DK145574B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK145574B
DK145574B DK686173AA DK686173A DK145574B DK 145574 B DK145574 B DK 145574B DK 686173A A DK686173A A DK 686173AA DK 686173 A DK686173 A DK 686173A DK 145574 B DK145574 B DK 145574B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxazoline
urea
formula
chloroethyl
hal
Prior art date
Application number
DK686173AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK145574C (da
Inventor
C Malen
M Desnos
M Laubie
J-C Poignant
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of DK145574B publication Critical patent/DK145574B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145574C publication Critical patent/DK145574C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

145574
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede cyclopropylalkylaminer af den i kravets indledende del angivne art, og fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved de i kravets 5 kendetegnende del angivne foranstaltninger.
Reaktionen mellem en cyclopropylamin med den almene formel II med et isocyanat eller et isothiocyanat med den almene formel III udføres fortrinsvis i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. i en cyclisk eller ikke cyclisk ether, 10 en trialkylamin, en aromatisk hydrocarbon, et lavere alkyl-alkanoat eller en cycloalkan.
De foretrukne opløsningsmidler er isopropylether eller tetrahydrofuran som en ether; triethylamin som en trialkylamin; xylen, toluen eller benzen som en aromatisk hy-15 drocarbon; ethylacetat som en lavere alkylalkanoat; cyclo-pentan eller cyclohexan som en cycloalkan, eller en blanding af to eller flere heraf.
Cycliseringen af thiourinstoffet eller urinstoffet med den almene formel IV sker ved opvarmning, fortrinsvis i et 20 vandigt medium. Denne dehydrohalogenering kan udføres under tilstedeværelse eller uden tilstedeværelse af et basisk stof til at binde en hydrohalogenbrintesyre, der eventuelt dannes ved cycliseringen. Det basiske stof kan være et u-organisk basisk stof, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller 25 -bicarbonat, et alkalimetalhydroxid, jordalkalisk metaloxid eller -carbonat, magnesia eller et basisk salt af aluminium. Det kan også være et organisk basisk stof, f.eks. en dialkylamin, en trialkylamin, dimethylanilin eller pyri-din.
30 Cycliseringen udføres fortrinsvis ved opvarmning til en temperatur på fra 50 til 120°C,afhængig af opløsningsmidlets art og af det molekyle, der skal dehydrohalogene-res. Operationen udføres fortrinsvis ved ca. 100°C.
Når R1 ikke er et hydrogenatom, er carbonatomet, hvor-35 til disse substituenter er knyttet, asymmetrisk, og forbindelsen kan derfor opspaltes i dens optiske antipoder.
2 145574
Opspaltningen kan udføres ved at bringe forbindelsen med den almene formel I til at reagere med en optisk aktiv syre, f.eks. d-kamfersulfonsyre, d-kamfersyre, 1-methyl-eddikesyre, d-ketoglyconsyre, d-dibenzoyl-vinsyre eller 5 d-2,3-dihydroxyravsyre.
Det fremkomne optisk aktive salt omdannes til den optisk aktive base ved tilsætning af en stærk uorganisk eller organisk base.
Opspaltningen kan også udføres på et andet trin enten 10 ved anvendelse af et allerede opspaltet udgangsmateriale II eller ved opspaltning af urinstofmellemprodukterne IV.
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden i-følge opfindelsen besidder værdifulde terapeutiske egenskaber. Navnlig påvirker de det cardiovasculære system. De 15 besidder endvidere en deprimerende virkning på det centrale nervesystem, hvilket kan resultere i hypnose, analgesisk virkning og/eller anti-psykotiske virkninger. Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes især som anti-hypertensive midler.
20 Fra USA patentskrift nr. 3 626 067 kendes kemisk be slægtede 2-(α-cyclopropylbenzylamino)-2-oxazoliner, men disse forbindelser er, som det fremgår af den efterfølgende pharmakologiske undersøgelse, aktive på den spontane motoriske aktivitet i en så lav dosis som 0,2 mg/kg, hvorimod 25 2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolinerne fremstillet ifølge opfindelsen først er lokomotorisk depressive i en dosis på 5 mg/kg. Dette er en signifikant forskel mellem de to slags forbindelser.
I USA patentet nævnes den anti-hypertensive virkning 30 og den depressive virkning på det centrale nervesystem som påståede anvendeligheder for de i patentet omhandlede forbindelser, men nytten af disse forbindelser er stærkt nedsat af fremkomsten af en stærk depression.
I modsætning hertil besidder forbindelserne fremstil-35 let ifølge opfindelsen potente hypertensive egenskaber og nogen neuro-depressiv virkning, men denne sidstnævnte virkning er så svag, at den tillader en langvarig behandling af hypertension uden i væsentlig grad at påvirke patientens 1A5574 3 adfærd, og professionelle liv.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan således anvendes på patienter uden specifik advarsel, hvorimod forbindelserne ifølge USA patentskrift nr. 3 626 067 ikke 5 kan anvendes uden speciel advarsel og nøje instruktion fra lægen.
Fordelen ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sammenlignet med de kendte forbindelser er således indlysende, idet man med dem undgår de skadelige virkninger 10 af de hidtil kendte forbindelser.
Pharmakologiske_undersøgelserΛ
Undersøgelsen for lokomotorisk aktivitet blev gennemført, som beskrevet i USA patent nr. 3 626 06j.
Mus fik gennem halevenen en dosis på 0,2 mg/kg 2-(a-15 cyclopropylbenzylamino)-oxazolin, der var fremstillet ved at opløse den aktive forbindelse i en fysiologisk saltopløsning. Der fremkom en tydelig depression på det centrale nervesystem eksemplificeret ved en depression af den spontane motoriske aktivitet i mere end en time.
20 Under lignende betingelser blev 2-(dicyclopropylmethyl- amino)-oxazolin givet til et antal mus: dosis musenes vægt 28,8 g _symptomer _ 2 mg/kg normal intet 3 mg/kg let forøget sædvanlig mobilitet 25 5 mg/kg let aftaget motiliteten aftager efter 5 min. med maksimum ved 15 min., motiliteten er stadig let aftaget efter 60 min.
30 og normal igen ved 90 min.
10 mg/kg forøget motiliteten aftager øje blikkeligt efter injektionen .
35 Dosis på 5 mg/kg givet intravenøst er den første dosis, der ændrer motiliteten hos mus.
145Β7Λ it
Forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev også sammenlignede med clonidine, dvs.
2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, hydrochlorid, som er et kendt blodtryksnedsættende middel.
5 Blodtrykkene blev målt på hunde. Den anti-depressive virkning på det centrale nervesystem (CHS) blev bestemt på mus. Resultaterne, der er vist i den efterfølgende tabel viser, at forbindelserne fremstillede efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en meget længere varende blodtryks-10 nedsættende virkning end clonidine og de er fri for uønskede bivirkninger på CHS.
Tabel
Forbindelse mg/kg blodtryk $ varighed CKS- \ , . depres- l.v. timer .
______sion 2-(dicyclopropyl-methylamino)-oxa-zolin .
(eksempel 1) 0,3 25 $ >2 ingen 2-(1'-cyclopropyl-ethylamino)-oxazo- lin (eksempel 3)0,5 15 $ - 2-[bis(2-methyl-cyclopropyl-1)-methylamino]-oia- zolin (eksempel 5)0,02 15$ - 2—[(1-cyclopropyl-1 ) -2-methylpropyl-aminoj-oxazolin (eksempel 7) 1,0 10 $
Clonidine (2-(2,6-diclorphenyl-ami-no)-2-imidazolin, hydrochlorid) 0,01 15 $ < 1 ++ __
Udgangsmaterialerne cyclopropylaminer har formlen:
R'-£)-0h—~ R3 II
j 3 hvor R' , R og R har de i kravets indledning angivne betydninger, hvoraf fremstilles U 557Λ 5 - urinstoffer og thiourinstoffer med formlen:
R1 I
R'-(^-<^Η - N - C - NH - (CH2)2 - Hal IV
I 3 R
1 3 hvor A er et oxygen- eller et svovlatom og R', R , R og Hal har de i kravets indledning angivne betydninger, og navnlig 5 - N-(dicyclopropylmethyl)N'-(0-chlorethyl)-urinstof - H-(dicyclopropylmethyl)N'-(β-chlorethyl)-thiourin stof - N- (1 ' -cyclopropylethyl )N' - ((3-c hioret hyl )-urinstof - N-(dicyclopropylmethyl)N'-(β-chlorpropyl)-urinstof 10 - N-(cyclopropylmethyl)N'-(β-chlorethyl)-urinstof.
De fleste af udgangsmaterialerne med den almene formel II er allerede beskrevet i litteraturen, se US patent 3 * 18 , 509 - Corrodi Helv. Chim. Acta b6_ ( 1963) 1059 og Tim-berlake J. Org. Chem. 33 ( 1968) lt05^· 15 De andre udgangsmaterialer kan fremstilles efter lignende fremgangsmåder, idet man går ud fra en cyclopro-pylketon og kondenserer denne med hydroxylamin, reducerer den således fremstillede oxim med natrium og en alkanol eller med et blandet alkalimetalhydrid, genvinder cyclopropyl-20 methylaminen, som kan være blevet alkyleret ved kondensering med et lavere alkylaldehyd og reducerer den Schiffske base ved hjælp af et alkalimetalborhydrid.
Isocyanaterne og thiocyanaterne med den almene formel IV kan fremstilles efter fremgangsmåden, der er beskrevet 25 af W. Sefken Annalen. 562. ( 19^9) 75.
De efterfølgende eksempler beskriver fremgangsmåden ifølge oprindelsen nærmere.
Eksempel I
2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolin og dets neutrale fumarat 30 Trin a) H-(dicyclopropylmethyl)W'-(β-chlorethyl)-urinstof
En opløsning, der er fremstillet af 13,^ g dicyclopro-pylmethylamin i 30 ml tetrahydrofuran, sættes dråbevis til 6 145574 en opløsning af 13 g β-chlorethylisocyanat i 15 ml tetrahy-drofuran, medens opløsningens indre temperatur holdes på fra 0°C til + 5°C. Derefter holdes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 15 timer, hvorefter opløsningen inddampes til 5 tørhed, og den tørre rest, der vejer 26,5 g, anvendes som sådan i syntesens næste trin. Til analytiske formål omkrystalliseres en prøve af det rå urinstof i acetonitril. Der fås N-(dicyclopropylmethyl)-U'-(β-chlorethyl)-urinstof, som hvide krystaller, der smelter ved 103—10U°C under dekomponering.
1 o Trin b) 2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolin 25 g af det rå urinstof, der er fremstillet i trin a, suspenderes i 150 ml vand og opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. liår blandingens temperatur igen er vendt tilbage til stuetemperatur, ekstraheres den vandige opløsning med e-15 ther. Den vandige fase skilles fra og gøres alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniak. Det fremkomne bundfald skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres. På denne måde fås 11,8 g 2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, smeltepunkt 105_106°C. En blanding af dette stof med H-(dicyclo-20 propylmethyl)W-(β-chlorethyl)-urinstof giver en nedsættelse af smeltepunktet.
Til analyseformål renses produktet yderligere ved sublimering ved 80°C under et tryk på 0,5 mm Hg. Det rensede produkt smelter ved 106-107°C.
25 Elementæranalysen,IR og RMN spektre bekræfter struktu ren af det fremstillede produkt.
Trin c) 2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, neutralt fuma-rat 12 g 2-(dicyclopropylmethylamino)-oxazolin, der er frem-30 stillet i trin b, opløses i 60 ml ethanol. Til denne opløsning sættes der langsomt en opløsning, der er fremstillet af 3,8 g fumarsyre i 15 ml ethanol. Blandingen henstår natten over. Det udskilte bundfald isoleres ved sugning, vaskes med ethanol og tørres. Der fås på denne måde 10,2 g neutralt fu-35 marat. Dets smeltepunkt er 170°C. En omkrystallisation i 50 ml ethanol giver 6,1 g af en analytisk prøve, hvis smelte- U5574 τ punkt forbliver uændret.
Eksempel II.
2-(dicyclopropylmethylamino)-thiazolin og dets neutrale fu-marat 5 Trin a) N-(1,1-dicyclopropylmethyl)W1 -(β-chlorethyl)-tfaio-urinstof.
9,2 g β-chlorethylisothiocyanat opløst i 20 ml tetra-hydrofuran sættes dråbevis til en opløsning af 9 g dicyclo-propylmethylamin i 70 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandin-10 gen holdes ved en temperatur på fra 0°C til + 5°C under tilsætningen, og derefter holdes den på stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet bortdampes til tørhed, og den tilbageblivende rest bestående i det væsentlige af N-(1,1-dicyclopropylmethyl )N'-(β-chlorethyl)-thiourinstof udvindes og anven-15 des uden yderligere rensning til syntesens næste trin.
Trin b) 2-(dicyclopropylmethylamino)-thiazolin
Det rå N-(1,1-dicyclopropylmethyl)N'-(β-chlorethyl)-thio-urinstof, der er fremstillet i trin a, suspenderes i 100 ml vand og opløses ved opvarmning. Efter fuldstændig opløsning 20 ekstraheres den vandige fase med ether, og den organiske fase kastes bort. Den vandige opløsning gøres alkalisk ved tilsætning af et overskud på 30 % soda. Der udskilles en olieagtig fraktion, der skilles fra og ekstraheres med ether.
Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over natrium-25 sulfat, filtreres og inddampes til tørhed. Den krystallinske rest renses ved opløsning i et minimum af varm cyclohexan.
Ved opløsningens henstand på et koldt sted fås 6 g 2-(dicyclo-propylmethylamino)-thiazolin, der smelter ved 127-128°C (under dekomponering) .
30 Trin c) 2-(dicyclopropylmethylamino)-thiazolin. neutralt fu- marat 6,1 g 2-(dicyclopropylmethylamino)-thiazolin opløses i 20 ml ethanol. 1,8 g fumarsyre opløst i 20 ml ethanol tilsættes. Blandingen omrøres i 2 timer. Bundfaldet af fumara-35 tet skilles fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres.
På denne måde fås 7,2 g 2-(dicyclopropylmethylamino)-thia-zolinfumarat, som kan renses yderligere ved omkrystallisation 8 145574 i ethanol. Der fås 6,5 g renset fumarat, der smelter ved 195°C.
Eksempel III.
2-(11-cyclopropylethylamino)-oxazolin og dets sure fumarat
Der anvendes den fremgangsmåde, der er beskrevet i ek-5 sempel I, trin a, idet man går ud fra 6 g 1-cyclopropylethyl-amin og 7,5 g β-chlorethylisocyanat, og der fås 12,5 g H-(l'-cyelopropylethyl^'-^-ehlorethylJ-urinstof, der smelter ved 85-86°C.
Dette produkt cycliseres under anvendelse af den frem-10 gangsmåde, der er beskrevet i eksempel I, trin b, og giver 2-(1'-cyclopropyléthylamino)-oxazolin. Dets smeltepunkt er ca. 35_^1°C, og dets kogepunkt Eb 0,5: 86-8j°C.
Ved tilsætning af en ethanolisk opløsning af fumarsyre dannes der det sure fumarat, som derefter renses ved omkry-15 stallisation i acetonitril. Smeltepunkt udstabilt, da produktet smelter under dekomponering.
Eksempel IV.
g— [ 1 — (l-meth.ylcyclopropyl-1 )-ethylamino]-oxazolin Trin a) 1-methyl-1-(2-oximidethyl)-eyclopropan 20 En blanding af k9 g (1-methylcyclopropyl-1)-methylketon, 1T5 ml pyridin og 32 g hydroxylaminhydrochlorid opvarmes på vandbad i 3 timer. Hår blandingens temperatur er nået tilbage til stuetemperatur, afdestilleres den klare opløsning under nedsat tryk. Den olieagtige rest hældes i 100 ml vand 25 og omrøres i 1 time. Krystallerne filtreres fra, vaskes med vand og tørres i et varmeskab. Der fås bT,8 g 1-methyl-1-(2-oximidethyl)cyclopropan. Efter omkrystallisering i heptan smelter det rene produkt ved 79-8o°C under sublimering. Udbyttet beløber sig til 85 %· 30 Trin b) 1-(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamin k5 g 1-methyl-1-(2-oximidethyl)-eyclopropan suspenderes i 170 ml tetrahydrofuran under kraftig omrøring. Efter få minutter er opløsningen fuldstændig, og til den klare opløsning sættes itU,5 g aluminiumlithiumhydrid suspenderet i 35 en blanding af ether og tetrahydrofuran.
Det hele opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, og bringes derefter tilbage til stuetemperatur. Derefter øde- 9 145574 lægges overskuddet af reagent forsigtigt ved tilsætning af vand og derefter fortyndet saltsyre indtil sur reaktion.
Den sure opløsnings gøres derefter stærkt basisk ved tilsætning af kaliumcarbonat og ekstraheres mange gange med 5 ether. De organiske faser samles, vaskes med vand, med en opløsning af natriumcarbonat og derefter med vand, tørres over natriumsulfat og destilleres til tørhed.
Der fås k2 g råprodukt, dvs. et udbytte på 76 %. Den rå 1-(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamin renses straks ved frak-10 tioneret destillation, og omdannes så til hydrochloridet ved opløsning i ether mættet med luftformig chlorbrinte. Efter afkøling udkrystalliserer hydrochloridet. Det renses yderligere ved omkrystallisation i acetonitril. Det smelter ved 215°C under dekomponering.
15 Hydrochloridet omdannes til den frie base i et udbytte på 71 (1-methylcyclopropyl-1)-ethylaminen koger under atmosfærisk tryk ved 108-110°C, njp = 1 ,U310.
Trin c) N-[(1-methylcyclopropyl-1)-ethyl]N1 -(β-chlorethyl)-urinstof 20 Ved at anvende fremgangsmåden,-der er beskrevet i trin a, i eksempel I, fås N-[1-(l-methylcyclopropyl-l)-ethyl]N'-(8-chlorethyl)-urinstof, og det anvendes uden yderligere rensning i det næste trin.
Trin d) 2[1-(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazolin 25 Ved at anvende fremgangsmåden ifølge trin b i eksempel I, og idet man går ud fra urinstoffet fra det foregående trin, får man 2[1-(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazolin i et udbytte på 60 %.
16,8 g 2-[1-(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazo-30 lin opløses i 100 ml N saltsyre, og efter at have afdestil-leret opløsningsmidlet, får man dens hydrochlorid.
2—[1 -(1-methylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazolin fås som hvide krystaller, der er opløseslige i vand og giver en basisk opløsning.
35 Smeltepunkt: 5^“55°C Formel: C^H^NgO
10 145574
Molekylevægt: 168,23¾
Analyse: C Η N
fundet JÉ: 61)-,35 9,31 16,63 6k, 23 9,22 16,1)7 beregnet %·. 61),30 9,60 5 Eksempel V.
2-[bis(2-methylcyclopropyl-1)methylamino]-oxazolin, trans - trans isomere
Idet man anvender fremgangsmåden ifølge eksempel IV og går ud fra di-(2-metliylcyclopropyl-1)-keton-trans-trans iso-10 mere, der er fremstillet ifølge Hanack Chem. Ber. £6 (19^3) 1259, fås følgende forbindelser: - oximen af di-(2-methylcyclopropyl-1)-keton (Eb = 120-126° n^3 = 1,1)91)6) - bis-(2-methylcyclopropyl-1)-methylamin 15 (Eb13 = 58-60°) - rå I-ibis-(2-methylcyclopropyl-1)-methyl]-$'-(β-chlor-ethyl)-urinstof - 2-[bis-(2-methylcyclopropyl-1)-methylamino]-oxazolin, der smelter ved 75-77°C efter omkrystallisering i 20 heptan.
Oxazolinen opløst i den støkiometriske mængde saltsyre omdannes til hydroehloridet, som udvindes efter destillation til tørhed. Smeltepunkt ustabilt, da produktet smelter under dekomponering.
25 Eksempel VI.
2—[1 — (1-butylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazolin
Idet man anvender fremgangsmåden ifølge eksempel IV og går ud fra (1-butylcyclopropyl-1)-methylketon, fås følgende forbindelser: 30 - 1-butyl-(2-oximidethyl)-cyclopropan (Eb 13 = 115-118° n*k = 1 ,1)672) - 1-(butylcyclopropyl-1)-ethylamin [Eb _ 65“66° 21 ' nD = 1,1)1)65 - hydrochlorid F = 181 — 182 ( sublimering) ] - Uf-( 1-butylcyclopropyl-1-1 '-ethyl)li1 - (β-chlorethyl )-
35 urinstof. Smeltepunkt 7l)~76°C
145574 1 1 - 2 [ 1 -(butylcyclopropyl-1)-ethylamino]-oxazolin, der smelter ved 51~53°C.
Forbindelsen renses ved destillation under nedsat tryk. (EbQ ^ = 82-83°). Den omdannes til det salt-5 sure syreadditionssalt ved hjælp af den støkiometri ske mængde saltsyre og bortdampning af opløsningsmidlet til tørhed.
Eksempel VII.
2-[(l~cyclopropyl-1 )-2-methylpropylaminoJ-oxazolin og dets hy-10 drochlorid
Anvender man fremgangsmåden ifølge eksempel IV og går ud fra (cyclopropyl-1)-2-methylpropylketon, fås følgende forbindelser : - (1-cyclopropyl-1)-1-oximid-2-methylpropan, der smel- 15 ter ved 68-69°C, - (1-cyclopropyl-1)-1-amino-2-methylpropan , der koger ved 132-135°C under atmosfærisk tryk (hydrochloridets smeltepunkt = 26o°C, dekomponering), - rå N-[1-(1-cyclopropyl-1)-2-methylpropyl]N'-(β-chlor- 20 ethyl)-urinstof, - 2-{(1-cyclopropyl-1)-2-methylpropylamino]oxazolin, der smelter ved 92,5“93°C under dekomponering.
Dets hydrochlorid opnås efter opløsning i den støkiometriske mængde saltsyre, smeltepunkt ustabilt, da produktet 25 smelter under dekomponering.
Udgangsmaterialet (cyclopropyl-1)-2-methylpropylketon fremstilles efter fremgangsmåden ifølge Fauvarque Bull. Soc.
Chim. France 161 (19^9)·
Eksempel VIII.
30 2-(N-dicyclopropylmethyl-H-ethyl)-aminooxazolin og dens sure fumarat
Trin a) N-ethyldicyclopropylmethylamin ^ g dicyclopropylmethylamin opløses i 30 ml tetrahydro-furan. Til denne opløsning sættes dråbevis en opløsning af 35 1,6o g acetaldehyd i 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen om røres i 30 min., hvorefter et bundfald af Schiff-base udskil- 12 145574 les, vaskes mange gange med vand og tørres i vakuum.
Den rå Schiff-base opløses yderligere i ί(·0 methanol og en 5 %'s opløsning af natriumborhydrid i methanol, og vand tilsættes. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen under 5 tilbagesvaling i 15 min., anbringes derefter på et koldt sted, indtil temperaturen er blevet ca. 20°C. Derefter tilsættes 30 ml isvand, og blandingen omrøres i 30 min. Bundfaldet skilles fra ved dekantering og opløses i 20 ml isopro-pylether. Den organiske opløsning vaskes med vand, affarves TO Died, aktiveret trækul, filtreres og tørres. Opløsningsmidlet bortdampes under nedsat tryk.
Man får k,9T g N-ethyldicyelopropylethylamin, Ebg^ = 7^-86°. Den rå amin renses ved omdannelse til hydrochlorid, der smelter ved 156-159°C, sublimering, efter omkrystallise-15 ring i ethanol.
Trin b) [I-(dicyclopropylmethyl)-N-ethyl] EF' - (g-chlorethyl)-urinstof
Man anvender fremgangsmåden ifølge trin a i eksempel I og får [EF- (dicyclopropylmethyl) -N-ethyl] ΪΙ1 -(β-chlorethyl )-urin-20 stof i- et næsten kvantitativt udbytte. Det anvendes uden yderligere rensning til syntesens næste trin.
Trin c) 2-[I-(dicyclopropylmethyl)-E-ethylamino]-oxazolin og dens fumarat
Man anvender den samme fremgangsmåde som i trin b i ek-25 sempel I og får 2-[ET- (dicyclopropylmethyl)-U-ethylamino]-oxa-zolin som en væske, der koger ved 70-71°C under nedsat tryk til 0,05 mm.
Efter opløsning i ether og tilsætning af en ethanolisk opløsning af fumarsyre isoleres og renses krystaller af det 30 sure fumarat.
Det fås som hvide krystaller, der er letopløselige i vand og smelter ved 130°C under dekomponering.
Eksempel IX.
2-[l-(dicyelopropylmethyl)-M-isobutylamino]-oxazolin og dets 35 sure fumarat Går man frem, som beskrevet i eksempel VIII og går ud fra dicyclopropylmethylamin og isobutyraldehyd, får man føl-
U557A
13 gende forbindelser: - (dicyclopropylmethyl)-isobutylamin, Eb^g = 87-88°, - [ N-di cy c lopr opy linet hyl) - isobutyl] N '-(β-chlorethyl)-urinstof, c; - 2-[ (dicyclopropylmethyl )-isobutylamino]-oxazolin ,
Eb. ς = 83-85°, og dens sure fumarat, der smelter U,U'J o ... . .
ved 125 C efter omkrystallisermg 1 acetonitril.
Eksempel X.
p - (1-cyclopropyl-1-tert-butylmethylamino)-oxazolin og dens 10 hvdroehlorid
Anvender man den i eksempel IV beskrevne fremgangsmåde og går ud fra cyclopropyl-tert-butylketon får man følgende forbindelser: - oximen af cyclopropyl-tert-butylketon, smeltepunkt 15 110-112°C, - cyclopropyl-tert-butylmethylamin, Eb = 1^2-1^8° n^6= 1 ,1*232, - N-(cyclopropyl-tert-butylmethyl)-N'-(β-chlorethyl)-urinstof, 20 - 2-(cyclopropyl-tert-butylmethylamino)-oxazolin, smel tepunkt = 86-8T°C efter omkrystallisering i heptan. Hydrochloridet fås ved tilsætning af den støkiometriske mængde saltsyre, smeltepunkt ustabilt, da produktet smelter under dekomponering.
25 Udgangsmaterialet cyclopropyl-tert-butylketon er frem stillet efter fremgangsmåden, der er beskrevet af Fauvarque Bull. Soc. Chim. France 161 (1969).

Claims (1)

145574 1 k Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer med den almene formel: R1 A- R'-K> CH —U—/ I hvor betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 5 4 carbonatomer, en usubstitueret cyclopropylgruppe eller en cyclopropylgruppe med en eller flere alkylgrupper med 1 til ^ carbonatomer, R' betyder et hydrogenatom eller en O alkylgruppe med 1 til carbonatomer, RJ et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til U carbonatomer, A et oxy-10 genatom eller et svovlatom, eller syreadditionssalte deraf med en uorganisk eller organisk syre, kendetegnet ved, at en eyelopropylmethylamin med formlen: R1 B—E>- CH-ITH-R3 II 1 o , hvor R1, R og R har de foran anførte betydninger, bringes til at reagere med et W-halogen-alkyl-isocyanat eller 15 -thiocyanat med formlen: A = C = li - (CH2)2 - Hal III hvor A er et oxygenatom eller et svovlatom, Hal er et chlor- eller bromatom, til dannelse af et disubstitueret urinstof eller disubstitueret thiourinstof med formlen: R1 R'--y>—CH - 3Γ - C - NH - (OH ) - Hal IV ^ R3 1 hvor R', R1, R3, A og Hal har de foran angivne betydninger, 20 som cycliseres ved opvarmning til en forbindelse med formlen :
DK686173A 1972-12-28 1973-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf DK145574C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5988672A GB1453703A (en) 1972-12-28 1972-12-28 Substituted cyclopropylmethylamines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB5988672 1972-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK145574B true DK145574B (da) 1982-12-13
DK145574C DK145574C (da) 1983-05-30

Family

ID=10484588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK686173A DK145574C (da) 1972-12-28 1973-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3988464A (da)
JP (3) JPS5335949B2 (da)
AR (2) AR207336A1 (da)
AT (1) AT333272B (da)
BE (1) BE809179A (da)
CH (2) CH592641A5 (da)
CS (1) CS186258B2 (da)
DD (1) DD110869A5 (da)
DE (1) DE2362754C2 (da)
DK (1) DK145574C (da)
ES (1) ES421879A1 (da)
FI (1) FI59999C (da)
FR (1) FR2212143B1 (da)
GB (1) GB1453703A (da)
HU (1) HU169273B (da)
IL (3) IL49288A (da)
NL (1) NL169472C (da)
SE (1) SE388420B (da)
SU (2) SU505348A3 (da)
ZA (1) ZA739694B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2358890A1 (fr) * 1976-05-24 1978-02-17 Science Union & Cie Nouvelles aryl trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2432513A1 (fr) * 1977-10-24 1980-02-29 Merieux Inst Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments
DE2831600A1 (de) * 1978-07-19 1980-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino-1, 3-tetrahydropyrimidine-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
FR2444673A1 (fr) * 1978-12-20 1980-07-18 Science Union & Cie Nouvelles trifluoroethylamines, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE19716237A1 (de) * 1997-04-18 1998-10-22 Basf Ag Substituierte Benzyloxyimino-Verbindungen
AUPP020297A0 (en) * 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP1517688A2 (de) 2002-06-19 2005-03-30 Solvay Pharmaceuticals GmbH Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
US20060283363A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-21 Wollman Albert E Potato Planter Improvement to Reduce Skips and Rolling
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3626067A (en) * 1965-07-01 1971-12-07 Du Pont Substituted oxazolines, useful as pharmaceuticals
NL128801C (da) * 1965-11-19
DE1670751A1 (de) * 1966-09-27 1970-12-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-2-oxazolinen
DE1670753A1 (de) * 1966-09-27 1970-07-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Cycloalkylaminooxazolinen
DE1670752A1 (de) * 1966-09-27 1970-12-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylamino-oxazolinen

Also Published As

Publication number Publication date
SE388420B (sv) 1976-10-04
JPS5422978B2 (da) 1979-08-10
DK145574C (da) 1983-05-30
AT333272B (de) 1976-11-10
DE2362754C2 (de) 1985-11-21
CS186258B2 (en) 1978-11-30
AR211914A1 (es) 1978-04-14
ZA739694B (en) 1975-02-26
NL169472B (nl) 1982-02-16
NL7317536A (da) 1974-07-02
US3988464A (en) 1976-10-26
BE809179A (fr) 1974-06-27
FI59999C (fi) 1981-11-10
CH590253A5 (da) 1977-07-29
FR2212143B1 (da) 1977-03-11
ATA1089973A (de) 1976-03-15
IL43749A0 (en) 1974-03-14
FR2212143A1 (da) 1974-07-26
AU6340073A (en) 1975-06-12
IL49288A (en) 1977-06-30
AR207336A1 (es) 1976-09-30
IL43749A (en) 1977-06-30
DE2362754A1 (de) 1974-07-11
CH592641A5 (da) 1977-10-31
FI59999B (fi) 1981-07-31
JPS5359665A (en) 1978-05-29
SU505348A3 (ru) 1976-02-28
JPS544955B2 (da) 1979-03-12
SU591136A3 (ru) 1978-01-30
ES421879A1 (es) 1976-08-01
JPS504084A (da) 1975-01-16
NL169472C (nl) 1982-07-16
IL49288A0 (en) 1976-05-31
GB1453703A (en) 1976-10-27
HU169273B (da) 1976-10-28
JPS5356664A (en) 1978-05-23
JPS5335949B2 (da) 1978-09-29
DD110869A5 (da) 1975-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
DK158980B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US4161541A (en) Benzhydryl guanidines
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
SU508199A3 (ru) Способ получени производных морфолина
DK145574B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf
KR900008696B1 (ko) 에르골린 유도체의 제조방법
JPS639512B2 (da)
US5166162A (en) Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds
JP4422964B2 (ja) ５員複素環誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
HU177039B (hu) Sposob poluchenija al&#39;fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov
EP0348257A2 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US4102890A (en) 2-Amino oxazolines and process for making the same
MC1035A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de benzamides 2,5 disubstitués
EP0638568B1 (fr) Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0669322B1 (fr) Sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH01106880A (ja) 新規なアミノアルキル置換複素環硫黄化合物
NO178299B (no) Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene
EP0105881B1 (fr) Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0445039B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyridylsulfonylurée et de la pyridylsulfonylthiourée leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
EP0994857A1 (fr) DERIVES DE (1$i(H)-IMIDAZOL-4-YL)PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP0220104A2 (fr) Dérivés d&#39;amino-5 pentanenitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4528292A (en) Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired