DE2905811C2 - - Google Patents

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DE2905811C2
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Denichi Matsumoto Nagano Jp Momose
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Verbindungen, die eine äußerst starke inhibierende Wir­ kung gegenüber Thromboxansynthetase zeigen und die Biosynthese von Thromboxan A₂ inhibieren.
Bisher wurde für Verbindungen mit einem Imidazolskelett berichtet, daß Imidazol und 1-Methylimidazol eine inhibierende Wirkung auf Thromb­ oxansynthetase besitzen (Prostagladins, Bd. 13, Nr. 4, 611 u. f., 1977). Da jedoch ihre inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase schwach ist, können diese Verbindungen kaum als praktisch wirksame Arzneimittel bzw. Wirkstoffe angewendet werden. Daher wurde seit langem nach Verbindungen mit einer viel stärkeren und spezifischeren inhibierenden Wirkung auf Thromboxansynthetase auf diesem Gebiet ge­ sucht.
Ferner wurde bereits N-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol von P. Matthias et al. hergestellt, das allgemein bekannt ist (Monatsh. Chem., Bd. 108, Nr. 5, 1059 u. f., 1977). Obgleich diese Verbin­ dung eine stärkere inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase im Vergleich mit Imidazol oder 1-Methylimidazol besitzt, ist die inhibierende Wirkung für einen Bestandteil von Arzneimitteln nicht völlig befriedigend.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine starke und spezifische inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase und sind als therapeutische Wirkstoffe bei Entzündungen, Hyperten­ sion, Thrombose, cerebraler Apoplexie und Asthma brauchbar.
Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen vorzusehen, die eine starke und spezifische inhibierende Wirkung auf Thromb­ oxansynthetase besitzen und die therapeutisch brauchbar sind.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue und pharmazeutisch wirksame Imidazol-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen vorzusehen.
Die Aufgabe, die Merkmale und die Vorteile der Erfindung werden im folgenden näher erläutert.
Erfindungsgemäß werden Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
vorgesehen, wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 11 ist; ferner werden phar­ mazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen vorgesehen.
Die Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung besitzen eine inhibierende Wirkung auf Thromboxan­ synthetase aus Kaninchen-Plättchenmicrosomen. Die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung inhibieren die Umwandlung von Prostaglandin H₂ zu Thromboxan B₂ über Thromboxan A₂, das ein instabiles Zwischenprodukt darstellt und bekanntliche eine irreversible Plättchenzusammenballung indu­ ziert und glatte Muskeln und teilweise Blutgefäßmuskeln kontra­ hiert (Nature, Bd. 261, Nr. 6, 17 u. f., 1976). Diese Ergebnisse zeigen, daß die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung die Biosynthese von Thromboxan A₂ inhibieren und demgemäß für die Be­ handlung von Krankheiten brauchbar sind, die durch Thromboxan A₂ verursacht werden, wie Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebrale Apoplexie und Asthma.
Die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen gemäß der Er­ findung kann bestätigt werden, indem man das Thromboxan B₂ be­ stimmt, das durch Thromboxansynthetase aus Prostaglandin H₂ über Thromboxan A₂ gebildet wird. Ferner kann die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung bestätigt werden, indem man die inhibierende Wirkung auf die Plättchen­ zusammenballung bestimmt, die durch Arachidonsäure hervorgeru­ fen wird (Arachidonsäure wird in Prostaglandin H₂ durch Cyclo­ oxygenase umgewandelt und Prostaglandin H₂ wird zu Thromboxan B₂ über Thromboxan A₂ umgewandelt, das bekanntlich die Plättchen­ zusammenballung in der angegebenen Weise induziert). Ferner kann die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen gemäß der Er­ findung bestätigt werden, indem man die inhibierende Wirkung bei plötzlichen Todesfällen bestimmt, die durch Arachidonsäure verur­ sacht werden.
Die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung sind durch das Vor­ liegen einer Alkylenkette als N-Substituent des Imidazolskeletts gekennzeichnet, die sich aus 5 bis 11 Kohlenstoffatomen aufbaut und eine Carboxylgruppe als funktionelle Gruppe in der omega-Stellung (der Alkylen­ kette) aufweist.
Geeignete Alky­ lenketten sind die Pentamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen-, Decamethylen- und Undecamethylenketten.
N-(5-Carboxypenthyl)-imidazol, N-(6-Carboxyhexyl)-imidazol, N- (7-Carboxyheptyl)-imidazol, N-(8-Carboxyoctyl)-imidazol, N-(9- Carboxynonyl)-imidazol, N-(10-Carboxydecyl)-imidazol und N-(11- Carboxyundecyl)-imidazol sind also bevorzugte Einzelverbindungen. Bevorzugtere Bei­ spiele für Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen, bei denen n eine ganze Zahl von 6 bis 9 bedeutet. N-(6-Carboxyhexyl)-imidazol, N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol, N-(8-Carboxyoctyl)-imidazol und N-(9-Carboxynonyl)-imidazol sind besonders bevorzugt.
Die Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 11 bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Imidazol der Formel (II):
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
X-(CH₂) n -W (III)
umsetzt, wobei X ein Säurerest, W eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, bedeuten, wobei n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; und danach gegebenenfalls das resultierende Produkt hydrolysiert, wenn W eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
Die genannte N-Alkylierung bei der Umsetzung des Imidazols der Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann gemäß allgemein bekannter Methoden durchgeführt werden. So wird das Imidazol in einem inerten organischen Lösungs­ mittel gelöst, z. B. Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Äthanol oder Butanol. Danach wird eine basische Substanz, wie Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid, Diisopropyläthylamin, Pyridin odr Triäthylamin in äquimolarer Menge auf Basis des Imidazols zur Lösung zugegeben; die Mischung wird auf ca. 20 bis ca. 150°C, vorzugsweise etwa 60 bis 100°C, etwa 10 min bis etwa 2 h, vorzugsweise etwa 30 min bis 1 h lang erhitzt. Ferner wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einer Menge von etwa 1 bis 0,9 Mol je Mol Imidazol zur Reaktionsmischung zugegeben; die Reaktionsmischung wird auf ca. 50 bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 60 bis 120°C, etwa 10 min bis 5 h, vorzugsweise etwa 2 h bis 3 h lang erhitzt, wonach das Reaktionsprodukt unter reduziertem Druck konzentriert und der Rück­ stand unkristallisiert oder destilliert werden, um das gewünsch­ te Produkt zu erhalten. Erforderlichenfalls kann das resultieren­ de Produkt in einer wässerigen Lösung einer Säure oder einer Alkaliverbindung hydrolysiert werden, um das erwünschte Produkt zu erhalten.
Bei diesem Verfahren kann an Stelle der Verwendung einer basi­ schen Verbindung die Reaktion unter Einsatz eines Imidazols in überschüssiger Menge durchgeführt werden, z. B. der mehr als zweifachen molaren Menge der genannten Verbindung der allgemeinen Formel (III). Die Reaktion kann ferner in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Ferner kann die genannte Reaktion durchgeführt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Silbersalz des Imidazols an Stelle des Imidazols umsetzt. Das Silbersalz kann dadurch gebildet werden, daß man Imidazol mit einem Silbersalz umsetzt, z. B. Silbernitrat. Die Reaktion kann ferner in Gegenwart eines Kronenäthers oder eines Phasenübertragungskatalysators durchgeführt werden, wie Tetrabutylammoniumbromid.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ist das Imidazol, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, allgemein bekannt und kann leicht nach Methoden hergestellt werden, die in der Literatur be­ schrieben sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind gleichfalls bekannte Verbindungen und können gleich­ falls leicht nach Methoden hergestellt werden, die in der Litera­ tur beschrieben sind. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) können Halogenatome und Säurerestgruppen, die sich von organischen Sulfonsäuren ableiten, nämlich Arylsulfonyl­ oxy- und Alkylsulfonyloxygruppen, im Verfahren gemäß der Erfin­ dung als Säurerestgruppen verwendet werden.
Gemäß der Erfindung weisen Beispiele für Verbindungen der allge­ meinen Formel (III) geradkettige gesättigte Alkylen­ ketten mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen auf, die eine Carboxylgruppe als Gruppe in 1-Stellung der Alkylenkette aufweisen und die einen Säu­ rerest in omega-Stellung am entgegengesetzten Ende der Alkylen­ kette besitzen. Bevorzugte Beispiele dieser Verbindungen sind 6-Bromhexansäure, 7-Bromheptansäure, 7-Bromoctansäure, 9-Brom­ nonansäure, 10-Bromdecansäure, 11-Bromundecansäure, 12-Brom­ dodecansäure und Alkylester dieser Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung, die eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen, können nach üblichen Methoden in ihre pharmazeutisch ver­ träglichen Salze übergeführt werden. Z. B. wird die freie Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem Lösungsmittel gelöst, z. B. Alkohol oder Wasser; es wird eine adäquate Menge Salzsäure oder Natriumhydroxid zur Lösung zugegeben, die Mischung bei Raumtempe­ ratur gerührt oder eine geeignete Zeitspanne lang erwärmt; das Lösungsmittel wird danach abdestilliert, und der Rückstand wird umkristallisiert, wobei man das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält. Beispiele für derartige pharmazeutisch ver­ trägliche Säureadditionssalze, zusätzlich zu den Salzsäure-Sal­ zen, sind Bromsäure-Salze, Schwefelsäure-Salze, Salpetersäure- Salze, Phosphorsäure-Salze, Sulfonsäure-Salze, Benzoesäure- Salze, Bernsteinsäure-Salze, Weinsäure-Salze und Zitronensäure- Salze. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Basen­ additionssalze sind, zusätzlich zu den Natriumsalzen, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze.
Bei den Salzen der Verbidungen der allgemeinen Formel (I) kann das Salz der Verbindungen nach üblichen Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden. So wird z. B. das Salz der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (I) in Wasser gelöst, wonach eine adäquate Menge Salzsäure oder Natriumhydroxid zur Lösung zugegeben wird; die Mischung wird bei Raumtemperatur eine geeig­ nete Zeitspanne lang gerührt; das Wasser wird entfernt, und der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert oder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, wobei man die gewünsch­ te Verbindung erhält.
Säure- oder Basenadditionssalze von Verbindungen gemäß der Erfin­ dung besitzen einen gleichstarken inhibierenden Effekt auf Thromboxansynthetase, wie die entsprechenden Verbindungen mit ei­ ner freien Säuregruppe.
Die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine star­ ke inhibierende Wirkung auf Thromboxansynthetase und sind als therapeutische Wirkstoffe bei Eintzündungen, Hypertension, Throm­ bose, cerebraler Apoplexie und Asthma brauchbar.
Die Imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung können Säugetieren, unter Einschluß des Menschen, oral, intravenös, intramuskulär oder intrarektal verabreicht werden; für die Verab­ reichung können sie in pharmazeutische Zusammensetzungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern übergeführt werden.
Die Verbindungen können in verschiedenen Formen gemäß der beab­ sichtigten Therapie verabreicht werden. Typische Anwendungsformen, die gewählt werden können, sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüs­ sige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare Zubereitungen.
Beim Formen einer pharmazeutischen Zubereitung zu Tabletten kön­ nen viele verschiedene übliche Träger verwendet werden, die be­ kannt sind. Beispiele für geeignete Träger sind Arzneimittelträ­ ger wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzen­ öle, Kaolin und Talk; Bindemittel, wie Gummiarabikum-Pulver, Tragant-Pulver und Äthanol und Sprengmittel, wie Laminaria und Agar. Die Tabletten können gegebenenfalls über­ zogen werden und in mit Zucker, Gelatine, Darm oder Film oder mit zwei oder mehr Schichten überzogene Tabletten übergeführt werden.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in eine injizierbare Zubereitung übergeführt wird, werden die resultierende Lösung bzw. Suspension vorzugsweise sterilisiert. Sie sind bezüglich des Bluts isotonisch. Für die Überführung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Lösung der Suspension können alle Verdünnungs­ mittel verwendet werden, die üblicherweise benutzt werden. Bei­ spiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Wasser, Äthylalkohol, Propylenglycol, Äthoxylatisostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin können in die therapeutischen Mittel in einer Menge einverleibt werden, die zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreicht. Das therapeutische Mittel kann ferner übliche Lösungsvermittler, Puffer, schmerzlindernde Mittel und Konservierungsmittel und ge­ gebenenfalls Färbemittel, Duftstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe und andere Wirkstoffe bzw. Arzneimittel enthalten.
Die Dosierung der Verbindungen gemäß der Erfindung beträgt etwa 1 bis 1000 mg/Körper (oral) oder etwa 0,1 bis 100 mg/Körper (injiziert) je Tag bei mehreren Dosierungen in Abhängigkeit von der Krankheit, die behandelt wird.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, wobei die Schmelzpunkte bzw. Siedepunkte der erhaltenen Produkte nicht korrigiert wurden. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf Gewichts­ basis ausgedrückt.
Beispiel 1 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol-Hydrochlorid
Zu einer Suspension von 4,6 g Natriumhydrid (9,2 g Natriumhydrid, 50%ig, wurden mit Petroläther zum Entfernen von Mineralöl ge­ waschen) in 400 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gab man 13 g Imidazol bei Raumtemperatur, wonach man die Mischung auf 90°C erhitzte.
Es wurde eine Lösung von 43 g Methyl-8-bromoctanoat in 50 ml trockenem N,N-Dimethylformamid zur Mischung bei 90°C in 1 h zugegeben, wonach die Reaktionsmischung bei 90°C 1 h lang er­ hitzt wurde.
Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurden 500 ml Äther zum verbleibenden Öl zugegeben; es wurde mit Wasser ge­ waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das restliche Öl wurde unter Vakuum destilliert (165 bis 170°C/1.33 hPa), wobei man 32 g 1-(7-Methoxycarbonylheptyl)-imidazol als schwach gelbes Öl er­ hielt.
IR-Absorptionsspektrum (rein):
ν CH: 3100 cm-1,
ν CO: 1730 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δppm: 1,1 bis 2,0 (m, 10H), 2,29 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,98 (s breit, 1H), 7,40 (s breit, 1H).
Elementaranalyse C₁₂H₂₀O₂N₂:
berechnet:C 64,25; H 8,99; N 12,49%, gefunden:C 64,12; H 9,02; N 14,37%.
Der Ester (10,0 g) wurde danach mit 2,3 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde ein Überschuß von 3N Salzsäure zum Rückstand zugegeben; die saure Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um die Salzsäure vollständig zu entfernen.
Der verbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst, und die un­ löslichen Salze wurden abfiltriert.
Das Filtrat wurde eingedampft, und die anfallenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,7 g 1-(7-Carboxyheptyl)- imidazol-Hydrochlorid als farblose Blättchen erhielt (FP. 153 bis 154°C).
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
ν CH: 3130 cm-1,
ν CO: 1710 cm-1.
NMR-Spektrum (DMSO-d₆):
δ (ppm): 1,1 bis 2,0 (m, 10H), 2,19 (t, 2H) 4,20 (t, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,77 (t, 1H), 9,24 (s breit, 1H), 10 bis 12 (breit, 2H)
Elementaranalyse C₁₁H₁₉O₂N₂Cl:
berechnet:C 53,54; H 7,76; N 11,35%, gefunden:C 53,38; H 7,96; N 11,41%.
Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise her­ gestellt werden.
Beispiel 2 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol
Es wurde eine Lösung von 20,0 ml 0,1 N Natriumhydroxid (2,0 mMol) zu 493,5 mg (2,0 mMol) 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol-Hydrochlorid zugegeben, das nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt worden war; danach wurde die Lösung unter reduziertem Druck kon­ zentriert.
Der verbleibende Feststoff wurde in Äthanol gelöst und unlösliche Salze wurden abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und die an­ fallenden Kristalle wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man 340 mg 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol in Form farbloser Kristalle erhielt (FP. 91 bis 94°C).
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
ν CH: 3130 cm-1,
ν CO: 1700 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
δ (ppm): 1,0-2,0 (m, 10H), 2,30 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) 11,80 (s breit, 1H).
Elementaranalyse C₁₁H₁₈O₂N₂:
berechnet:C 62,83; H 8,63; N 13,32%, gefunden:C 62,55; H 8,83; N 13,10%.
Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise her­ gestellt werden.
Vergleichsbeispiel 1 Inhibierende Wirkung von Imidazol-Verbin­ dungen auf Thromboxansynthetase
Es wurde die inhibierende Wirkung von Imidazol-Verbindungen auf Thromboxansynthetase mit einer Abwandlung der Methode von Moncada et al. gemessen (Prostaglandins, Bd. 13, 611, 1977).
Es wurde (1-C¹⁴)-Prostaglandin-H₂, das durch enzymatische Bio­ synthese mit Widder-Samenblasenmikrosomen und (1-C¹⁴)-Arachidon­ säure hergestellt worden war, mit Kaninchen-Plättchenmikrosomen mit einem Gehalt an 0,025 µMol und 0,5 µMol der Testverbindung bei 24°C 1 min lang inkubiert. Den Abbruch der Reaktion und die Extraktion der radioaktiven Materialien führte man durch Zuge­ ben einer Mischung von Äthylacetat/Methanol/0,2 m Zitronensäure durch (30/4/1 auf Volumenbasis). Die Extrakte wurden über was­ serfreiem Natriumsulfat getrocknet; aliquote Mengen wurden durch Dünnschichtchromatographie in einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform/Äthylacetat/Methanol/Essigsäure/Wasser analysiert (70/ 30/8/1/0,5 auf Volumenbasis). Es wurde ein Fleck Thrombotan- B₂ von einem Packard-Radiochromatogrammscanninggerät gezählt.
Die inhibierende Wirkung der Imidazol-Verbindungen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen.
Vergleichsbeispiel 2 Akute Toxizität
Es wurde die mittlere letale Dosis (LD₅₀) für N-(7-Carboxyhep­ tyl)-imidazol und N-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol (bekannte Verbindung) mit männlichen Mäusen (dd-Färbung bzw. dd-Stamm, 7 Wochen alt) durch intravenöse Verabreichung bestimmt. Die LD₅₀- Werte wurden nach der Behrens-Kärber-Methode berechnet. Es fol­ gen die Ergebnisse der Tests.
N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol560 mg/kg N-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol (bekannte Verbindung)140 mg/kg
Anwendungsbeispiel 1
Es wurden 10 g N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol mit 30 g Lactose, 15 g Maisstärke, 30 g Hydroxymethylcellulose, 2 g Calcium­ carboxymethylcellulose und 1 g Calciumstearat gemischt. Die Mischung wurde geknetet und zu tausend Tabletten verarbeitet.
Anwendungsbeispiel 2
Die Tabletten des Anwendungsbeispiels 1 wurden in einen Drehbe­ schichtungstank gegeben; es wurde eine 10%ige äthanolische Lösung von 1 g Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat und 0,3 g Macrogol 6000 zu den Tabletten zugegeben; die Mischung wurde ge­ rührt und getrocknet.
Anwendungsbeispiel 3
Es wurden 5 g N-(7-Carboxyheptyl)-imidazol und 10 g Chlorbutanol in destilliertem Wasser für Injektionszwecke bis zu einer Gesamt­ menge von 1000 ml gelöst. 1 ml der Lösung wurde jeweils in eine Ampulle zur Herstellung von 1000 Ampullen gegossen. Die Luft wurde mit Stickstoff verdrängt, und die Ampullen wurden bei 121°C 15 min lang zum Sterilisieren der Lösung erhitzt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wurde.

Claims (7)

  1. ω-(1-Imidazolyl)-carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel: wobei n eine ganze Zahl von 5 bis 11 ist,
    und deren pharamzeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 n 6 ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 n 7 ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 n 8 ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 n 9 ist.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch min­ destens eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden An­ sprüche als Wirkstoff.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behand­ lung von Entzündungen, Hypertension, Thrombose, cerebraler Apoplexie und Asthma.
DE19792905811 1978-02-18 1979-02-15 Imidazol-verbindungen Granted DE2905811A1 (de)

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