JPS6019750B2

JPS6019750B2 - Ｎ↓−（ω↓−置換アルキル）イミダゾ−ル

Info

Publication number: JPS6019750B2
Application number: JP53018054A
Authority: JP
Inventors: 欣二飯塚; 健司赤羽; 幸雄上條; 伝一百瀬; 幸義味沢
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-02-18
Filing date: 1978-02-18
Publication date: 1985-05-17
Also published as: JPS54112862A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬として有用な新規Ｎ−（ｗ−置換アルキ
ル）ィミダゾールに関するものである。

さらに詳しくいえば、本発明は、一般式（式中のＲはカ
ルバモィル基、アミノ基、ヒドロキシル基またはシァノ
基であり、ァルキレンは炭素数４以上の二価直鎖アルキ
レン残基である）で表わされるィミダゾール誘導体に関
するものである。

本発明の前記一般式‘１｝で表わされるィミダゾール誘
導体は牛の血小板マイクロゾームより可溶化分画したソ
ロンボキサン・シンセターゼ（ｔｈｒｏｍ−成ｘａｎｅ
ｓ卵仇ｅｔａｓｅ）に対し強い阻害効果を有する。

このことはソロンボキサン・ん（ｔｈｍｍ−ｂ）ｘａｎ
ｅ・Ａ２）の生合成を阻害することを示すものであり、
ソロンボキサン・Ａ２に起因する疾患、例えば、炎症、
高血圧、血栓、脳出血、端息などの治療剤として有用で
ある。本発明者らはの一層操ァルキレン誘導体のソロン
ボキサン・んの生合成阻害作用について種々検討を重ね
た結果、アルキレン鎖の炭素数と、そのァルキレン鎖の
末端に導入された官能基の種類が、その作用効果におい
て重要なものであることを見出し、先に官能基としてア
ルコキシカルボニル基を有するィミダゾール誘導体を提
案した。

しかし、さらに研究を重ねた結果、官能基として、カル
バモィル基、アミ／基、ヒドロキシル基、シァノ基がよ
り好ましいことを見出し、この知見に基づいて本発明を
なすに至った。前記一般式（１）におけるアルキレンは
炭素数４〜２０、好ましくは４〜１１の直鎖アルキレン
である。

この化合物の中のＲがヒドロキシル基のもの、すなわち
一般式（式中のァルキレンは前記と同じ意味をもつ）で
表わされる化合物は、例えばィミダゾールと、末端に酸
残基を有する飽和脂肪酸低級アルキルェステルとを反応
させて、一般式（式中のＲ，は低吸アルキル基であり、
アルキレンは前記と同じ意味をもつ）で表わされるイミ
ダゾールカルボン酸ェステルを製造し、次いでこれを還
元することによって得ることができる。

前記の原料飽和脂肪酸低吸アルキルェステルの未端酸残
基としては、ハロゲン、有機スルホン酸残基などがある
。また、ェステル基をヒドロキシル基へ変換するための
還元は、金属複合水素化物例えばリチウムアルミニウム
ハイドラィドを用いて行うことができる。次に、本発明
化合物の中でＲがシアノ基である化合物、すなわち一般
式（式中のアルキレンは前記と同じ意味をもつ）で表わ
される化合物は、前記一般式（ｍ）の化合物を常法でハ
ロゲン化したのち、シアン化アルカリ金属例えばシアン
化ナトリウムを反応させることによって得ることができ
る。

また、一般式（１）中のＲがカルバモィル基である化合
物、すなわち一般式（式中のアルキレンは前記と同じ意
味をもつ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｎ）の
化合物を酸で加水分解することによって容易に得ること
ができる。

他方、一般式（１）中のＲがアミノ基である化合物、す
なわち一般式（式中のアルキレンは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる化合物は、前記一般式（Ｗ）のニトリ
ルを接触還元することによって得ることができる。

この場合、原料の化合物のァルキレン鎖よりも炭素原子
が１つ多いァルキレン鎖をもつ化合物になる。また前記
一般式（Ｗ）で表わされるニトリルは、ィミゾールと、
末端に酸残基をもつ脂肪族飽和ニトリルとの反応によっ
ても得ることができる。

これらの方法の各々はそれ自体公知方法であり、容易に
実施することができ、また原料として用いるィミタゾー
ルは公知化合物であり、文献記載の方法により容易に製
造することができる。

ざらに禾端に酸残基をもつ飽和脂肪酸低吸アルキルェス
テルおよび脂肪族飽和ニトリルも公知化合物であり文献
記載の方法により容易に製造することができる。本発明
の前記一般式（１）で表わされるィミダゾール誘導体は
常法に従い酸付加塩とすることができる。

例えば、前記一般式（１）で表わされるィミダゾール誘
導体を水に溶解し、これに適量の塩酸を加え、次いで反
応液を濃縮し、残留物の固体を適当な溶媒を用い再結晶
することにより塩酸塩を製造することができる。酸付加
海としては、このほかに硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、安
息香酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルホン酸塩などを
あげることができる。本発明の前記一般式（１）で表わ
されるィミダゾール譲導体は文献未記載の新規化合物で
あり、人間を含む０甫乳動物において、強力なソロンボ
キサン・Ａ２の生合成阻害作用を有する。

例えば、前記一般式（１）で表わされるィミダゾール誘
導体において、ｎが６のときＲがカルバモィル基である
化合物は１０‐４モルで、またＲがヒドロキシル基の化
合物は１０‐４モルで満足すべき阻害活性を示す。した
がって一般式（１）で表わされるィミダゾール誘導体は
炎症、高血圧、血栓、脳出血、端息などの疾患の治療剤
として有用である。

本発明をさらに詳述するために以下に実施例を示す。

なお各実施例中の化合物の沸点および融点は未補正であ
る。実施例１ナトリウムハイドライド２．３５夕をジメチルホルムア
ミド１００の‘に懸濁し６．５夕のィミダゾールを加え
、１１０００で３０分間加熱する。

ついで５ーフロモ吉草酸エチルェステル２０．６夕を加
え、さらに１１０℃で３０分間加熱する。反応液を減圧
下に濃縮し、残留物にエーテル１５０奴を加え、水洗後
乾燥する。エーテル留去し残留物のオイルを減圧蒸留し
無色のオイルの１一（４−ェトキシカルボニルフチル）
ィミダゾール９．９９を得る。沸点１４９〜１５０ｑＣ
／１脚Ｈｇ元素分析値Ｃ，虹，６Ｎ２０２としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値６１．２０８．２２１４．２８実測値
６１．１８８．３９１４．１４赤外線吸収スペク
トル（液膜）１７２母功一１（Ｃ○）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６；１．２３（ｔ，汎）、１，５〜２．０（ｍ，４Ｈ）
、２．３１（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，が）、４・１
０（ｑ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，ｌｆｌ）、６．９９（
ｔ，ＩＨ）、７．４０（ｓ，ＩＨ）同様な方法に従い下
記の化合物を製造することができる。

実施例１リチウムアルミニウムハイドライド５．６夕をテトラヒ
ドロフラン１００必中に懸濁し、室温下に１−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）イミダゾール９夕を１５分
で滴下し、次いで１．虫時間還流する。

反応後冷却下に１０％カセィソーダ水溶液を加え、炉遇
し、有機層を乾燥後テトラヒドロフランを減圧下で留去
し残留物のオイルを減圧蒸留すると、無色のオイルであ
る１−（４−ハイドロキシプチル）ィミダゾール６．５
夕が得られる。このものの物質は次のとおりである。沸
点１３５〜１３８ｑＣ／０．５肋Ｈｇ元素分析値Ｃ７日，２Ｎ２０としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値５９．９７８．６３１９．９９実測値
５９．８４８．８８１９．７１赤外線吸収スペク
トル（液膜）３２３０弧‐１（〇Ｈ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６：１．４〜２．０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒ−Ｉ
Ｈ）、３．Ｍ（ｔ，斑）、３９６（ｔ，２Ｈ）、６．８
５（ｔ，ＩＨ）、６．９７（ｂ【一ｓ，ＩＨ）、７．※
（Ｓ，ＩＨ）実施例２実施例１と同機の方法により下記の化合物を製造するこ
とができる。

実施例３１−（３ーシアノプロピル）イミダゾール１６夕をエタ
ノール１５０の上、濃塩酸８０必中で酸化白金３夕を用
いて室温下、４気圧で４時間水添する。

反応液を減圧下に留去し、残留物を３０％カセィソーダ
水溶液で強アルカ小性とする。ジクロ。メタンで抽出し
、乾燥後ジクロロメタンを蟹去し、残留物を減圧蒸留し
無色のオイルである１−（４−アミノプチル）ィミダゾ
ール１２夕を得る。このものの物性は次のとおりである
。沸点１０８〜１０９ｑｏ／０．５肋Ｈｇ元素分析値Ｃ７日，３Ｎ３としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値６０．４０９．４１３０．１９実測値
６０．５９９．６７２９．９２赤外線吸収ス
ペクトル（液膜）３３７０Ｃの一１・３２９０仇一１（
ＮＨ２）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６：１．
１５（ｂｒ−ｓ，２Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ，４Ｈ）
、２．７０（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，汎）、６．８
４（ｔ，ＩＨ）、６．９８（ｂｒ−ｓ，ＩＨ）、７．３
９（ｓ，ＩＨ）実施例４実施例３と同様にして１一（６ーシアノヘキシル）イ
ミダゾール１０夕から１−（７ーアミノヘプチル）ィミ
ダゾール８夕を得る。

このものの物性は次のとおりである。沸点１３６〜１３
７ｏ０／０．５側Ｈｇ元素分析値Ｃ，虹，ぶ３としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値６６．２５１０．５７２３．１８実測値
６６．３４１０．８１２３．２５赤外線吸収ス
ペクトル（液膜）３３５０肌‐１（ＮＱ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６：１．１８（ｓ，斑）、１．２〜１．９（ｍ，１０Ｈ
）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、６
．８５（ｔ，ＩＨ）、６．９９（ｂｒ−ｓ，ＩＨ）、７
．４０（Ｓ，ＩＨ）参考例２１−（３−シアノプ。

ピル）イミダゾール１．３５夕を１５仇との酢酸に溶解
し、四塩化チタン７．６夕を加えて室温下にかきまぜる
。次いで水１．４４夕を加えてさらに５時間かきまぜる
。反応後氷冷下にカセイソーダ水溶液を加えてアルカリ
性とし、沈殿物を炉去し、炉液を減圧濃縮する。残留物
の固体をジクロロメタンで抽出し乾燥後、減圧下でジク
ロロメタンを留去し、得られる相続晶をェタノ−ルベン
ゼンで再結晶し、無色プリズム晶の１一（３一カルバモ
イルプロピル）イミグゾール０．９夕を得る。このもの
の物性は次のとおりである。融点１０２〜１０３ｑｏ元
素分析値Ｃ７日，．Ｎ３０としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値５４，８８７．２４２７．４３理論値
５４．６８７．０２２７．５３赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ）３３２０伽‐１・３１５０伽‐１（
ＮＨ２）、１６９０伽‐１（Ｃ〇）核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ６）６：１，８〜２．２（ｍ，岬）、
３．９５（ｔ，が）、６．８４（ｔ，ＩＨ）、７．２８
６．７５（ｂｒ，餌）、７．０９（ｔ，ＩＨ）、７．
５５（ｂｒ−ｓ．ＩＨ）実施例５参考例２と同様な方
法により下記の化合物が製造できる。

参考例３イミダゾール６．６夕、４一クロロプチロニトリル１０夕、炭酸カリウム１６夕をキシレン２０
０の‘に加え３．朝時間還流する。

反応液を減圧下に濃縮し残留物をエタノール抽出する。

エタノールを減圧下で蟹去し得られる残留物を減圧蒸留
し、無色のオイルである１一（３ーシアノプロピル）ィミダゾール９．２夕を得る。

このものの物性は次のとおりである。

沸点１４２〜１４４ｏｏ／０．５側Ｈｇ元素分析値Ｃ７比Ｎ３としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値６２．２０６．７１３１．０９実測
値６２．２２６．８９３１．０８赤外線吸
収スペクトル（液膜）２２５０Ｃの一１（ＣＮ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６；１．９５〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｔ，
が）、６．８９（ｔ，ＩＨ）、７．０２（ｔ，ＩＨ）、
７．４４（ｓ，ＩＨ）実施例６１−（６−ヒドロキシヘキシル）イミダゾ−ル９．４夕
をベンゼン１５０の‘に溶解し室温中で塩化チオニル１
８夕を添加し、次いで２時間還流する。

反応液を減圧下で濃縮し残留物に炭酸ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性としてクロロホルムで抽出し、乾燥
後、減圧下でクロロホルムを留去する。この残留物をシ
アン化ソーダ３．３夕のジメチルスルホキシド５０の‘
の溶液に添加し、次いで１００ｑｏで５時間加熱する。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物に水を加えてジクロロ
メタンで抽出し、水洗し乾燥する。ジクｏｏメタンを減
圧下で蟹去し、残留物を減圧蒸留し無色のオイルの１−
（６−シアノヘキシル）ィミダゾール８夕を得る。この
ものの物性は次のとおりである。沸点１７６〜１７７０
／０．５肋Ｈｇ元素分析値Ｃ，忍，５Ｎ３Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値６７．７６８．５３２３．７１実測値
６７．６２８．４５２３．５７赤外線吸収ス
ペクトル（液膜）２２４０Ｃ択一１（ＣＮ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６；１．１〜２．０（ｍ，母Ｈ）、２‐３３（ｔ，２Ｈ
）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，ＩＨ）、７
．００（ｔ，ＩＨ）、７．４０（ｓ，ＩＨ）実施例７実施例６と同様な方法により１−（７−ヒドロキシヘプ
チル）イミダゾールより１−（７−シアノヘプチル）ィ
ミダゾールを製造することができる。

このものの物性は次のとおりである。沸点１９２〜１９
４００／１肌Ｈｇ元素分析値Ｃ，．日，７Ｎ３としてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値６９．０７８．９６２１．９７実測値
６９．１５８．９５２１．９３赤外線吸収ス
ペクトル（液膜）２２４０肌‐１（ＣＮ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはカルバモイル基、アミノ基、ヒドロキシ
ル基またはシアノ基であり、アルキレンは炭素数４以上
の二価直鎖アルキレン残基である）で表わされるＮ−（
ω−置換アルキル）イミダゾール。２一般式中のＲがカルバモイル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。３一般式中のＲがアミノ基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。４一般式中のＲがヒドロキシル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。５一般式中のＲがシアノ基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。