, 1479, 1446, 1383, 1233, 1107, 1077, 1005, 822

Claims (2)

1. Azolderivat, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (I):
worin X ein Stickstoffatom oder CH bedeutet, Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe, eine Methyliminogruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch =N O-, bedeutet, Z ein oder zwei Halogenatome, darstellt, n für eine Zahl von 1 oder 2 steht, die Wellenlinie bedeutet, daß die Doppelbindung stereochemisch entweder in E- oder Z-Konfiguration vorliegt; oder ein Säureaddukt davon.
2. Antifungaler Arzneistoff, enthaltend ein Azolderivat oder ein Säureaddukt davon nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
DE69012742T 1989-11-09 1990-11-07 Azolderivate und fungizide Medikamente, diese als wirkende Komponente enthaltend. Expired - Fee Related DE69012742T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29003189 1989-11-09
JP2511590A JPH03230655A (ja) 1990-02-06 1990-02-06 Ｉｓｄｎの音声通信端末装置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69012742D1 DE69012742D1 (de) 1994-10-27
DE69012742T2 true DE69012742T2 (de) 1995-03-16

Family

ID=26362712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69012742T Expired - Fee Related DE69012742T2 (de) 1989-11-09 1990-11-07 Azolderivate und fungizide Medikamente, diese als wirkende Komponente enthaltend.

Country Status (3)

Country Link
US (1) US5110826A (de)
EP (1) EP0427242B1 (de)
DE (1) DE69012742T2 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3939525A1 (de) * 1989-11-30 1991-06-06 Hoechst Ag Mit mehrfach ungesaettigten resten substituierte aryl-alkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5512277A (en) 1991-05-15 1996-04-30 Kao Corporation Keratotic plug remover
GB9113487D0 (en) * 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
US6173920B1 (en) 1994-12-08 2001-01-16 The Boeing Company Very large aircraft landing gear having eight wheel truck
JP3987286B2 (ja) * 1999-05-12 2007-10-03 花王株式会社 角栓除去剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055652A (en) * 1975-07-07 1977-10-25 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof
CH662351A5 (en) * 1984-03-05 1987-09-30 Sandoz Ag Azole derivatives, processes for their preparation and their use
IT1214597B (it) * 1985-04-15 1990-01-18 Rorer Italiana Spa Derivati dell'imidazolo adattivita' antimicotica, procedimento ed intermedi per laloro preparazione e composizioni che li contengono.
IT1213568B (it) * 1986-12-19 1989-12-20 Firenze Bononi & C Gruppo Di R Derivati imidazolici adattivita' terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE69012742D1 (de) 1994-10-27
EP0427242A1 (de) 1991-05-15
EP0427242B1 (de) 1994-09-21
US5110826A (en) 1992-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
AT407832B (de) Fungizides mittel, eine verbindung hierfür, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zu ihrer verwendung
EP0041673B1 (de) Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate
EP0011769B1 (de) Hydroxyethyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2333354C2 (de) 2-Aryloxy-2-(imidazol-1-yl)-äthanole sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
DE2037610B2 (de)
EP0011768B1 (de) Hydroxypropyl-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2654665C3 (de) 1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica
DE2623129B2 (de) U-Diphenyl-3-<imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2839388A1 (de) Imidazolylvinylaether und deren verwendung
DE2633492C2 (de)
DE69012742T2 (de) Azolderivate und fungizide Medikamente, diese als wirkende Komponente enthaltend.
DE3010093A1 (de) 1,1-diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-aethan-1-ole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DD235641A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer bis-triazol-derivate
EP0085842B1 (de) Antimykotische Mittel
DD246998A5 (de) Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten
DE69424215T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-propan-2-ol-Derivaten
EP0083750B1 (de) Antimykotische Azolyl-butanole
EP0367069B1 (de) Substituierte Bisazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DD216928A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer triazol-derivate
DE3042844A1 (de) 2-(1h-imidazol-1-yl)-aethoxyderivate von chinolin-2- und 4-methanolen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
DE2022206C3 (de) Basisch substituierte Diphenylazolyl-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5183824A (en) Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component
DE69713276T2 (de) Azolverbindungen mit antimykotischer aktivität zur menschlichen und tierärztlichen verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee