CH649537A5

CH649537A5 - Imidazolderivate.

Info

Publication number: CH649537A5
Application number: CH5544/79A
Authority: CH
Inventors: Kinji Iizuka; Kenji Akahane; Yukio Kamijo; Denichi Momose; Yukiyoshi Ajisawa
Original assignee: Kissei Pharmaceutical; Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1978-06-13
Filing date: 1979-06-13
Publication date: 1985-05-31
Also published as: JPS622585B2; GB2025946A; FR2428632A1; CA1136634A; FR2428632B1; IT7949367A0; IT1162642B; US4226878A; DE2923815C2; GB2025946B; FR2517303A1; JPS55313A; FR2517303B1; DE2923815A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Imid-azolderivate. Im besonderen bezieht sie sich auf N-(ra-substi-tuierte-Alkylphenylalkyl)-, N-(co-substituierte-Alkylphenyl)-und N-(nucleus-substituierte-Phenylalkyl)-imidazole, welche eine sehr starke Inhibitorwirkung auf Thromboxansyntheta-se aufweisen und die Biosynthese von Thromboxan-A2 hemmen.

Bis heute war von Verbindungen mit Imidazolskelett bekannt, daslmidazol, 1-Alkylimidazole, 1-Benzylimidazol, 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol und ihre Analogen eine Inhibitorwirkung für Thromboxansynthetase aufweisen (Prostaglandins, Vol. 13, No. 4, 611-, (1977), Biochemical and Bio-physical Research Communications, Band 80, No. 1,236-, (1978)). Da jedoch Imidazol und 1-Niederalkylimidazole nur eine sehr schwache Inhibitorwirkung haben, sind diese Verbindungen kaum geeignet zur Verwendung in Heilmitteln. Andererseits weisen 1-Benzylimidazol, l-(2-Isopropylphe-nyl)-imidazol, 1-Höheralkylimidazole wie 1-Nonylimidazol und 1-Decylimidazol und ihre Analogen stärkere Inhibitorwirkung im Vergleich mit Imidazol und 1-Niederalkylimid-azolen auf, die Inhibitorwirkung dieser Verbindungen ist jedoch immer noch weit von einer zur Verwendung der Ver-

CH2CH2CH2C00CH2CH5

bindungen zu therapeutischen Zwecken genügenden entfernt. Auch ist die Wirkung dieser Verbindungen nicht spezifisch auf Thromboxansynthetase beschränkt, sondern es io wird eine Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase und Cyclooxygenase beobachtet. Ferner ist es im Fall von l-(2-Isopropylphenyl)-imidazol schwierig diese Verbindung herzustellen, so dass eine industrielle Produktion nicht in Frage kommt.

i5 In der Zwischenzeit wurden die verschiedensten Verbin-dungen mit Imidazolskelett beschrieben, welche bei oberflächlicher Betrachtung und beim Vergleich der chemischen Struktur als gleichwertig mit den vorliegenden Verbindungen betrachtet werden könnten, z.B. in Monatsch Chem. 20 Band 108, No. 5,1059-, (1977), J. Med. Chem. Band 18, No. 8, 833- (1976), J. Amer. Chem. Soc., Band 79,4922-, (1957), US-PS 3 541 109, FR-PS 7 799M, FR-PS 1 486 817, Chemical Abstracts, Vol. 71, 90645 g (1969), 83,164,069u, (1975), 88, 36814z (1978), J. Org. Chem. Band 22, 1323-, (1975), 25 GB-PS 1 148 103 etc. Obschon einige dieser Verbindungen, insbesondere l-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol eine Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase aufweisen, sind jedoch auch hier die Wirkungen unbefriedigend, so dass auch diese Verbindungen nicht für therapeutische Zwecke 30 geeignet sind.

Die Suche nach Verbindungen mit stärkerer und spezifischer Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase war deshalb seit langer Zeit von grosser Wichtigkeit.

Als Ergebnis von intensiven Studien und Experimenten 35 mit Imidazolderivaten wurde nun gefunden, dass bei Verwendung von N-(<D-substituierten-Alkylphenylalkyl)-, N-(ra-substituierten-Alkylphenyl)- und N-(nucleus-substituierten-Phenylalkyl)-imidazolen die gewünschten Wirkungen vorhanden sind.

40 Die Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung weisen starke und spezifische Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase auf und sind deshalb nützlich als therapeutisch wirksame Verbindungen zur Behandlung von Entzündungen, Hypertension, Thrombus, zerebraler Apoplexie und 45 Asthma.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Imidazolderivate der Formel

50

(B)n-T (I)

55 worin Y Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen, A und B gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen oder Alkenylen mit 1-8 C-Atomen darstellen, und worin n und m unabhängig voneinander Null oder 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass die Gesamtzahl der 60 linearen C-Atome in A und B 2 oder mehr beträgt; sowie pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

Die genannten Alkoxycarbonyl-, Alkylen- und Alkeny-lenreste können gerade- oder verzweigtkettig sein.

Der Ausdruck «Säurerestgruppe» bedeutet ein Halogen-65 atom oder eine Säurerestgruppe, gebildet aus einer organischen oder anorganischen Sulfonsäure.

Die Imidazolderivate der Formel (I) der vorliegenden Erfindung weisen Inhibitorwirkung auf Thromboxansyntheta-

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se, stammend aus Blutplättchenmikrosomen von Kaninchen auf. Dies bedeutet, dass die Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung die Umwandlung von Prostaglandin-H2 in Thromboxan-B2 über Thromboxan-A2, welches ein instabiles Zwischenprodukt darstellt und welches eine irreversible Plättchenaggregation induziert und Kontraktion des glatten Muskels und insbesondere eines Blutgefassmuskels bewirkt, hemmen. (Nature, Band 261, No. 6,17- (1976)). Diese Tatsachen zeigen, dass die erfindungsgemässen Imidazolderivate die Biosynthese von Thromboxan-A2 hemmen und deshalb nützlich sind für die Behandlung von Erkrankungen, welche durch Thromboxan-A2 verursacht werden, wie Entzündungen, Hypertension, Thrombus, zerebrale Apoplexie und Asthma.

Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemässen Imidazolderivate kann durch Bestimmung von Thromboxan-B2, produziert durch Thromboxansynthetase aus Prostaglandin-H2 über Thromboxan-A2, nachgewiesen werden. Ferner kann die Inhibitorwirkung der erfindungsgemässen Imidazolderivate durch Bestimmung der Inhibitorwirkung auf Blutplättchenaggregation, verursacht durch Arachidonsäu-re, bestimmt werden (Arachidonsäure wird durch Cyclooxy-genase zu ProstagIandin-H2 umgewandelt und Prostaglandin*^ wird über Thromboxan-A2 zu Thromboxan-B2 umgewandelt, wobei das Zwischenprodukt Thromboxan-A2 die Blutplättchenaggregation induziert).

Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemässen Imidazolderivate kann schliesslich durch Bestimmung der Verhinderung von plötzlichen Todesfällen, verursacht durch Arachidonsäure, bestimmt werden.

Die erfindungsgemässen Imidazolderivate sind charakterisiert durch die Gegenwart einer Seitenkette mit Benzolring, welche in 1-Stellung des Imidazolskeletts substituiert ist und welche in co-Stellung der Seitenkette oder im Benzolkern eine funktionelle Gruppe aufweist (im Fall wenn m Null ist), wobei diese funktionelle Gruppe Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen ist.

Bei den erfindungsgemässen Imidazolderivaten spielen die Seitenkette und die Art der funktionellen Gruppe in to-Stellung der Seitenkette oder am Benzolkern (im Fall, dass m Null ist) eine wichtige Rolle bei der Inhibitorwirkung. Das heisst, dass im allgemeinen die Stärke der Inhibitorwirkung für Thromboxansynthetase grösser wird mit zunehmender gesamter Anzahl linearer Kohlenstoffatome von A und B. Um eine signifikante Inhibitorwirkung für Thromboxansynthetase zu erreichen, sind in A und B insgesamt zwei oder mehr Kohlenstoffatome notwendig.

Die funktionelle Gruppe in oa-Stellung der Seitenkette oder im Benzolkern (im Fall, dass m Null ist), ist Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen. Die bevorzugte funktionelle Gruppe in ©-Stellung der Seitenkette oder im Benzolkern (im Fall, dass m Null ist), ist Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen.

Die Stellung des Substituenten im Benzolkern kann or-tho-, meta- oder para- sein, m- und p-substituierte Verbindungen weisen jedoch im allgemeinen eine stärkere Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase auf, verglichen mit o-substituierten Verbindungen. In vorliegender Erfindung bewirken Alkylgruppen, insbesondere die Methylgruppe in a-Stellung der funktionellen Gruppe der Seitenkette eine ansteigende Inhibitorwirkung.

In der Formel (I) stellen A und B geradkettige oder ver-zweigtkettige Alkylen- oder Alkenylengruppen mit 1-8 C-Atomen dar und die Alkylen- und Alkenylenverbindungen zeigen keine unterschiedliche Inhibitorwirkung.

Bevorzugte Beispiele für die Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, bei denen die Zahl linearer Kohlenstoffatome in A und B 2, 3 oder 4 beträgt und bei denen die funktionelle Gruppe in co-Stellung der Seitenkette Carboxyl oder Alkoxycarbonyl ist. Das heisst, dass p-(l-Imidazolylmethyl)zimtsäure,

3-[p-(l-Imidazolylmethyl)-phenyl]-propionsäure,

s 4-[m-( 1 -Imidazolylmethyl)-phenyl]-buttersäure,

4-[m-( 1 -Imidazolyl)-phenyl]-buttersäure, p-[3-(l-Imidazolyl)-l-propenyl]-benzoesäure, p-[y-( 1 -Imidazolyl)-propyl]-benzoesäure, p-( 1 -Imidazolylmethyl)-a-methylzimtsäure,

io 5-[m-(l-Imidazolyl)-phenyl]-pentansäure,

4-[p-( 1 -Imidazolyl)-phenyl]-buttersäure, Äthyl-m-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat, Äthyl-4-[m-(l-imidazolylmethyl)-phenyl]-butyrat,

Äthyl-p-( 1 -imidazolyl)-cinnamat,

15 Äthyl-4-[p-( 1 -imidazolyl)-phenyl]-butyrat,

Äthyl-4-[p-(l -imidazolylmethyl)-phenyl]-butyrat und Äthyl-o-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat, Äthyl-4-[m-(l-imidazolyl)-phenyl]-butyrat bevorzugt werden.

20 Stärker bevorzugte Beispiele der Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen die Anzahl linearer Kohlenstoffatome in A und B 3 oder 4 beträgt und bei denen die funktionelle Gruppe in co-Stellung der Seitenkette Carboxyl oder Alkoxycarbonyl ist. Das heisst, dass 25 p-(l-Imidazolylmethyl)-a-methylzimtsäure, p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure, p-[Y-(l-Imidazolyl)-propyl]-benzoesäure,

5-[m-(l-Imidazolyl)-phenyl]-pentansäureund Äthyl-5-[m-(l-imidazolyl)-phenyl]-pentanoat

30 stärker bevorzugt werden.

Am meisten bevorzugte Beispiele der erfindungsgemässen Imidazolderivate sind diejenigen, bei denen die Anzahl linearer Kohlenstoffatome in A und B 3 oder 4 beträgt und die funktionelle Gruppe in co-Stellung der Seitenkette Carb-35 oxyl ist. Das heisst, dass p-(l-Imidazolylmethyl)-a-methylzimtsäure, p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure, p-[Y-(l-Imidazolyl)-propyl]-benzoesäure, 5-[m-(l-Imidazolyl)-phenyl]-pentansäure 40 am meisten bevorzugt werden.

Die erfindungsgemässen Imidazolderivate der Formel (I) können nach folgenden Verfahren hergestellt werden.

Die Imidazolderivate der Formel (I) können erhalten werden durch Umsetzen von Imidazol der Formel

45

50

8H

w mit einer Verbindung der Formel

(XI)

X-(A)

55

(B)m-W

(III)

worin X eine Säureestergruppe und W Alkoxycarbonyl darstellen und A, B, m und n die obige Bedeutung besitzen, und 60 wahlweise anschliessendes Hydrolysieren des Produkts zur Bildung einer Verbindung, worin Y Carbonyl darstellt, oder durch Umsetzen von Imidazol (II), mit einer Verbindung der Formel

X-U)

(III')

5

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worin Z Cyano ist und X, A, n, B und m die obige Bedeutung besitzen, anschliessender Hydrolyse der erhaltenen Verbindung und falls Y Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen bedeutet, die erhaltene Verbindung in üblicher Weise verestert wird.

Die genannten Verfahren sind bekannt und können nach den in der Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt werden.

Die oben beschriebene N-Alkylierung von Imidiazol der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) oder (III') kann leicht durch Auflösen des Imidazols in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Acetonitril, N,N-Dime-thylformamid, Äthanol, Butanol, etc., Zugabe einer basischen Verbindung wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Diiso-propyläthylamin, Pyridin, Triäthylamin, etc. in einem äqui-molaren Anteil zum Imidazol und durch Erhitzen des Gemisches auf Zimmertemperatur bis 200 °C während 10 min bis 20 h, Zugabe der Verbindung der Formel (III) oder (III') in einem Anteil von 1-0,9 Mol pro Mol Imidazol zum Reaktionsgemisch und Erhitzen des erhaltenen Gemisches auf 20-200 °C während 10 min bis 20 h, erfolgen. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird umkristallisiert, destilliert oder auf der Säule chromatographiert, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. Das resultierende Produkt wird dann wahlweise in herkömmlicher Weise in wässriger Lösung einer Säure oder eines Alkalis hydrolysiert, um die Säure-Verbindung zu erhalten. Bei diesem Verfahren wird die genannte Reaktion vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Anteils eines Katalysators wie Kupfer-(I)-bromid, Kupfer-(I)-chlorid, etc. durchgeführt und anstelle einer basischen Verbindung kann Imidazol im Überschuss, z. B. mehr als zweifachem molarem Überschuss gegenüber der Verbindung der Formel (III) oder (III') durchgeführt werden.

Ferner kann die genannte N-Alkylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Kronenäthers oder eines Phasentransferkatalysators wie Tetrabutylammo-niumbromid, etc., durchgeführt werden.

Im beschriebenen Verfahren ist das als Ausgangsprodukt verwendete Imidazol gut bekannt und kann leicht nach herkömmlichen Literaturverfahren erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (III) oder (III') sind ebenfalls bekannt und können ebenfalls nach in der Literatur enthaltenen Verfahren hergestellt werden.

Von den Verbindungen der Formel (I) können diejenigen der Formel

, .

N N-(A\

\=J

worin A, B, n und Y wie vorstehend definiert sind, erhalten werden durch Witting-Reaktion einer Verbindung der Formel k^ÌJ-(A)

LJ

worin B2 geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen oder Alkenylen mit 1-7 C-Atomen darstellt und A, m und n wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

(Ph)3-P-(B3)-Y Xx

(V)

worin B3 geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen oder io Alkenylen mit 1-7 C-Atomen darstellt, mit der Massgabe, dass die Anzahl C-Atome in B2 und B3 zusammen nicht mehr als 7 beträgt, worin X1 Halogen und Ph Phenyl darstellt, oder einer Verbindung der Formel

(R50)2-P-(B3)-Y O

(V)

worin R5 Alkyl darstellt und worauf gewünschtenfalls das 20 erhaltene Produkt zur gewünschten Verbindung hydrogeno-lisiert und/oder hydrolysiert wird.

Die in diesem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (IV), können durch Hydrogenoly-se einer Verbindung der Formel

25

N N-

w

N-UX

(B2VC00R

2

<VI>

worin R2 Alkyl bedeutet und A, n, m und B2 wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung von Diisobutylaluminium-hydrid etc. erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel VI können in ähnlicher 35 Weise aus einer Verbindung der Formel III mit Imidazol erhalten werden.

Die genannte Wittig-Reaktion kann z.B. in der Weise erfolgen, dass eine Verbindung der Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahy-40 drofuran, Dioxan, Benzol, Hexan, Dimethylsulfoxid, etc., mit einer Verbindung der Formel (V) oder (V') bei 0-100 °C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur bis 80 °C behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das gewünschte Produkt kann durch Umkristalli-45 sieren oder Destillieren oder Säulenchromatographie isoliert werden.

Von den Verbindungen der Formel (I) können diejenigen der Formel

(B)-ï„ (la)

W

(B) -COOH m

(Ib)

55 worin A und B, n und m wie vorstehend definiert sind, ebenfalls nach dem folgenden Verfahren erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (Ib) können leicht durch Umsetzen von Imidazol der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel

X0-(A )

(B) m-CH=CE2

(VII)

(B2)m -CHO

(IV)

worin X2 Halogen darstellt, in einer analogen Reaktion aus der Verbindung der Formel (III) oder (III') mit Imidazol der Formel (II) und anschliessendem Oxidieren des erhaltenen

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Produkts unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie Kaliumpermanganat, etc. in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, etc. oder in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kronenäthers während 1-10 h, vorzugsweise 3-5 h bei Zimmertemperatur bis 50 °C, vorzugsweise Zimmertemperatur, erhalten werden.

In vorliegender Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I) worin A und/oder B Alkenylen mit 1-8 C-Atomen darstellen, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-Aktivkohle, Platindioxid, etc., unter Wasserstoffgas zu einer Verbindung mit Alkylengruppe umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in herkömmlicher Weise zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon umgesetzt werden. So kann z.B. die Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, Wasser, etc. gelöst, mit einem geeigneten Anteil von Salzsäure oder Natriumhydroxid versetzt, bei Zimmertemperatur während einiger Zeit gerührt werden, worauf nach Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand durch Umkristallisieren das gewünschte Salz der Verbindung der Formel (I) ergibt. Beispiele für solche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze sind diejenigen von Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, etc.

Andererseits können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe in üblicher Weise in Alkali- oder Erdalkalimetallsalze davon übergeführt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze sind die Salze von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, etc.

Die genannten Salze der Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlicher Weise in die freie Form der Verbindung übergeführt werden. So kann z.B. das Salz der Verbindung der Formel (I) in Wasser gelöst werden, mit einem geeigneten Anteil Salzsäure oder Natriumhydroxid versetzt werden und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einiger Zeit gerührt werden, worauf das Wasser entfernt und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert oder aus dem Lösungsmittel umkristallisiert wird, wobei die gewünschte Verbindung erhalten werden kann.

Säure- oder Basenadditionssalze von erfindungsgemässen Verbindungen weisen ebenso hohe Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase auf wie die entsprechenden Verbindungen in freier Form.

Die erfindungsgemässen Imidazolderivate weisen starke Inhibitorwirkung auf Thromboxansynthetase auf, z.B. bewirkt P-(l-Imidazolylmethyl)-a-methylzimtsäure-hydrochlo-rid eine 50%ige Hemmung von Thromboxansynthetase aus Blutplättchen-Mikrosomen von Kaninchen in molaren Konzentrationen von 4 x 10" 9 und die Verbindungen sind verwendbar als therapeutisch wirksame Mittel bei der Behandlung von Entzündungen, Hypertension, Thrombus, zerebraler Apoplexie und Asthma.

Die Imidazolderivate der Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon können oral, intravenös, intramuskulär oder intrarektal bei Menschen oder Säugetieren verabreicht werden und für diese Verabreichung können sie zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen zu pharmazeutischen Gemischen verarbeitet werden.

Die Verbindungen können je nach Verabreichung in den verschiedensten Formen vorliegen. Typische Arzneiformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen in Tablettenform können die verschiedensten herkömmlichen Trägerstoffe eingesetzt werden. Beispiele für solche Trägerstoffe sind Exzipientien wie Glukose, Lactose, Stärke, s Kakaobutter, gehärtete vegetabile Öle, Kaolin und Talk, Bindemittel wie Gummi arabicum, Tragacanthpulver und Äthanol und Disintegratoren wie Laminaria und Agar. Die Tabletten können wahlweise mit Zucker, Gelatine, Filmen, etc. beschichtet werden oder sie können mit zwei oder meh-lo reren Schichten umhüllt werden.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen werden die Lösungen oder Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und bezüglich des Blutes isotonisch gemacht. Bei der Formulierung 15 von pharmazeutischen Zubereitungen zu Lösungen oder Suspensionen können die verschiedensten herkömmlichen Flüssigkeiten eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Thoxylat, Isostearyl-alkohol, Polyoxyäthylen-sorbitol und 20 Sorbitanester. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin können zur Erzielung von isotonischen Lösungen zugegeben werden. Die pharmazeutischen Gemische können ferner Lösunghilfsstoffe, Puffer, Analgetika, Konservierungsmittel und wahlweise Farbstoffe, Duftstoffe, Aromastoffe, Süss-

25

stoffe und andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen beträgt 1-1000 mg/Patient bei oraler Verabreichung oder 0,1-100 mg/Patient bei parenteraler Verabreichung pro Tag 30 in mehreren Dosen, je nach zu behandelnder Erkrankung.

Die vorliegende Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die angegebenen Schmelzpunkte und Siedepunkte unkorrigiert sind, näher erläutert werden. Soweit 35 nicht anders angegeben beziehen sich alle Teil-, Prozent-, Verhältnis- und andere Angaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

40 Äthyl-p-(l -imidazolylmethyl)-cinnamat

Zu einer Suspension von 0,96 g 50% Natriumhydrid in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 1,36 g Imidazol bei Zimmertemperatur zugegeben und das Gemisch wurde während 20 min gerührt.

45 Eine Lösung von 5,38 g Äthyl-p-brommethylcinnamat in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde zum Gemisch bei Zimmertemperatur während 20 min zugegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur während 1 h gerührt.

so Nach Einengen im Vakuum bei 40-50 °C wurden 100 ml Dichlormethan zum zurückbleibenden Öl gegeben und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von 55 Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei 4,0 g Äthyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat als farblose Prismen vom Smp. 89-90 °C erhalten wurden.

IR (KBr) vCO: 1700 cm"1, vC= C: 1640 cm-1 6o NMR (CDC13): 51,20 (t, 3H) 4,22 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,84 (br-s, 1H), 7,04 (br-s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,48 (br-s, 1H), und 7,57 (d, 1H). Elementaranalyse als C15H16N202

Berechnet: C, 70,29, H, 6,29, N, 10,93 65 Gefunden: C, 70,02, H, 6,38, N, 10,92.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt. Die Daten der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

7

649 537

m

\=J

+ X-A-

B-C00C2E5

Tabelle 1

B-COOB

X A

R Stellung Smp. (°C) Ausbeute % IR (cm *)

NMR (CDCI3) 5

Br CH, CH=CH Et o

Cl CH2 CH = C Et p

I

Me

Br CH2 CH = C Et p

I

Me

Ts CH2 CH = C Et p

I

Me

Br CH2CH2 CH2 Me p

77,5-78 45

(farblose

Nadeln)

Öl 60

Br CH,CH = CH -

Et p

01

Ol

01

Ol

Beispiel 2

ÄthyI-m-( 1 -imidazolylmethyl)-cinnamat Eine Lösung von 2,72 g (2 Äquivalente) Imidazol und

5.4 g (1 Äquivalent) Äthyl-m-brommethylcinnamat in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 6 h auf 150 °C erhitzt.

Nach Einengen im Vakuum wurde das zurückbleibende Öl in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan chromatographiert, wobei

2.5 g Äthyl-m-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat als braunes Öl erhalten wurde.

IR (rein): vCO: 1710cm-1, vC=C: 1640 cm""1 NMR (CDCI3): 51,31 (t, 3H), 4,24 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (br-s, 1H), 7,0-7,5 (m, 6H), und 7,57 (d, 2H).

Elementaranalyse als C15H1602N2

Berechnet: C, 70,29, H, 6,29, N, 10,93 Gefunden: C, 70,09, H, 6,32, N, 10,67.

Beispiel 3

Äthyl-p-[ß-( 1 -imidazolyl)-äthyl]-benzoat Eine Lösung von 4,0 g Imidazol, 11,5 g p-Äthoxycarbo-nylphenäthylbromid und 7,5 g Diisopropyläthylamin in 200 ml trockenem Xylol wurde während 2,5 h rückflussiert.

Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthanol (20 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3,5 gÄthyl-p-[ß-(l-imidazolyl)-äthyl]-benzoat als blassbraunes Öl erhalten wurde.

IR (rein): vCO: 1705 cm"1

55

60

25

58

vCO: 1700 1,32(t, 3H), 4,26(q, 2H), 5,23 vC=C: 1635 (s, 2H), 6,31(d, IH), 6,84(m, 1H), (KBr) 7,03(m, 1H), und 7,87 (d, 2H)

vCO: 1700 1,33(t, 3H), 2,07(d, 3H), 4,28 vC=C: 1630 (q, 2H), 5,13(s, 2H), 6,87(br-s, (rein) IH), 7,06(br-s, IH), 7,12(d, 2H),

7,33(d, 2H), 7,51 (br-s, 1H) und 7,61(br-s, 1H)

vCO: 1730 3,04(t, 2H), 3,60(s, 2H), 3,68 (rein) (s, 3H), 4,16(t, 2H) und 6,7-7,4

(m, 7H)

vCO: 1710 l,41(t, 3 H), 4,41(q, 2H), 4,77 (rein) (d, 2H), 6,2-6,7(m, 2H), 6,96

(t, 1H), 7,11 (br-s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,56(br-s, 1H), und 8,01(d, 2H)

NMR (CDCI3): 51,36 (t, 3H), 3,09 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,36 (q, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,00 (br-s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,28 35 (br-s, 1H) und 7,95 (d, 2H).

Elementaranalyse als C14H1602N2

Berechnet: C, 68,83, H, 6,60, N, 11,47 Gefunden: C, 68,67, H, 6,48, N, 11,41.

40 Beispiel 4

Äthyl-p-( 1 -imidazolylmethyl)-cinnamat Eine Lösung von 6,68 g Imidazol, 2,7 g Äthyl-p-brom-methylcinnamat und 0,1 g tetra-n-Butylammoniumbromid (Phasentransfer-Katalysator) in 30 ml Benzol und 30 ml 45 50% wässrigem Natriumhydroxid wurde bei Zimmertemperatur während 6 h kräftig gerührt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform chromatographiert und der resultierende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 1,5 g Äthyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat erhalten wurden, welches identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 war.

55

Beispiel 5

Äthyl-p-( 1 -imidazolylmethyl)-a-methylcinnamat Ein Gemisch von 2,04 g Imidazol, 7,2 g Äthyl-p-chlor-60 methyl-a-methylcinnamat, 4,5 g wasserfreiem Kaliumcarbo-nat und 0,1 g 18-Crown-6 in 50 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur während 15 h gerührt.

Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl wurde in Dichlormethan gelöst, 65 mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Äthanol (20 :1) als Elutionsso

649537

8

mittel chromatographiert, wobei 4,3 g Äthyl-p-(l-imidazo-lylmethyl)-a-methylcinnamat in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

IR (rein): vCO: 1700 cm-1

NMR (CDC13): 51,33 (t, 3H), 2,07 (d, 3H), 4,28 (q, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,87 (br-s, 1H), 7,06 (br-s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,51 (br-s, 1H) und 7,61 (br-s, 1H). Elementaranalyse als C16H1802N2

Berechnet: C, 71,09, H, 6,71, N, 10,36 Gefunden: C, 70,95, H, 6,58, N, 10,14.

Beispiel 6

Äthyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat Eine Suspension von 1,75 g des Silbersalzes von Imidazol, welches aus Imidazol und Silbernitrat in einer Natriumhydroxidlösung hergestellt wurde, und 2,7 g Äthyl-p-brommethylcinnamat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 7 h auf 100 °C erhitzt.

Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser zum Rückstand gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.

Die Dichlormethanlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 1,2 g Äthyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat erhalten wurden, welches identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1 war.

Beispiel 7 Äthyl-p-(l-imidazolyl)-cinnamat Ein Gemisch von 3,4 g Imidazol, 12,0 g Äthyl-p-brom-cinnamat, 6,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,3 g 5 Kupfer-(I)-bromid in 20 ml Nitrobenzol wurde während 30 h auf 170-180 °C erhitzt.

Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende dunkelbraune 10 Öl (enthaltend Nitrobenzol) wurde auf Silicagel unter Verwendung von Benzol chromatographiert (zur Entfernung des Nitrobenzols), worauf nach Elution mit Chloroform der erhaltene Feststoff aus Äther umkristallisiert wurde, wobei 5,0 g Äthyl-p-(l-imidazolyl)-cinnamat in Form von blass-15 braunen Plättchen vom Smp. 96-97,5 °C erhalten wurden. IR (KBr): vCO: 1700 cm-1, vC=C: 1640 cm-1 NMR (CDCI3): 51,33 (t, 3H), 4,30 (q, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,21 (br-s, 1H), 7,31 (br-s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,69 (d, 1H) und 7,90 (br-s, 1H).

20 Elementaranalyse als C14H1402N2

Berechnet: C, 69,40, H, 5,83, N, 11,56 Gefunden: C, 69,48, H, 5,96, N, 11,52.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt. Die Daten der erhaltenen 25 Verbindungen sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

30

(CH-CH)n-COOC2K5

Tabelle 2

n Stellung Smp. (°C) Aus- IR-1) NMR(CDC13)8

beute (%)

2 m Öl 25 vCO: 1700 l,32(t, 3H), 4,25(q, 2H) 6,04(d, 1H),

vC=C: 1630 6,85-6,95 (m, 2H), 7,15-7,55(m, 7H) und 7,86(br-s, IH) (rein)

2 p 126-127 30 vCO: 1695 l,30(t, 3H), 4,23(q, 2H) 6,01(d, 1H),

(farblose vC=C: 1620 6,8-6,95 (m, 2H), 7,l-7,6(m, 7H) und 7,84(br-s, 1H)

Nadeln) (KBr)

Beispiel 8

Äthyl-5-[p-(l-imidazolyl)-plienyl]-2,4-pentandienoat

Ein Gemisch von 3,4 g Imidazol, 9,3 g p-Brombenzalde-hyd, 6,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,3 g Kupfer-(I)-bromid in 20 ml Nitrobenzol wurde während 18 h unter Umrühren auf 160 °C erhitzt.

Nach Abkühlen erhielt man in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben 3,5 g p-(l-Imidazolyl)-benzaldehyd in Form von blassgelben Kristallen.

Zu einer gerührten Suspension von 0,7 g 50% Natriumhydrid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,63 g Diäthyl-3-äthoxycarbonyl-2-propenylphosphonat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur während 20 min unter Stickstoff zugegeben. Eine Lösung von 2,5 g p-(l-Imidazolyl)-benzaldehyd in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur während 20 min zum Gemisch gegeben und dieses wurde während weiterer 2 h gerührt.

Das Gemisch wurde dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in 80 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

45 Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von Benzol/Chloroform (1 : 2) chromatographiert und der erhaltene Feststoff wurde aus Dichlormethan/Äther umkristallisiert, wobei 0,75 gÄthyl-5-[p-(l-imidazolyl)-phenyl]-2,4-pentadienoat in Form von so farblosen Nadeln vom Smp. 126-127 °C erhalten wurden. IR (KBr): vCO: 1695 cm-1, vC=C: 1620 cm"1. NMR (CDCI3): 51,30 (t, 3H), 4,23 <q, 2H), 6,01 (d, 1H), 6,8-6,95 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 7H), und 7,84 (br-s, 1H). Elementaranalyse als C16H1602N2 55 Berechnet: C, 71,61, H, 6,01, N, 10,44 Gefunden: C, 71,88, H, 5,94, N, 10,15.

Beispiel 9

Äthyl-3-[p-(l-imidazolylmethyl)-phenyl]-propionat 60 Eine Lösung von 10 g Äthyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat, welche nach Beispiel 1 hergestellt wurde in 120 ml Äthanol wurde über 0,6 g 10% Palladium auf Aktivkohle bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen im Vakuum wurde der 65 erhaltene Feststoff aus Petroläther umkristallisiert, wobei 8,5 g Äthyl-3-[p-(l-imidazolylmethyl)-phenyl]-propionat in Form von farblosen Prismen vom Smp. 34-35 °C erhalten wurden.

9

649 537

IR (KBr): vCO: 1730 cm"1.

NMR (CDCI3): 81,18 (t, 3H), 2,45-2,75 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,00 (br-s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) und 7,46 (br-s, 1H).

Elementaranalyse als C15H1802N2

Berechnet: C, 69,74, H, 7,02, N, 10,85 Gefunden: C, 69,89, H, 7,23, N, 10,65.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise 5 wie oben beschrieben hergestellt, wobei die Daten in Tabelle 3 wiedergegeben sind.

N fl-A-ry—vi

\ I ( 4~ (CH=CH)n-COOC2H5

(CH2CHA-COOC2H5

Tabelle 3

A n Stel- Smp. Aus- IR(cm_1) NMR(CDC13)8

lung (°C) beute (rein)

(%)

CH2 Im Öl 70 vCO: 1730 l,19(t, 3H), 2,45-

2,70(m, 2H), 2,75-3,05(m, 2H), 4,09 (q,2H), 5,04(s, 2H), 6,75-7,35 (m, 6H) und 7,47 (br-s, 1H)

- 2 m Öl 70 vCO: 1725 l,22(t, 3H), 1,55-

l,80(m, 4H), 2,2-2,45(m, 2H), 2,6-2,8(m, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,05-7,35 (m, 6H) und 7,81 (br-s, 1H)

Beispiel 10

p-(l-Imidazolyhnethyl)-zimtsäure-hydrochlorid Eine Lösung von 2,0 g Athyl-p-(l-imidazolylmethyl)-cinnamat, welche nach Beispiel 2 hergestellt wurde und 1,0 g Natriumhydroxid in 30 ml Methanol/Wasser (1:2) wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt.

Nach Einengen im Vakuum wurde ein Überschuss verdünnter Salzsäure zugegeben und die saure Lösung wurde im Vakuum zur vollständigen Entfernung des Chlorwasserstoffs eingeengt.

Der zurückbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert.

Das Filtrat wurde eingeengt und die zurückbleibenden Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei

1,4 g p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Smp. 214-217 °C erhalten wurden.

IR (KBr): vCO: 1690 cm"1 50 NMR (DMSO-D6) 85,50 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,25-7,85 (m, 7H) und 9,43 (br-s, 1H).

Elementaranalyse als C13H1202N2 • HCl Berechnet: C, 59,98, H, 4,95, N, 10,58 55 Gefunden: C, 58,81, H, 4,90, N, 10,60.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hergestellt. Die Daten der Verbindungen sind in Tabelle 4 wiedergegeben.

B-COC^H^

w

B-COOH-ECl

649 537

10

Tabelle 4

Stellung

Smp. (CC)

Ausbeute (%)

IR(cm-1: KBr) NMR (DMSO-D6) 5

CH,

CH2

CH=CH

CH=CH m

CH,CH,

201-203,5 60

farblose

Prismen

CH,

CH,CH,

CH=CH

(CH2)4

m

119-120 farblose Blättchen

165-167 farblose Nadeln

115-116 farblose Nadeln

50

81

>300

50

58

m 155-156 50 blassbraune Blättchen

(CH=CH)2 p 260 (Zers.) 50 blassgelbe Kristalle

CH2CH=CH - p 284-287 50

farblose Kristalle

CH2CH2 - p 214-215,5 50

blassgelbe Prismen

CH2CH, CH2

150-152 71

farblose

Prismen

CH2

CH=C p 209-213 85 I farblose

Me

Nadeln

(CH=CH)2 m 205-208 50 (Zers.) blassbraune Blättchen vCO: 1700 vC=C: 1625

vCO: 1695 vC=C: 1630

vCO: 1745

vCO: 1710

vCO: 1695 vC=C: 1635

vCO: 1710

vCO: 1670 vC=C: 1620

vCO: 1690

vCO: 1665

vCO: 1715

vCO: 1675

vCO: 1690 vC=C: 1615

5,74(s, 2H), 6,47(d, 1H), 7,10-7,80(m, 6H), 7,87(d, 1H) und 9,23 (br-s, 1H)

5,5 l(s, 2H), 6,56(d, 1H), 7,35-8,0(m, 7H), 9,46(br-s, 1H) und 10,8-12,7(br, 2H)

2,4-2,65(m, 2H), 2,65-2,95(m, 2H), 5,42(s, 2H), 7,21(d, 2H), 7,32(d, 2H), 7,63(t, 1H), 7,78 (t, IH), 9,40(br-s, 1H) und ll,5-13,3(br,2H)

2,45-2,75(m, 2H), 2,75-3,05(m, 2H), 5,45(s, 2H), 7,20-7,45(m, 4H), 7,68(t, IH), 7,82(t, 1H) und 9,35(br-s, 1H)

6,68(d, IH), 7,69(d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,92(s, 4H), 8,32(m, 1H) und 9,69(br-s, 1H)

l,4-l,8(m, 4H), 2,28(t, 2H),

2.6-2,85(m, 2H), 7,3-7,95(m, 5H), 8,30(t, 1H) und 9,78 (br-s, 1H)

5,95-6,2(m, IH), 7,l-7,4(m, 3H),

7.7-8,0(m, 5H), 8,32(br-s, 1H), und 9,80(br-s, 1H)

5,09(d, 2H), 6,60-6,80(m, 2H), 7,55(d, 2H), 7,70(br-s, 1H), 7,82(m, IH), 7,88(d, 2H) und 9,30(br-s, 1H)

3,30(t, 2H), 4,58(t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,67(m, IH), 7,83(m, 1H), 7,87(d, 2H) und 9,17(m, 1H)

3,16(t, 2H), 3,55(s, 2H), 4,49(t, 2H), 7,13(s, 4H), 7,62(t, 1H), 7,79 (t, 1H) und 9,17(br-s, 1H)

2,00(d, 3H), 5,55(s, 1H), 7,44(s, 4H), 7,53(d, IH), 7,67(t, 1H), 7,85(t, 1H) und 9,49(br-s, 1H)

6,0-6,2(m, IH), 7,05-8,2(m, 8H), 8,40(br-s, 1H) und 9,89(br-s, 1H)

Beispiel 11 p-[y-(l-Imidazolyl)-propyl]-benzoesäure-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 0,96 g 50% Natriumhydrid in 30 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden langsam 1,54 g Imidazol bei Zimmertemperatur zugegeben und das Gemisch wurde dann auf 80 °C erhitzt.

Eine Lösung von 4,8 g 3-(p-Bromphenyl)-propylchlorid in 30 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 80 °C während 30 min zum Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann während weiterer 30 min auf dieselbe Temperatur erhitzt.

Nach Einengen im Vakuum wurde das zurückbleibende Öl in 80 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen,

55 über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-engt.

Das zurückbleibende Öl wurde auf Silicagel mit Chloroform/Methanol (20:1) chromatographiert, wobei 4,0 gp-[y-(l-Imidazolyl)-propyl]-phenylbromid in Form eines farblo-60 sen Öls erhalten wurden.

NMR (CDC13): 51,9-2,3 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 6,85 (br-s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (d, 2H) und 7,39 (br-s, 1H).

65 Dann wurde eine Lösung von 4,0 g p-[Y-(l-Imidazolyl)-propyl]-phenylbromid und 2,2 g Kupfer-(I)-cyanid in 15 ml trockenem N,N-Dimethylformamid während 6 h rückflus-siert.

11

649 537

Das heisse Reaktionsgemisch wurde in eine warme Lösung von 3 g Natriumcyanid in 15 ml Wasser gegossen.

Nach kräftigem Schütteln des Gemisches wurde mit Benzol extrahiert.

Der Benzolextrakt wurde mit 20 ml 10% wässriger Na-triumcyanidlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform chromatographiert, wobei 2,0 g p-lY-Cl-ImidazolyO-propylJ-benzonitril als blassbraunes Öl erhalten wurde.

IR (rein): vCN: 2230 cm-1.

NMR (CDC13): 52,0-2,4 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (t, 1H), 7,03 (br-s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,41 (br-s, 1H) und 7,53 (d, 2H).

Elementaranalyse als Ci3H13N3

Berechnet: C, 73,90, H, 6,20, N, 19,89

Gefunden: C, 73,67, H, 6,31, N, 19,61.

Eine Lösung von 1,0 g p-[Y-(l-Imidazolyl)-propyl]-benzonitril in 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde während 3 h rückflussiert.

Nach Entfernung des Chlorwasserstoffs bei vermindertem Druck wurde der verbleibende Feststoff in Äthanol gelöst und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert.

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und die verblei-5 benden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,7 8 p-[Y-(l-Imidazolyl)-propyl]-benzoesäurehydrochlorid in Form von farblosen Blättchen vom Smp. 200-203 °C erhalten wurden.

10 IR (KBr): vCO: 1700 cm"1

NMR (DMSO-Dô): 52,0-2,4 (m, 2H), 2,45-2,85 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,84 (t, 1H) und 9,28 (br-s 1H).

15 Elementaranalyse als C13H1402N2 ■ HCl Berechnet: C, 58,54, H, 5,67, N, 10,50 Gefunden: C, 58,63, H, 5,73, N, 10,55.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise 20 wie oben beschrieben hergestellt. Die Daten der einzelnen Verbindungen sind in Tabelle 5 wiedergegeben.

B-CN

w

3-C00E'HCl

Tabelle 5

Stel- Smp. (°C) Aus- IR(cm_1:KBr) NMR (DMSO-D6) 8

lung beute

(%)

CH2

ch2

(ch2)3

p 186-188,5 95 vCO: 1750

m 106-107 95

p 153-154 50

vCO: 1720

vCO: 1715

1,65-1,95(m, 2H), 2,21(t, 2H), 2,59(t, 2H), 5,43(s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,33(d, 2H), 7,62(t, 1H), 7,78(t, 1H) und 9,39 (br-s, 1H) l,65-2,00(m, 2H), 2,26(t, 2H), 2,63(t, 2H), 5,48(s, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,69(t, IH), 7,83(t, 1H) und 9,42(m, 1H)

1,75-2,10(m, 2H), 2,28(t, 2H), 2,72(t, 2H), 7,43(d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,88(m, IH), 8,27(m, 1H), und 9,78(br-s, 1H)

Beispiel 12

3-[p-( 1 -Imidazolylmethyl)-phenyl]-propion-säurehydrochlorid Zu einer Suspension von 0,96 g 50% Natriumhydrid in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurden 1,4 g Imidazol bei Zimmertemperatur zugegeben und das Gemisch wurde anschliessend während 20 min gerührt.

Eine Lösung von 4,5 g 4-(p-Brommethylphenyl)-l-buten in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde bei 70 °C während 30 min zum Gemisch gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur während 1 h gerührt.

Nach Einengen im Vakuum wurden 100 ml Dichlormethan zum verbleibenden Öl gegeben und es wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei 2,3 g 4-[p-(l-Imidazolylmethyl)-phenyl]-l-buten in Form eines rohen blassgelben Öls erhalten wurden.

IR (rein): vC=C: 1630 cm 1

NMR (DMSO-Dg): 52,2-2,45 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 4,95-5,2 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55-6,05 (m, 1H), 6,88 (br-s, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H) und 7,72 (br-s, 1H).

55 Zu einer Lösung von 4,3 g Kaliumpermanganat und 0,4 g Dicyclohexyl-18-crown-6 in 60 ml Benzol wurden 2,3 g 4-[p-(l-Imidazolylmethyl)-phenyl]-l-buten gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 5 h gerührt.

Der gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und in so wässrigem Kaliumhydroxid suspendiert.

Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Äther gewaschen.

Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum eingeengt, um den Chlor-65 Wasserstoff vollständig zu entfernen.

Der verbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert.

649 537

12

Das Filtrat wurde dann eingeengt und die verbleibenden Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei 1,4 g 3-[p-(l-Imidazolylmethyl)-phenyl]-propionsäure-hydrochlorid erhalten wurden, welches identisch mit dem Produkt aus Beispiel 10 war (Tabelle 4).

Beispiel 13

Äthyl-4-[p-( 1 -imidazolylmethyl)-phenyl]-buty rat Eine Lösung von 0,8 g 4-[p-(l-Imidazolyimethyl)- _ phenylj-buttersäure-hydrochlorid in 40 ml absolutem Äthanol wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas im Eisbad gesättigt und die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt.

Nach Einengen im Vakuum wurden 20 ml 10% wässrige Natriumcarbonatlösung zum Rückstand gegeben und das wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert.

N N-i

N

N-A

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-engt.

Das verbleibende Öl wurde auf Silicagel unter Verwen-s dung von Dichlormethan chromatographiert, wobei 0,6 g Äthyl-4-[p-(l -imidazolylmethyl)-phenyl]-butyrat als farbloses Olerhalten wurde.

IR (rein): vCO: 1725 cm-1 NMR (CDCla): 51,23 (t, 3H), 1,80-2,10 (m, 2H), io 2,20-2,40 (m, 2H), 2,64 (t, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,83 (br-s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,02 (br-s, 1H), 7,10 (d, 2H) und 7,47 (br-s, 1H).

Elementaranalyse als C16H20O2N2

Berechnet: C, 70,56, H, 7,40, N, 10,29 is Gefunden: C, 70,26, H, 7,64, N, 10,04.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt, die Daten der einzelnen Verbindungen sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

- B-C00II-HC1

b-cooc2h^

Tabelle 6

Stel- Smp.fC) Aus- IR(cm"1) NMR (CDC13) o lung beute

(%)

CH2 (CH2)3 m Öl 50 CO: 1725 l,23(t, 3H), 1,70-2,10(m, 2H),

2,20-2,45(m, 2H), 2,63(t, 2H), 4,12(q,2H), 5,50(s,2H), 6,8-7,3(m, 6H), und 7,49(br-s, 1H)

(CH2)3 p Öl 60 CO: 1720 l,25(t, 3H), 1,85-2,15(m, 2H),

2,25-2,5(m, 2H), 2,7 l(t, 2H), 4,14(q, 2H), 7,15(br-s, 1H), 7,2-7,35(m, 5H) und 7,78(br-s, 1H)

(CH2)3 - p Öl 75 CO: 1710 l,37(t, 3H), 1,95-2,35(m, 2H),

2,67 (t, 2H), 3",95(t, 2H), 4,37(q, 2H), 6,93(br. IH), 7,07(br. 1H), 7,19 (d, 2H), 7,45(br, 1H) und 7,95(d, 2H).

Beispiel 14 p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure Eine Lösung von 20,0 ml 0,1 N Natriumhydroxid (2,0 mMol) wurde zu einer Lösung von 529 mg (2,0 mMol) p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure-hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 10 in 20 ml Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt.

Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der verbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und die verbleibenden Kristalle wurden aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, wobei 362 mg p-(l-Imidazolylme-

thyl)-zimtsäure in Form von farblosen Prismen vom Smp. 223-224 °C erhalten wurden.

IR (KBr): vCO: 1680 cm-1 6o NMR (DMSO-D6): 55,17 (s, 2H) und 6,3-7,8 (m, 9H). Elementaranalyse als C13H12Ó2N2

Berechnet: C, 68,41, H, 5,30, N, 12,27 Gefunden: C, 68,36, H, 5,35, N, 12,15.

65

Formulierungsbeispiel 1 10 g p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure wurden mit 30 g Lactose, 15 g Indischer Stärke, 30 g Hydroxymethylcellulo-

se, 2 g Calciumcarboxymethylcellulose und 1 g Calciumstea-rat gemischt. Das Gemisch wurde geknetet und zu 1000 Tabletten verarbeitet.

Formulierungsbeispiel 2 Die in Formulierungsbeispiel 1 erhaltenen Tabletten wurden in einen Rotationsbeschichtungstank gegeben und eine 10% äthanolische Lösung von 1 g Polyvinylacetyldi-äthylaminoacetat und 0,3 g Macrogol 6000 wurde zu den Tabletten gegeben und das Gemisch wurde gerührt und getrocknet.

649537

Formulierungsbeispiel 3 5 g p-(l-Imidazolylmethyl)-zimtsäure und 10 g Chlorbu-tanol wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und auf 1000 ml ergänzt. 1 ml dieser Lösung wurde in eine Ampulle abgefüllt, wobei 1000 Ampullen erhalten wurden. Die überstehende Luft wurde mit Stickstoff gespült und die Ampullen wurden während 15 min auf 121 °C erhitzt, um die Lösung zu sterilisieren und injizierbare Zubereitungen zu erhalten.

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims

649537

PATENTANSPRÜCHE 5. Verbindung nach Anspruch 2, gemäss einer der For-

1. Verbindung der Formel mein

(I)

V"Y $-CE2-i y- CH=CCOOH

w

I

r>Ti worin Y Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 C-Atomen, A X J

und B gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder io verzweigtkettiges Alkylen oder Alkenylen mit 1-8 C-Atomen darstellen und worin n und m unabhängig voneinander Null oder 1 sind, mit der Massgabe, dass die gesamte Anzahl der •

linearen C-Atome in A und B 2 oder mehr beträgt; sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze davon. 15 1CKpCHpCH~—/ ( \ \ COOH
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel W ' ^

(B)m-COOH „
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel ^ CH^CH^CH^COOH

W OJ (B)m-C00E
6. Verbindung nach Anspruch 1, gemäss einer der For-mein

30

worin R geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1-6 .

C-Atomen darstellt. KT f*W TTT PTT POOH
4. Verbindung nach Anspruch 2, gemäss einer der For- N I« "2 2 2

mein

I\^T"CH2-^O/r-CH=CHC00H

CH2CH2C00H

35

40

45

W O

'Qf'CH2~{OyCH2CH2CH2C00H

, CH=CHC00CH20HJ

t^H-CH20H=CH-^O)-C00H » W lQ)
7. Verbindung nach Anspruch 3, gemäss einer der Formeln

'CH2-\0/ CH2CH2CH2C00CH2CH3

\ /

K J-CH2 "TQV CH=CHCOOCH2CH5

3

649537

N H-CH

w
8. Verbindung nach Anspruch 3, gemäss einer der Formeln n

W

K

w

CH=CH-COOCH2CH3

CH2CH2CH2C00CH2CE;
9. Verbindungen nach Anspruch 3, gemäss einer der Formeln

CH=CHC0(XJ2HC

N • N-CH.

w 2 o
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Komponente eine Verbindung nach Anspruch 1.