NO178299B - Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene - Google Patents

Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO178299B
NO178299B NO923603A NO923603A NO178299B NO 178299 B NO178299 B NO 178299B NO 923603 A NO923603 A NO 923603A NO 923603 A NO923603 A NO 923603A NO 178299 B NO178299 B NO 178299B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
inorganic
cyclopropyl
hydroxy
prop
Prior art date
Application number
NO923603A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178299C (no
NO923603L (no
NO923603D0 (no
Inventor
Elizabeth Anne Kuo
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919119874A external-priority patent/GB9119874D0/en
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NO923603D0 publication Critical patent/NO923603D0/no
Publication of NO923603L publication Critical patent/NO923603L/no
Publication of NO178299B publication Critical patent/NO178299B/no
Publication of NO178299C publication Critical patent/NO178299C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasøytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av de nye 3-sykloalkylpropen-2-amidderivater.
De nye 3-sykloalkylpropen-2-amidderivater er forbindelser med den generelle formel (I):
hvor
Rx betegner hydrogen,
W betegner oksygen eller et svovelatom som eventuelt er oksydert til sulfoksyd- eller sulfonformen,
Y og Z betegner en gruppe -CH-, eller den ene av Y og Z betegner en gruppe -CH-, mens den andre betegner et nitro-gena tom,
R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, metoksy, -OCF3,
-CF3, eller N02,
eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2' R3 °9 Re er som ovenfor angitt,
R7 og R8 uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, og
R9 betegner sykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
og deres addisjonssalter med uorganiske bg organiske baser.
De nye 3-sykloalkyl-propen-2-amid-derivater ifølge oppfinnelsen har meget interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt oppviser de en bemerkelsesverdig antiinflammatorisk aktivitet. De inhiberer på den ene side inflammatoriske feno-mener forårsaket av irritasjonsmidler og på den annen side reaksjoner på forsinket hypersensibilitet, idet de hindrer et spesifikt antigen i å aktivere immunceller.
Disse egenskaper belyses i den eksperimentelle del 1engre fremme.
Disse egenskaper berettiger bruk av de nye derivater av.3-sykloalkylpropen-2-amid og deres addisjonssalter med for farmasøytiske formål akseptable baser som legemidler.
I det ovenstående og i det som følger^gjelder føl-gende : Med alkyl med 1-4 karbonatomer menes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl.
Med alkyl med 1-6 karbonatomer menes metyl, etyl, propyl eller isopropyl, rettkjedet eller forgrenet butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl og rettkjedet eller forgrenet heksyl.
Med sykloalkyl med 3-6 karbonatomer menes syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
Med halogen menes fluor, klor, brom eller jod, for-trinnsvis fluor, klor eller jod.
Addisjonssaltene med uorganiske eller organiske baser kan f.eks. være salter dannet med natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, etanolamin eller trietylamin.
Blant de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen skal spesielt nevnes de derivater med den ovenstående formel (I), hvor:
Rx betegner hydrogen eller metyl,
W betegner oksygen,
R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, metyl, metoksy, -OCF3,
-CF3, N02 eller nitril,
eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2, R5 og R6 betegner hydrogen,
R7 og R8 betegner hydrogen,
R9 betegner syklopropyl, og
Y og Z er som ovenfor angitt,
og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
Blant de sistnevnte nye forbindelser skal nevnes derivatene svarende til den ovenstående formel (I), hvor R± betegner hydrogen, W betegner oksygen, R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, fluor, klor, jod eller N02, eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2, R5 og R6 betegner hydrogen, R7 og R8 betegner hydrogen og R9 betegner syklopropyl, og Y og Z er som ovenfor angitt, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
Blant de sistnevnte forbindelser skal spesielt de følgende derivater med formel (I) fremheves: N-[4-(4'-klorfenoksy)-fenyl]-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-prop-2-enamid, og dets addisjonssalter med uorganiske og organiske baser,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-[4-(4'-nitro-fenoksy)-fenyl]-prop-2-enamid, og dets addisjonssalter med uorganiske og organiske baser,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-[4-(3',4'-metylen-dioksyfenoksy)-fenyl]-prop-2-enamid, og dets addisjonssalter med uorganiske og organiske baser,
2-cyano-3-syk1opropy1-N-[4-(4'-fluorfenoksy)-feny1]-3-hydroksy-prop-2-enamid, og dets addisjonssalter med uorganiske og organiske baser,
2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-[4-(4'-jod-fenoksy)-fenyl]-prop-2-enamid, og dets addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
De nye derivater av 3-syklopropylpropen-2-amid med den ovenstående formel (I) og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, w, Y og Z er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen (III): for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor Rlf R2, R3, R4, R5, R6/ R7, R8, W, Y og Z er som ovenfor angitt, hvoretter den oppnådde forbindelse omsettes med natriumhydrid og det oppnådde produkt deretter omsettes med en forbindelse med den generelle formelen (V):
hvor Hal betegner halogen og R9 er som ovenfor angitt, hvorved man får den ønskede forbindelse med formel (I), som om ønskes overføres til et salt.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte utføres for-trinnsvis under de følgende betingelser: - omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) foretas i nærvær av fosforpentaklorid i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid eller tetrahydrofuran. - omsetningen av forbindelsen med formel (IV) med natriumhydrid utføres i et vannfritt organisk oppløsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en katalysator som f.eks. et imidazol.
Forbindelsene med formel (I) har sur karakter. Addisjonssaltene av forbindelsene med formel (I) kan med fordel fremstilles ved at man i praktisk talt støkiometriske mengde-forhold omsetter en uorganisk eller organisk base med forbindelsene med formel (I). Saltene kan fremstilles uten at dé tilsvarende baser isoleres.
De nye 3-sykloalkylpropen-2-amid-derivater finner an-vendelse f.eks. for behandling av rhumatoid arthritis og kro-niske inflammatoriske sykdommer som eventuelt kan være av immunologisk opprinnelse, forstyrrelser og lidelser som følge av transplantasjoner og andre sykdommer med immunologisk til-knytning .
Dosen varierer med den benyttede forbindelse, pasienten som behandles og tilstanden og kan f.eks. være fra 0,1 mg til 200 mg pr. dag, gitt oralt.
Med oppfinnelsen tilveiebringes likeledes farmasøy-tiske preparater som inneholder minst ett av de ovenfor beskrevne derivater eller et av dets addisjonssalter med for farmasøytiske formål akseptable baser som aktiv bestanddel. Disse farmasøytiske preparater kan administreres gjennom fordøyelsessystemet eller parenteralt.
De farmasøytiske preparater kan f.eks. være faste eller væskeformige preparater som det er vanlig å benytte i humanmedisinen, og de kan således f.eks. ha form av enkle eller drasjerte tabletter, gelatinøse piller, kapsler, granu-ler, stikkpiller, stikkpiller eller injiserbare preparater. De fremstilles i henhold til de vanlige metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan innlemmes i eksipienter som det er vanlig å benytte i farmasøytiske preparater, som f.eks. talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafinderivater, glykoler, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av forbindelsene med formel (I), nemlig forbindelsene med den generelle formel (IV):
hvor
Rx betegner hydrogen,
W betegner oksygen eller et svovelatom som eventuelt er oksydert til sulfoksyd- eller sulfonformen,
Y og Z betegner en gruppe -CH-, eller den ene av Y og Z betegner en gruppe -CH-, mens den andre betegner et nitro-gena tom,
R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, metoksy, -OCF3,
-CF3, eller N02,
eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2/ R3 °9 R6 er som ovenfor angitt, og
R7 og R8 uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer,
bortsett fra at forbindelsen ikke kan være alfa-cyano-4-(4'-tri fluormetyl)-fenoksyacetanilid.
De av forbindelsene med formel (II) som ikke er kjente forbindelser, kan fremstilles etter en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formel (VI):
hvor R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y og Z er som ovenfor angitt, reduseres til den ønskede forbindelse med formel (II). Reduk-sjonen kan foretas med hydrogen i nærvær av en katalysator eller med saltsyre i nærvær av jernspon. Et eksempel på en slik fremstilling er tatt med i den nedenstående eksperimentelle del.
Forbindelsene med formel (VI) kan i sin tur fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VII): hvor W, R2, R3/ R4, R5 og R6 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (VIII):
hvor Hal, R7, R8, Y og Z ér som ovenfor angitt.
Forbindelsene med formel (VI) hvor W er en gruppe SO eller S02 kan fremstilles ved oksydering av den tilsvarende forbindelse med formel (VI) hvor W er et svovelatom.
De nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- r4-( 4'- klorfenoksv)- fenyll- 2- cyano- 3- syklopropyl- 3- hydroksy-prop- 2- enamid.
Trinn A. 4-(4'-klorfenoksy)-nitrobenzen.
10,88 g kaliumkarbonat og 9,64 g 4-klorfenol oppslemmet i 100 ml dimetylsulfoksyd tilsettes til en oppløsning bestående av 10,58 g 1-fluor-4-nitrobenzen i 100 ml dimetylsulfoksyd. Suspensjonen oppvarmes ved 70°C i fire timer, hvoretter temperaturen tillates å synke til romtemperatur. Det tilsettes 250 ml vann og deretter 250 ml etylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann og deretter med saltoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes under redusert
trykk, hvorved det fås 19,25 g urent produkt som kromatogra-feres på silisiumdioksyd under eluering med metylenklorid. Det fås 18,34 g av den ønskede forbindelse.
Trinn B. 4-(4'-klorfenoksy)-anilin.
16,0 g av den ovenfor oppnådde forbindelse og 161 mg platinaoksyd (75% Pt) oppslemmet i 200 ml etanol hydrogeneres i fire timer. Det foretas filtrering over celilft, og oppløs-ningsmidlet avdampes. Det oppnås 13,98 g av den ønskede forbindelse.
Trinn C. N-[4-(4'-klorfenoksy)-fenyl]-2-cyano-etanamid.
I løpet av 30 minutter tilsettes 8,06 g cyanoeddik-syre til en oppslemning av 19,73 g fosforpentaklorid i 150 ml metylenklorid under omrøring og under opprettholdelse av omgivelsenes temperatur. Blandingen kokes med tilbakeløpskjø-ling i én time under en nitrogenstrøm, hvoretter det over et tidsrom av 30 minutter foretas tilsetning av 13,88 g 4-(4'-klorfenoksy)-anilin i 150 ml metylenklorid. Suspensjonen omrøres i 1,5 time, og den tillates å vende tilbake til omgivelsenes temperatur. Det tilsettes 250 ml vann, og blandingen omrøres i én time. Vannet fjernes, og oppslemningen omrøres i én time med 250 ml av en mettet, vandig natriumbi-karbonatoppløsning. Etylacetat tilsettes inntil det faste stoff er blitt oppløst, og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørkes og filtreres, og oppløsningsmidlet avdampes. Det fås 17,49 g av den ønskede forbindelse.
Trinn D. N-[4-(4'-klorfenoksy)-fenyl]-2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-prop-2-enamid.
Til 7 g av forbindelsen oppnådd i trinn C, oppslemmet i 80 ml tetrahydrofuran, tilsettes 2,20 g natriumhydrid i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 1,5 time ved romtemperatur. Over et tidsrom av 20 minutter tilsettes 3,32 g (2,88 ml) syklopropankarbonylklorid i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes 150 ml 2N saltsyre og 350 ml isvann. Oppslemningen omrøres i ti minutter, hvoretter den filtreres og tørkes under redusert trykk. Residuet tas opp i 150 ml eter, hvoretter det foretas omrøring i 30 minutter, frafiltrering, vaskning med petroleter og tørking under redusert trykk. Det fåes 5,51 g av den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt = 160,5-162,5°C.
Analyse: C19H15C1N203 = 354,80
NMR- spektrum i CDC13:
1,11-1,24 (2H,m), 1,27-1,37 (2H,m), 2,09-2,19 (lH,m), 6,94 (2H, d+v, J=8,8), 7,00 (2H, d+v, J=8,8), 7,30 (2H, d+v, J=8,8), 7,44 (2H, d+v, J=8,8), 7,51 (1H, br s) og 15,84 (lH,s).
IR- spektrum:
3272 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m), 1350 (m), 1286 (m), 1258 (m), 1234 (s), 1196 (m), 1086 (m), 900 (m), 878 (m) og 823 (m).
Idet man gikk frem som angitt ovenfor og startet med de dertil egnede forbindelser ble forbindelsene ifølge de følgende eksempler fremstilt: Eksempel 2: 2- cyano- 3- cyklopropy1- 3- hydroksy-( 4- fenoksy-fenyl)- propen- 2- amid.
Smeltepunkt = 142,0°C.
Analyse: C19H16N203 = 320,35
Eksempel 3: 2- cvano- 3- cyklopropyl- 3- hydroksy- N- T4-( 4- nitro-fenoksy)- fenyll- propen- 2- amid.
Analyse: C19H15<N>305 = 365,35
Beregnet: C% 62,46 H% 4,14 N% 11,50 0% 21,90
Funnet: 62,32 4,23 11,44
NMR- spektrum i ( DMSO) :
10,56 (lH,s), 8,30 (2H,d), 7,68 (2H,d), 7,23 (2H,d), 7,16 (2H,d), 2,22 (lH,m), 1,17 (4H,m).
IR- spektrum:
3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1235, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.
Eksempel 4 2- cyano- 3- cyklopropyl- 3- hvdroksy- N- T4-( 3', 4'-metylendioksyfenoksy)- fenyl1- propen- 2- amid.
Smeltepunkt = 150,5-151,5°C.
Analyse: C20H16N205<=> 364,36
NMR- spektrum i CDC13:
1,09-1,21 (2H,m), 1,25-1,36 (2H,m), 2,09-2,20 (lH,m), 5.98 (2H,s), 6,49 (1H,AB q, J=8,0-2,4), 6,57 (lH,d, J=2,4), 6,76 (lH,d, J=8,2), 6,96 (2H, d+v, J=9,0), 7,38 (2H, d+v, J=8,8), 7,47 (1H, Br s) og 15,89 (lH,s).
IR- spektrum:
3250 (s), 2209 (s), 1574 (s), 1539 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (s), 926 (m).
Eksempel 5: 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- f4-( 4'- fluorfenoksy)-fenyl!- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Smeltepunkt = 135,5-136,5°C.
Analyse: C19H15FN203 = 338,34
NMR-spektrum i CDC13:
1,10-1,21 (2H,m), 1,27-1,36 (2H,m), 2,07-2,20 (lH,m), 6,93-7,09 (6H,m), 7,41 (2H, d+v, J=8,8), 7,48 (1H, Br s) og 15,85 (lH,s).
IR- spektrum:
3280 (m), 2220 (m), 1577 (s), 1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m), 1291 (m), 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m), 1160 (m), 992 (m), 899 (m), 8,79 (m), 8,49 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).
Eksempel 6: 2- cvano- 3- cyklopropyl- 3- hvdroksy- N- T4-( 4'- iod-fenoksy)- feny! 1- prop- 2- enamid.
Man går frem som i eksempel 1, trinn C og D, idet man benytter 4-(4'-jodfenoksy)-anilin fremstilt som nedenfor angitt og innlemmer forbindelsen fremstilt i trinn B i fast form i oppløsningen av natriumhydrid i tetrahydrofuran. Etter rensing av den i trinn D oppnådde urene forbindelse med metanol fåes den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt = 162,0-164,0°C.
Analvse: C19H15IN203<=> 446,25
NMR- spektrum i CDC13:
1,10-1,37 (4H,m), 2,11-2,21 (lH,m), 6,77 (2H, d+v, J=9,0), 7,01 (2H, d+v, J=8,8), 7,44 (2H, d+v, J=9,0), 7,51 (lH,s), 7,62 (2H, d+v, J=8,8), 15,83 (lH,s).
IR- spektrum:
3265 (m), 2212 (m), 1576 (s), 1530 (s), 1500 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m), 1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m), 1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 815 (m).
Fremstilling av 4-( 4'- iodfenoksy)- anilin.
Over et tidsrom av 50 minutter tilsettes langsomt 6,04 ml konsentrert saltsyre oppløst i 25 ml etanol og 25 ml vann til 23,34 g 4-(4'-jodfenoksy)-nitrobenzen og 11,46 jernspon oppslemmet i 150 ml etanol og 150 ml vann, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i én time. Blandingen avkjøles til romtemperatur og inndampes delvis (ca. 200 ml) og alkali-niseres til pH 11 med en vandig natriumhydroksydoppløsning, hvoretter det til blandingen tilsettes 200 ml vann og 250 ml etylacetat. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, hvoretter de organiske faser slås sammen, vaskes med vann og deretter med saltoppløsning og tørkes. Oppløsningsmidlet avdampes. Det fåes derved 20,25 g uren forbindelse som renses ved kromatografering på silisiumdioksyd (eluering med metylenklorid inneholdende 0-10% etylacetat). Det fåes 13,40 g av den ønskede forbindelse.
Eksempel 7. N-[\-( 4'- klorfenoksy)- fenyll- pyridin- 5- vll- 2-cyano- 3- cyklopropyl- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Ved at man startet med 2-klor-5-nitropyridin og 4-klorfenol og gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med de modifikasjoner i trinn C og D som er omtalt i eksempel 6, fikk man den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt = 198,0-199,0°C.
Analyse: C18<H>14C1N303 = 355,78
NMR- spektrum i CDC13:
1,12-1,38 (4H,m), 2,07-2,22 (lH,m), 6,96 (lH,d~, J=8,8), 7,08 (2H, d+v, J=8,8), 7,52 (1H, Br s), 7,92 (lH,dd, J=8,8-2,8), 8,21 (lH,d, J=2,8) 15,61 (lH,s).
IR- spektrum:
3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 1083 (m), 991 (m), 983 (m).
Idet man gikk frem som angitt i eksempel 1 ovenfor og startet med de dertil egnede forbindelser ble forbindelsene ifølge de følgende eksempler fremstilt.
Eksempel 8 2- cyano- 3- cyklopropyl- 3- hydroksy- N- T4-( 4'- tri-fluormety1fenoksy)- fenyl1- prop- 2- enamid.
Utbytte =71%.
Smeltepunkt = 150,5-152°C.
Analyse: C20H15F3<N>2<0>3<=> 388,35
NMR- spektrum i CDC13:
1,11-1,38 (4H,m), 2,09-2,24 (lH,m), 7,05 (2H,d, J=9), 7,06 (2H, d+v, 3=9), 7,49 (2H, d+v, J=9), 7,53 (lH,s), 7,59 (2H,d, J=9) 15,7 (lH,s).
IR- spektrum:
3280 (s), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s), 1421 (m), 1335 (s), 1313 (s), 1293 (m), 1258 (s), 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s).
Eksempel 9: 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- f4-( 3', 4'- dimetoksy-f enoksy) - fenyll - 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 79%
Smeltepunkt = 154,0-156,0°C.
Analyse: C21H20N205<=> 380,40
NMR- spektrum i CDC13:
1,15 (2H,m), 1,31 (2H,m), 2,15 (lH,m), 3,84 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,56 (lH,dd, J=2,8-8,6), 6,64 (lH,d, J=2,4), 6,83 (lH,d, J=8,6), 6,96 (2H,d, J=8,8), 7,39 (2H,d," J=9,0), 7,54 (lH,s), 15,39 (lH,s).
IR- spektrum:
3380 (m), 2212 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s).
Eksempel 10: 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- klor- 3'- metyl-fenoksy)- fenyl!- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte =75%
Smeltepunkt = 154,0-156,0°C.
Analyse: C20<H>17C1N203 = 368,82
NMR- spektrum i CDC13:
1,10-1,36 (4H,m), 2,09-2,34 (lH,m), 2,34 (3H,s), 6,78 (lH,dd, J=8,6-2,8), 6,88 (lH,d, J=2,8), 6,99 (2H,d, J=8,8), 7,28 (lH,d, J=8,6), 7,42 (2H,d, J=8,8), 7,51 (lH,s), 15,6 (lH,s). IR- spektrum: 3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m), 1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m).
Eksempel 11 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- klor- 2'- metyl-fenoksy)- fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 60%
Smeltepunkt = 128,0-129,0°C.
NMR- spektrum i CDC13:
1,10-1,36 (4H,m), 2,08-2,16 (lH,m), 2,21 (3H,s), 6,83 (lH,d, J=8,8), 6,89 (2H,d, J=9), 7,13 (lH,dd, J=8,6-2,8), 7,24 (lH,d, J=2,4), 7,39 (2H,d, J=8,8), 7,48 (lH,s), 15,87 (lH,s). IR- spektrum: 3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s).
1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (s), 880 (m), 855 (m), 815 (m), 800 (m).
Eksempel 12 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- klorfenoksy)- 3-metvlf enyll - 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte =66%
Smeltepunkt = 124,0-125,0°C.
Analyse: C20<H>17C1N203 = 368,82
NMR- spektrum i CDC13:
1,13-1,34 (4H,m), 2,1-2,22 (lH,m), 2,22 (3H,s), 6,83 (lH,d, J=9,2), 6,89 (lH,d, J=8,8), 7,23-7,30 (3H,m), 7,36 (lH,d, J=2,6), 7,47 (lH,s), 15,84 (lH,s).
IR- spektrum:
3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).
Eksempel 13 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- klorfenoksy)- 2-metylfenyll - 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 66%
Smeltepunkt = 144,0-145,0°C.
Analyse: C20H17C1N203 = 368,82
NMR- spektrum i CDC13:
1,13-1,34 (4H,m), 2,1-2,22 (lH,m), 2,27 (3H,s), 6,84-6,97 (4H,m), 7,28-7,54 (4H,m), 15,86 (lH,s).
IR- spektrum:
3260 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (m), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m).
Eksempel 14 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- bromfenoksy)-fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamld.
Utbytte = 74%
Smeltepunkt = 154,0-155,0°C.
Analyse: C19<H>15BrN203 = 399,25
NMR- spektrum i CDC13:
1,13-1,36 (4H,m), 2,09-2,21 (lH,m), 6,90 (2H,d, J=10,4), 7,01 (2H,d, J=10), 7,4-7,48 (4H,m), 7,56 (lH,s), 15,85 (lH,s). IR- spektrum: 3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s), 1420 (m), 1350 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s).
Eksempel 15 2- cvano- 3- cyklopropyl- N- f 4-( 4'- cyanofenoksy) - fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 87%
Smeltepunkt = 170,0-182,0°C.
Analyse: C20H15<N>3O3 = 345,36
NMR- spektrum i CDC13:
1,12-1,38 (4H,m), 2,01-2,22 (lH,m), 7,02 (2H,d, J=9), 7,08 (2H,d, J=8,8), 7,49-7,65 (5H,m), 15,76 (lH,s).
IR- spektrum:
3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (m), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (s).
Eksempel 16 2- cyano- 3- cyklopropyl- 3- hvdroksy- N- T4-( 4'- tri-fluormetoksvfenoksy)- fenyll- prop- 2- enamid.
Utbytte =65%
Smeltepunkt = 126,0-127,0°C.
Analyse: C20H15F3N204 = 404,35
NMR- spektrum i CDC13:
1,15-1,33 (4H,m), 2,11-2,19 (lH,m), 6,99 (2H,d, J=3,94), 7,03 (2H,d, J=3,78), 7,19 (2H,d), 7,45 (2H,d, J=8,94), 7,54 (lH,s), 15,86 (lH,s).
IR- spektrum:
3320 (m), 2190 (m), 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s), 1480 (s), 1400 (m), 1340 (m), 1250 (m), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).
Eksempel 17 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4-( 4'- t- butylfenoksy)-fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 39%
Smeltepunkt = 125,0-126,0°C.
Analyse: C23H24N203<=> 376,46
NMR- spektrum i CDC13:
1,10-1,46 (13H,m)2,ll-2,19 (lH,s), 6,94 (2H,d, J=8,60), 7,00 (2H,d, J=9,0), 7,36 (2H,d, J=9,0), 7,40 (2H,d, J=9,0), 7,52 (lH,s), 15,92 (lH,s).
IR- spektrum:
3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2860 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).
Eksempel 18 2- cyano- 3- cyklopropyl- 3- hvdroksy- N- f4-( 4'- metyl-fenoksv)- fenvl1- prop- 2- enamid.
Utbytte =65%
Smeltepunkt = 146,0-147,0°C.
Analyse: C20H18<N>203 = 334,38
NMR- spektrum i CDC13:
1,09-1,35 (4H,m), 2,08-2,21 (lH,m), 2,34 (3H,s), 6,91 (2H,d, J=8,6), 6,97 (2H,d, J=9,0), 7,15 (2H,d, J=8,4), 7,39 (2H,d, J=8,8), 7,51 (lH,s), 15,92 (lH,s).
IR- spektrum:
3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 1225 (s), 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).
Eksempel 19 2- cyano- 3- cyklopropyl- 3- hydroksy- N- T4-( 4'-metoksyfenoksy)- fenyl1- prop- 2- enamid.
Utbytte = 57%
Smeltepunkt = 139,0-140,0°C.
NMR- spektrum i CDC13:
1,10-1,36 (4H,m), 2,11-2,19 (lH,m), 6,87-7,01 (6H,m), 7,38 (2H,d, J=9,0), 7,53 (lH,s), 15,94 (lH,s).
IR- spektrum:
3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).
Eksempel 20 2- cyano- 3- cyklobutyl- N- T4-( 4'- fluorfenoksy)-fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 81%
Smeltepunkt = 143,0-144,0°C.
Analyse: C20<H>17FN2O3 = 352,37
NMR- spektrum i CDC13:
1,91-2,49 (6H,m), 3,65 (lH,q, J=8,4), 6,93-7,11 (6H,m), 7,41 (2H,d, J=9,0), 7,53 (lH,s), 15,82 (lH,s).
IR- spektrum:
3270 (s), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s).
Eksempel 21 2- cyano- 3- cyklopentyl- N- T4-( 4'- fluorfenoksy)-f enyl1- 3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 44%
Smeltepunkt = 119,0-120,0°C.
Analyse: C21H19FN203 = 366,40
NMR- spektrum i CDC13:
1,59-2,05 (8H,m), 3,17-3,24 (lH,m), 6,93-7,13 (6H,m) 7,41 (2H,d, J=9,0), 7,56 (lH,s), 15,76 (lH,s).
IR- spektrum:
3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1490 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 850 (m), 825 (s), 805 (m).
Eksempel 22 2- cyano- 3- cyklobutyl- N- T4'- klorfenyltio)- fenyll-3- hydroksy- prop- 2- enamid.
Utbytte = 81%
Smeltepunkt = 147,5-148,0°C. * ;Analyse: C19<H>15C1N202S = 370,86 ;;NMR- spektrum i CDC13: ;1,10-1,22 (2H,m), 1,24-1,36 (2H,m), 2,09-2,19 (lH,m), 7,17-7,27 (4H,m), 7,35 (2H,d, J=8,76), 7,46 (2H,d, J=8,72), 7,54 (lH,s), 15,73 (lH,s). ;IR- spektrum: ;3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m), 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m). ;Eksempel 23 2- cyano- 3- cyklopropyl- N- T4'- klorfenylsulfonyl)-fenyll- 3- hydroksy- prop- 2- enamid. ;Utbytte =85% ;Smeltepunkt = 210,0-212,0°C.<*>
Analyse: C19<H>15C1N204S = 402,86
NMR- spektrum i CDC13:
1,14-1,27 (2H,m), 1,31-1,39 (2H,m), 2,08-2,21 (lH,m), 7,48 (2H,d, J=8,8), 7,67 (2H,d, J=8,8), 7,75 (lH,s), 7,87 (2H,d, J=8,6), 7,92 (2H,d, J=8,6), 15,42 (lH,s).
IR- spektrum:
3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).
Eksempel 24
Det ble fremstilt tabletter med følgende sammen-setning :
(Eksipienten bestod av laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat.
Eksempel 25
Det ble fremstilt tabletter med følgende sammen-setning :
(Eksipienten bestod av laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat.
FARMAKOLOGISK AKTIVITET
Biokjemiske testmetoder
Test nr. 1
Ødem i rottefot (PO-R) frembragt med karragenin.
Én time etter oral administrering av 50 mg/kg av testforbindelsene eller av bæreren for kontroll til grupper av rotter (n = 6-12, hannrotter CFHB, av vekt 160-180 g), inji-seres 1 mg karragenin oppløst i 0,2 ml saltoppløsning i den digitale pute i høyre bakfot. De kontralaterale føtter gis kontrollinjeksjoner av saltoppløsning. Ødemreaksjonene i føttene bedømmes tre timer senere.
Test nr. 2
Ødem som følge av hypersensibilitet av forsinket type i musefot (DTH-M).
Grupper av hannmus CD-1 (n = 8-10) av vekt 25-30 g sensibiliseres med en subkutan injeksjon av 1 mg metylert kvegserumalbumin (MBSA) i 0,2 ml av en saltoppløsning/FCA-emulsjon (Fullstendig Freund-hjelpeemulsjon). Negative kontrollgrupper gis injeksjoner av saltoppløsning/FCA-emulsjon. Fotens DHT-ødemreaksjoner bedømmes 24 timer etter utfordringen i den digitale pute i den høyre bakfot med 0,1 mg MBSA i 0,05 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. De kontralaterale føtter gis kontrollinjeksjoner med saltoppløs-ning. Testforbindelsene eller kontroilbærerne administreres oralt én gang pr. dag på den fjerde, femte og sjette dag og to ganger den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med MBSA.
Test nr. 3.
Ødem som følge av hypersensibilitet av forsinket type i rottefot (DTH-R).
Hannrotter (CFHB, n = 8-12, vekt 160^180 g), sensibiliseres med en subkutan injeksjon i haleroten med 0,1 ml FCA. Negative kontrollgrupper gis en injeksjon med ufullstendig Freund hjelpestoff. DTH-ødemreaksjonene i foten bedømmes 24 timer etter utfordringen i den digitale pute i den høyre bakfot med 0,4 mg av et antigenekstrakt av Mycobacterium tuberculosis i 0,2 ml saltoppløsning den syvende dag etter sensibiliseringen. De kontralaterale føtter gis kontrollinjeksjoner av saltoppløsning.
Testforbindelsene administreres oralt én gang den fjerde, femte og sjette dag og to ganger pr. dag den syvende dag, én time før og seks timer etter utfordringen med antigen. Resultatene av disse tester er gitt i tabell II. Dosene er gitt i mg/kg p.o.

Claims (9)

1. 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, karakterisert ved at de er forbindelser med den generelle formel (I): hvor Rx betegner hydrogen, W betegner oksygen eller et svovelatom som eventuelt er oksydert til sulfoksyd- eller sulfonformen, Y og Z betegner en gruppe -CH-, eller den ene av Y og Z betegner en gruppe -CH-, mens den andre betegner et nitro-genatom, R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, aikyl med 1-4 karbonatomer, metoksy, -OCF3, -CF3, eller N02, eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2, R3 og R6 er som ovenfor angitt, R7 og R8 uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, og R9 betegner sykloalkyl med 3-6 karbonatomer, og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[4-(4'-klor-fenoksy ) -f enyl] -2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-prop-2-enamid eller et addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- [4-( 4' -nitrof enoksy)-f enyl] -prop-2-enamid eller et addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-<r>cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N- [4-( 3 ' , 4' -metylendioksyfenoksy)-fenyl] - prop-2-enamid eller et addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-cyano-3-syklopropyl-N-[4-(4' -f luorf enoksy)-f enyl] -3-hydroksy-prop-2-enamid eller et addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-cyano-3-syklopropyl-3-hydroksy-N-[4-(4'-jodfenoksy)-fenyl]-prop-2-enamid eller et addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder et 3-sykloalkylpropen-2-amidderivat med formel (I) ifølge krav 1 eller et for farmasøytiske formål akseptabelt addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder et 2-sykloalkylpropen-2-amidderivat ifølge krav 2-6 eller et for farmasøytiske formål akseptabelt addisjonssalt derav med en uorganisk eller organisk base.
9. 2-cyano-etanamid-derivat, karakterisert ved at det har den generelle formel (IV): hvor Rx betegner hydrogen, W betegner oksygen eller et svovelatom som eventuelt er oksydert til sulfoksyd- eller sulfonformen, Y og Z betegner en gruppe -CH-, eller den ene av Y og Z betegner en gruppe -CH-, mens den andre betegner et nitro-genatom, R2, R3, R4, R5 og R6 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, metoksy, -OCF3, -CF3, eller N02, eller R3 og R4 sammen danner en gruppe -0-CH2-0- og R2, R3 og R6 er som ovenfor angitt, og R7 og R8 uavhengig av hverandre betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, bortsett fra at forbindelsen ikke kan være alfa-cyano-4-(4'-trifluormetyl)-fenoksyacetanilid.
NO923603A 1991-09-17 1992-09-16 Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene NO178299C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119874A GB9119874D0 (en) 1991-09-17 1991-09-17 3-cylopropyl-prop-2-enamide derivatives
GB929213972A GB9213972D0 (en) 1991-09-17 1992-07-01 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO923603D0 NO923603D0 (no) 1992-09-16
NO923603L NO923603L (no) 1993-03-18
NO178299B true NO178299B (no) 1995-11-20
NO178299C NO178299C (no) 1996-02-28

Family

ID=26299550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923603A NO178299C (no) 1991-09-17 1992-09-16 Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5312830A (no)
EP (1) EP0533573B1 (no)
JP (1) JP3145803B2 (no)
CN (1) CN1028863C (no)
AT (1) ATE145893T1 (no)
AU (1) AU649881B2 (no)
BR (1) BR9203643A (no)
CA (1) CA2078466C (no)
CZ (1) CZ281674B6 (no)
DE (1) DE69215625T2 (no)
DK (1) DK0533573T3 (no)
ES (1) ES2095434T3 (no)
FI (1) FI111248B (no)
GR (1) GR3022423T3 (no)
HU (1) HU210164B (no)
IL (1) IL102790A (no)
MX (1) MX9205246A (no)
NO (1) NO178299C (no)
NZ (1) NZ244329A (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
SG11201906671SA (en) * 2017-02-03 2019-08-27 Univ California Compositions and methods for inhibiting reticulon 4
WO2018144869A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of California Compositons and methods for modulating uba5
GB2588707B (en) * 2019-08-21 2022-06-15 William Page Roland Improved containers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4414395A (en) * 1980-03-13 1983-11-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of hydrazono-isoindolines
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
EP0397052B1 (en) * 1989-05-09 1993-08-18 SDS Biotech K.K. Crotonic acid amide derivatives and insectides containing the same
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO178299C (no) 1996-02-28
HU9202942D0 (en) 1992-11-30
US5312830A (en) 1994-05-17
CA2078466A1 (fr) 1993-03-18
EP0533573A3 (fr) 1993-05-19
DK0533573T3 (da) 1997-04-07
FI924145A0 (fi) 1992-09-16
NO923603L (no) 1993-03-18
GR3022423T3 (en) 1997-04-30
FI924145A (fi) 1993-03-18
JPH05230008A (ja) 1993-09-07
CN1028863C (zh) 1995-06-14
NZ244329A (en) 1994-09-27
FI111248B (fi) 2003-06-30
AU649881B2 (en) 1994-06-02
DE69215625D1 (de) 1997-01-16
DE69215625T2 (de) 1997-04-17
CZ281674B6 (cs) 1996-12-11
CA2078466C (fr) 2003-04-15
ES2095434T3 (es) 1997-02-16
MX9205246A (es) 1994-06-30
IL102790A (en) 1996-01-31
EP0533573B1 (fr) 1996-12-04
CN1070637A (zh) 1993-04-07
US5389652A (en) 1995-02-14
AU2451692A (en) 1993-03-18
HUT62555A (en) 1993-05-28
CZ265392A3 (en) 1993-06-16
NO923603D0 (no) 1992-09-16
IL102790A0 (en) 1993-01-31
BR9203643A (pt) 1993-04-13
ATE145893T1 (de) 1996-12-15
JP3145803B2 (ja) 2001-03-12
EP0533573A2 (fr) 1993-03-24
HU210164B (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5183899A (en) Pyrazole derivative
CZ281983B6 (cs) Imidazolové deriváty s bočním bifenylsulfonylmočovinovým nebo bifenylsulfonylurethanovým řetězcem, způsob přípravy těchto derivátů a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
CS89592A3 (en) Novel indole derivative, process of its preparation and a pharmaceuticalcomprising thereof
ITMI20010042A1 (it) Composti di eteri e di ammidi e loro preparazione come antidiabetici
NO175898B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-sykloalkylpropanamider og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten
DD145101A5 (de) Verfahren zur herstellung von inda yl-derivaten
NO178299B (no) Nye 3-sykloalkyl-propen-2-amidderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse som aktiv bestanddel og nye mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av derivatene
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
DK145574B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede cyclopropylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf
KR100878739B1 (ko) 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물
JPS59512B2 (ja) ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
NO300839B1 (no) Nye 2-cyano-3-hydroksy-propenamider og farmasöytiske preparater inneholdende slike
JPH0372623B2 (no)
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
EP0287270A1 (en) Biologically active compounds
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
KR100259686B1 (ko) 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
RU2026293C1 (ru) Способ получения производного имидазола
AU2004254226B2 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
CA1209142A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant
IE47587B1 (en) Derivatives of 5h-benzocyclohepten-7-amine
EP1019376A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2005505553A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしての尿素およびチオ尿素誘導体
US4900841A (en) 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine
EP0013726B1 (en) Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired