HU210164B - Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them - Google Patents

Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210164B
HU210164B HU9202942A HU9202942A HU210164B HU 210164 B HU210164 B HU 210164B HU 9202942 A HU9202942 A HU 9202942A HU 9202942 A HU9202942 A HU 9202942A HU 210164 B HU210164 B HU 210164B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
cyano
cyclopropyl
enamide
Prior art date
Application number
HU9202942A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62555A (en
HU9202942D0 (en
Inventor
Elizabeth Anne Kuo
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919119874A external-priority patent/GB9119874D0/en
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU9202942D0 publication Critical patent/HU9202942D0/hu
Publication of HUT62555A publication Critical patent/HUT62555A/hu
Publication of HU210164B publication Critical patent/HU210164B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 210 164 Β
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű
3-cikloalkil-prop-2-enamid-származékok, ezek tautomerei és sói, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A technika állásából ismertek rövidszénláncú telített vagy telítetlen savak amidszármazékai. így az US 5 034 410 számú szabadalmi leírásban anthelmintikus hatású (A) általános képletű propánsavamid-származékokat ismertetnek, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, halogén-alkil-, halogénalkoxi-, -NO2, ciano-, (halogén-alkil)-fenoxivagy izotiocianocsoport és Z jelentése oxigén- vagy kénatom.
Az US 5 066 657 számú szabadalmi leírásban olyan (B) általános képletű krotonsavamid-származékokat ismertetnek, ahol a képletben X'-X5 jelentése többek között hidrogén vagy halogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alkil-, alkoxi-, benzolszulfonil-, alkil-tio- vagy NO2-csoport. Ezek a vegyületek inszekticid hatásúak.
Lényegében a fentiekkel megegyező szerkezetű, de a -CF3 helyében metilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismertetnek az US 4 061 767 számú szabadalomban. Ezeknek a vegyületeknek gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatást tulajdonítanak.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű 3-cikloalkil-prop-2-enamid származékok képletében
W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -SO- vagy
-SO2-csoport,
Y és Z jelentése külön-külön -CH-, vagy az egyik jelentése -CH- és a másik jelentése nitrogénatom,
R2, R3, R4, R5 és Rgjelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, metoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OCF3, -CF3, -NO2, cianocsoport, -O(CHz)n-CF3, -O(CF2)n-CF3 vagy -(CF2)n-CF3 - ahol n értéke 1, 2 vagy 3 - vagy -(CH2)n-CX3 - ahol n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező és X jelentése halogénatom vagy
R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és Rg jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező,
R7 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R9 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek összes tautomer formájának előállítására is.
1-4 szénatomos alkilcsoport alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot értünk.
1-6 szénatomos alkilcsoport alatt metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoportot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Halogénatom alatt előnyösen fluor-, klórvagy jódatomot értünk.
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk.
A bázisokkal kialakított addíciós sók kialakításához alkalmazhatunk szervetlen bázisokat vagy szerves aminokat. mint például nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot, etanol-amint vagy trietil-amint.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése oxigénatom,
R2, R3, Κμ R5 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metoxi-, metil-, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN vagy -O(CH2)n-CF3, - ahol n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - vagy
R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és Rgjelentése hidrogénatom,
R3 és R8 jelentése hidrogénatom,
R9 jelentése ciklopropilcsoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése oxigénatom,
R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom vagy -NO2 csoport,
R3 és R4 jelentése együttesen -0-CH2-0 és R2, R5 és Rgjelentése hidrogénatom,
R7 és R8 jelentése hidrogénatom,
R9 jelentése ciklopropilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös képviselői:
N-[4-(4’-klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-3-ciklopropil-3hidroxi-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-nitro-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(3 ’ ,4’ -metiléndioxi-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid; 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-jód-fenoxi)fenil] -prop-2-enamid, és ezek bázisokkal kialakított sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ezek tautomereit és bázisokkal kialakított sóit a találmány szerinti eljárással oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rő, R7, Rg. W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd ezt követően a kapott terméket egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és Rg jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - reagáltatjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületet a nátrium-hidriddel - adott esetben egy katalizátor, mint például imidazol jelenlétében - reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületet és a nátriumhidridet előnyösen egy vízmentes, szerves oldószer jelenlétében, mint például tetrahidrofuránban reagáltatjuk.
HU 210 164 Β
A (IV) általános képletű vegyületek előállítására a (Π) általános képletű vegyületet és a (III) képletű vegyületet, előnyösen foszfor-pentaklorid és egy vízmentes, szerves oldószer jelenlétében, mint például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban reagáltatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például egy (VI) általános képletű vegyület - ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Ré, R7, R8, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - redukálásával állíthatjuk elő. A redukálást előnyösen hidrogéngázzal, egy katalizátor jelenlétében, vagy vasreszelék és hidrogén-klorid alkalmazásával végezzük, amint azt a példákban részletesen bemutatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rö, R7, R8, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és W jelentése S, 0 vagy SO2, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben W, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben Hal, R7, R8, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, reagáltatunk.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és W jelentése SO vagy SO2 csoport, a megfelelő W helyében kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek savas karakterűek. A bázisokkal képzett addíciós sókat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megközelítőleg egy sztöchiometrikus mennyiségű szervetlen bázissal vagy egy szerves aminnal reagáltatjuk. A sókat a megfelelő savas vegyület izolálása nélkül is előállíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatású vegyületek. így a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló és immunológiai hatással rendelkeznek. Csökkentik az irritálószerek hatására bekövetkező gyulladásos választ, valamint késleltetik a túlérzékenységi reakciókat azáltal, hogy gátolják egy specifikus antigén által az immunsejtek aktiválódását.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát a biokémiai vizsgálati példákban részletesen bemutatjuk.
A találmány szerinti vegyületek és bázisokkal kialakított addíciós sóit gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Fentiek alapján a találmány tárgykörébe tartozik olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárása, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg megfelelő bázisokkal kialakított addíciós sóit tartalmazzák.
Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek olyan vegyületeket tartalmaznak, amelyek képletében W jelentése oxigénatom,
R2, r3, R4, R5 és R6 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metoxi-, metil-, -OCF3, -CF3, -NO2, nitrilcsoport, vagy -O(CH2)n-CF3 - ahol n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - vagy
R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és
R6 jelentése hidrogénatom,
R7 és R8 jelentése hidrogénatom,
R9 jelentése ciklopropilcsoport.
Még előnyösebbek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyek képletében
W jelentése oxigénatom,
R2, R3, R4, R5 és Ré jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom vagy -NO2 csoport
R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R7 és Rg jelentése hidrogénatom,
R9 jelentése ciklopropilcsoport.
Különösen előnyösek az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként a következő vegyületeket tartalmazzák.
N-[4-(4’-klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-3-ciklopropil-3hidroxi-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-nitro-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(3 ’ ,4’ -metiléndioxi-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid; 2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-jód-fenoxi)fenil]-prop-2-enamid, és ezek bázisokkal kialakított sói.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket használhatjuk például immun vagy nem-immun eredetű arthritis deformáns és krónikus gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek transzplantációt kísérő betegségek és állapotok, transzplantátum-versus-gazda betegségek és egyéb immunológiailag gyógyszerezett betegségek kezelésére.
A dózis mértéke változik az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő pácienstől és a betegség fajtájától függően; így például orális adagolásnál 0,1-200 mg/nap lehet.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítmények előállítása során hatóanyagként legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható bázissal kialakított addíciós sóját, ahol a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadott, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal és egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket orális, rektális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő formára alakítjuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak, és a humán gyógyszerek esetében szokásosan alkalmazott formájúak, mint például bevonat nélküli, vagy bevonatos tabletták, kapszulák (beleértve a
HU 210 164 Β zselatin kapszulákat is), granulátumok, kúpok és oldatok, például injekció formájában adagolható oldatok. Ezeket a gyógyszerkészítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A hatóanyago(ka)t a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve alakítjuk gyógyszerkészítménnyé. A gyógyszerészeti segédanyagok például a következők lehetnek: talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerek, valamint konzerválószerek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és gyógyszerkészítményeket humán vagy állati egyedek immun vagy nem-immun eredetű (vagy egyéb immunolőgiailag gyógyszerezett betegségek) arthritis deformáns és krónikus gyulladásos betegségeinek leküzdésében alkalmazhatjuk. A kezelés során a kezelendő egyéneknek hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal kialakított addíciós sóit vagy ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket adagolunk.
A (IV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2, R5, R4, Rs, R6, R7, Rg, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, új vegyületek.
Találmányunkat az alábbi példákban mutatjuk be részletesen.
1. példa
N-[4/4 ’-Klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-3-ciklopropil3- hidroxi-prop-2-enamid előállítása
A) lépés
4- (4’ -KIőr-fenoxi)-nitro-benzol előállítása
10,88. g (78,75 mmol) kálium-karbonátot, 9,64 g (75 mmol) 4-klór-fenolt és 100 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó szuszpenzióhoz 10,58 g (75,0 mmol) l-fluor-4-nitoO-benzolt és 100 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott szuszpenziót 70 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 4 órán át tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 250 ml vizet, és ezután 25© ml etil-acetátot adunk óvatosan hozzá. A rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist 5x250 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk.
19,25 g narancsszínű, szilárd anyagot kapunk. Gyorskromatográfiás módszerrel, eluensként diklórmetánt Használva a terméket tisztítjuk. 18,34 g (98,0%) terméket kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
B) lépés
4-(4’’~Klór-fenoxi)-anilin előállítása
16,0g (64,1 mmol) 4-(4’-klór-fenoxi)-nitrobenzolt, 161 mg (64,1 μπιοί, 1 mol%, 75% platina tartalmú) platina-csődöt, és 200 ml etanolt tartalmazó szuszpenziót erőteljesen kevertetünk a hidrogéngáz felvétel megszűnéséig (körülbelül 4 óra). A szuszpenziót ezután ceíöten átszűrjük, majd az oldatot bepároljuk.
13,94 g (99,3%) terméket kapunk világosbarna szilárd anyag formájában.
C) lépés
N-[4-(4’-Klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-etánamid előállítása
19,73 g (94,8 mmol, 1,5 ekvivalens) foszfor-pentakloridot és 150 ml diklór-metánt tartalmazó mechanikusan kevert szuszpenzióba 8,06 g (94,8 mmol, 1,5 ekvivalens) vízmentes ciano-ecetsavat adagolunk 4-5 részletben. A kapott oldatot lassú nitrogéngázáramban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 13,68 g (63,2 mmol) 4-(43-klór-fenoxi)-anilint, és 150 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. A kapott szuszpenziót körülbelül 1,5 órán át mechanikusan kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A szuszpenzióhoz 250 ml vizet adunk, majd az így kapott elegyet 1 órán át kevertetjük. A vizet eltávolítjuk, a szuszpenzióhoz 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk a szilárd anyag feloldására, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 100 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. 17,49 g (96,5%) terméket kapunk világosbarna, porszerű anyag formájában.
D) lépés
N-[4-(4’-Klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-3-ciklopropil -3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
2,20 g (73,2 mmol) nátrium-hidridet (80 tömeg%os olajos diszperzió, 3,0 ekvivalens) és 5 ml tetrahidrofuránt tartalmazó mechanikusan kevert szuszpenzióba 1 óra alatt 7,0 g (24,4 mmol) N-[4-(4’-klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-etánamidot, és 80 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A szürkésbarna szuszpenziót szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Az oldatba ezután 3,32 g (2,88 ml, 31,7 mmol) ciklopropán-karbonil-kloridot, és 10 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot csepegtetünk 20 perc alatt. A reakcióelegyet további 20 percen át kevertetjük, majd a kapott barna oldatot óvatosan 150 ml, 2 mólos sósavoldatot, és 350 ml jeges vizet tartalmazó erőteljesen kevertetett elegyhez adagoljuk. A kapott szuszpenziót 10 percen át kevertetjük, majd leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A terméket 150 ml dietil-éterben 30 percen át kevertetjük a szennyeződések eltávolítása céljából. A terméket szűrjük, majd petroléterrel (forráspont: 40-60 °C) mossuk, és vákuumban szárítjuk. 5,51 g (63,6%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 160,5-162,5 °C.
Elemanalízis a C19H15ClN2O3-re számítva (354,80): számított:
C% 64,32 H% 4,26 Cl% 9,99 N% 7,90 0% 13,53 talált:
63,95 4,31 10,26 7,91 13,57
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,11-1,24 (2H, m);
1,27-1,37 (2H, m); 2,09-2,19 (1H, m); 6,94 (2H, d+v, J=8,8); 7,00 (2H, d+v, J=8,8); 7,30 (2H, d+v, J=8,8); 7,44 (2H, d+v, J=8,8); 7,51 (1H, széles s) és 15,84 (1H, s).
HU 210 164 Β
IR-spektrum v(cm-‘): 3272 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m), 1350 (m), 1286 (m), 1258 (m), 1234 (s), 1196 (m), 1086 (m), 900 (m), 878 (m) és 823 (m).
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő.
2. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-(4-fenoxi-fenil )propén-2-amid előállítása
Olvadáspont: 142,0 °C.
Elemanalízis a CI9 H16 N?O3-re számítva (320,35): számított: C% 71,24 H% 5,03 N% 8,74 0% 14,98 talált: 71,11 5,13 8,73
3. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-nitro-fenoxi)-fenil]-propén-2-amid előállítása
Olvadáspont: 197,0 °C-198,0 °C.
Elemanalízis a C19H15N5Os-re számítva (365,35): számított: C% 62,46 H%4,14 N% 11,50 0% 21,90 talált: 62,32 4,23 11,44
NMR-spektrum DMSO δ (ppm): 10,56 (IH, s); 8,30 (2H, d); 7,68 (2H, d); 7, 23 (2H, d); 7,16 (2H, d); 2,22 (lH,m); 1,17 (4H,m).
IR-spektrum v(cm-'): 3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1235, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.
4. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[-(3’,4 ’-metilén-dioxi-fenoxi )-fenil ]-prop-2-enamid előállítása
Olvadáspont: 150,5 °C-151,5 °C.
Elemanalízis a C20H16N2O5-re számítva (364,36): számított: C% 65,93 H% 4,43 N% 7,69 0% 21,96 talált: 65,74 4,46 7,67 22,13
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,09-1,21 (2H, m);
1,25-1,36 (2H, m); 2,09-2,20 (IH, m); 5,98 (2H, s); 6,49 (IH, AB q, J=8,0-2,4); 6,57 (IH, d, J=2,4); 6,76 (IH, d, J=8,2); 6,96 (2H, d+v, J=9,0); 7,38 (2H, d+v, J=8,8); 7,47 (IH, széles s) és 15,89 (IH, s).
IR-spektrum v (cm’1).: 3250 (s), 2209 (s), 1574 (s), 1539 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (m) 926 (m).
5. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-(4 ’ -fluor-fenoxiJ-fenil)-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Olvadáspont: 135,5 °C-136,5 °C.
Elemanalízis a C]9H15FN2O3-re számítva (338,34): számított:
C% 67,45 H%4,47 F% 5,62 N% 8,28 0% 14,19 talált:
67,25 4,53 5,65 8,24 14,33
NMR-spektrum CDC13 δ(ρριη) : 1,10-1, 21 ( 2H, m); 1, 27-1,36 (2H, m); 2,07-2,20 (IH, m); 6,93-7,09 (6H, m); 7,41 (2H, d+v, J=8,8); 7,48 (IH, széles s) és 15,85 (IH, s).
IR-spektrum v (cm’1): 3280 (m), 2220 (m), 1577 (s),
1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m),
1291 (m), 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m),
1160 (m), 992 (m), 899 (m), 878 (m), 849 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).
6. példa
2- Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-jód-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa C) és D) lépése szerinti eljárással állítjuk elő 4-(4’-jód-fenoxi)anilinból (az A) előállítási példa szerint előállítva) azzal a különbséggel, hogy a C) lépésben kapott intermediert szilárd anyag formájában adjuk a nátrium-hidridet tartalmazó tetrahidrofurános oldatba, és a D) lépésben a terméket metanollal elkeverve tisztítjuk. Olvadáspont: 162,0 °C-164,0 °C.
Elemanalízis aC19H15IN203-re számítva (446,25): számított:
C% 51,14 H% 3,39 1% 28,44 N% 6,28 0% 10,76 talált:
51,00 3,43 28,42 6,30 10,85
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,10-1,37 (4H, m);
2,11-2,21 (IH, m); 6,77 (2H, d+v, J=9,0); 7,01 (2H, d+v, J=8,8); 7,44 (2H, d+v, J=9,0); 7,51 (IH, s); 7,62 (2H, d+v, J=8,8); 15, 83 ( IH, s).
IR-spektrum v (cm’1) : 3265 (m), 2212 (m), 1576 (s),
1530 (s), 1500 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m),
1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m),
1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 815 (m).
A) Előállítási példa
4-(4 ’-jód-fenoxi)-anilin előállítása
23,34 g (68,4 mmol) 4-(4’-jód-fenoxi)-nitro-benzolt, 11,46 g (205 mmol, 3,0 ekvivalens) vasreszeléket, 150 ml etanolt és 150 ml vizet tartalmazó mechanikusan kevert és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralt szuszpenzióba 50 perc alatt 6,04 ml (68,4 mmol) koncentrált hidrogén-kloridot, 25 ml etanolt, és 25 ml vizet tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 óra elteltével szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd körülbelül 200 ml térfogatúra bepároljuk. A kapott, bepárolt elegyet meglúgosítjuk (körülbelül pH érték=ll) 10 tömeg%-os vizes, nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával. Ezután az elegybe 200 ml vizet, és 250 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2x125 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, ezután magnéziumszulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk.
20,25 g barna színű félszilárd anyagot kapunk. Gyorskromatográfiás módszerrel, eluensként 010 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva 13,40 g (62,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, világosbarna kristályos anyag formájában.
7. példa
N-{ [ 2-( 4 ’-Klór-fenoxi )-fenil]-piridin-5-il}-2-ciano3- ciklopropil-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 6. példában a C) és D) lépésekre
HU 210 164 Β ismertetett módosításokkal 2-klór-5-nitro-piridin és 4klór-fenol kiindulási anyagokat alkalmazva. Olvadáspont: 198,0-199,0 °C.
Elemanalízis a C18H!4ClN3O3-re számítva (355,78): számított:
C% 60,77 H% 3,97 Cl% 9,96 N% 11,81 0% 13,49 talált :
60,42 4,00 9,97 11,80 13,81
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,12-1,38 (4H, m); 2,07-2,22 (ÍH, m); 6,96 (ÍH, d, J=8,8); 7,08 (2H, d+v, J=8,8); 7,52 (ÍH, széles s); 7,92 (1H, dd, J=8,8 -2,8); 8,21 (ÍH, d,J=2,8) 15,61 (ÍH, s).
IR-spektrum v (cm-1) : 3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 1083 (m), 991 (m), 983 (m).
8. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-trifluormetil-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 71%.
Olvadáspont: 150,5 °C-152,0 °C.
Elemanalízis a C20H15F3N2O3-re számítva (388,35): számított:
C% 61,86 H% 3,89 F% 14,68 N% 7,21 0% 12,36 talált:
61,82 3,96 14,55 7,19 12,48
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,11-1,38 (4H, m); 2,09-2,24 (ÍH, m); 7,05 (2H, d, J=9); 7,06 (2H, d+v, J=9); 7,49 (2H, d+v, J=9); 7,53 (ÍH, s); 7,59 (2H, d, J=9) 15,7 (ÍH, s).
IR-spektrum v (cm’1) : 3280 (m), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s), 1421 (m), 1335 (s), 1313 (s), 1293 (m), 1258 (s), 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s).
9. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-( 3’,4 ’-dimetoxi-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 79%.
Olvadáspont: 154,0 °C-156,0 °C.
Elemanalízis a C2,H20N2O5-re számítva (380,40): számított: C% 66,31 H% 5,30 N% 7,36 0% 21,03 talált: 66,09 5,50 7,16 21,25
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,15 (2H, m); 1,31 (2H, m); 2,15 (ÍH, m); 3,84 (3H, s); 3,89 (3H, s); 6,56 (1H, dd, J=2,8-8,6); 6,64 (ÍH, d, J=2,4); 6,83 (ÍH, d, J=8,6); 6,96 (2H, d, J=8,8); 7,39 (2H, d, J=9,0); 7,54 (ÍH, s); 15,39 (ÍH, s).
IR-spektrum V (cm'1) : 3380 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s).
10. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-(4’-klór-3 ’-metil-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 75%.
Olvadáspont: 154,0 °C-156,0 °C.
Elemanalízis a C20H17ClN2O3-re számítva (368,82):
számított:
C% 65,13 H% 4,65 Cl% 9,61 N% 7,60 0% 13,01 talált:
65,18 4,79 9,65 7,42 12,96
NMR-spektrum CDCI3 δ (ppm): 1,10-1,36 (4H, m); 2,09-2,34 (ÍH, m); 2,34 (3H, s); 6,78 (ÍH, dd, J=8,6-2,8); 6,88 (ÍH, d, J=2,8); 6,99 (2H, d, J=8,8); 7,28 (ÍH, d, J=8,6); 7,42 (2H, d, J=8,8); 7,51 (ÍH, s); 15,6 (ÍH, s).
IR-spektrum V (cm'1): 3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m), 1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m)
77. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-(4’-klór-2’-metil-fenoxi )-fenil ]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 60%.
Olvadáspont: 128,0 °C-129,0 °C.
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,10-1,36 (4H, m); 2,08-2,16 (ÍH, m); 2,21 (3H, s); 6,83 (ÍH, d, J=8,8); 6,89 (2H, d, J=9); 7,13 (ÍH, dd, J=8,6-2,8); 7,24 (ÍH, d, J=2,4); 7,39 (2H, d, J=8,8); 7,48 (ÍH, s); 15,87 (ÍH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s), 1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (s), 880 (m), 855 (m), 815 (m), 800 (m).
72. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-( 4 ’-klór-fenoxi )-3-metil-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása Hozam: 66%.
Olvadáspont: 124,0 °C-125,0 °C.
Elemanalízis a C20H17ClN2O3-re számítva (368,82): számított:
C% 65,13 H% 4,65 Cl% 9,61 N% 7,60 0% 13,01 talált:
64,99 4,75 9,63 7,58 13,05
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,13-1,34 (4H, m);
2,1-2,22 (ÍH, m); 2,22 (3H, s); 6,83 (2H, d, J=9,2); 6,89 (ÍH, d, J=8,8); 7,23-7,30 (3H, m); 7,36 (ÍH, d, J=2,6); 7,47 ( ÍH, s); 15, 84 (ÍH, s).
IR-spektrum v (cm1) : 3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).
13. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-(4’-klór-fenoxi)-2-metil-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 66%.
Olvadáspont: 144,0 °C-145,0 °C.
Elemanalízis a C20H17ClN2O3-re számítva (368,82): számított:
C% 65,13 H% 4,65 Cl% 9,61 N% 7,60 0% 13,01 talált:
65,07 4,71 9,67 7,48 13,07
HU 210 164 Β
NMR-spektrum GDC13 δ (ppm): 1,13-1,34 (4H; m);
2,1-2,22 (IH, m); 2,27 ( 3H, s); 6,84-6,97 (4H, m); 7,28-7,54 (4H, m); 15, 86 ( IH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3260 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (m), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m),
14. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-( 4'-bróm-fenoxi )-fenil ]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 74%.
Olvadáspont: 154,0 °C-155,0 °C.
Elemanalízis a C19H15BrN2O3-re számítva (399,25): számított:
C% 57,16 H% 3,79 Br% 20,01 N% 7,02 0% 12,02 talált:
57,20 3,90 19,74 6,95 12,21
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,13-1,36 (4H, m); 2,09-2,21 (IH, m); 6,90 (2H, d, J=10,4); 7,01 (2H, d, 1=10); 7,4-7,48 (4H, m); 7,56 (IH, s); 15,85 (IH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s), 1420 (m), 1350 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s).
75, példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4-( 4 ’-ciano-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 87%.
Olvadáspont: 180,0 °C-182,0 °C.
Elemanalízis a C20H15N3O3-re számítva (345,36): számított: C% 69,56 H% 4,38 N% 12,17 0% 13,90 talált: 69,83 4,56 11,99 13,62
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,12-1,38 (4H, m);
2,1-2,22 IH, m); 7,02 (2H, d, J=9); 7,08 (2H, d, J=8, 8); 7,49-7,65 (5H, m); 15,76 (IH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (m), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (m).
16. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-trifluormetoxi-fenoxi)-fenilJ-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 65%.
Olvadáspont: 126,0 °C-127,0 °C.
Elemanalízis a C2oH15F3N204-re számítva (404,35): számított:
C% 59,41 H% 3,74F% 14,10 N% 6,93 0% 15,83 talált:
59,31 3,79 14,14 6,89 15,87
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,15-1,33 (4H, m);
2,11-2,19 (IH, m); 6,99 (2H, d, J=3,94); 7,03 (2H, d, J=3,78); 7,19 (2H, d); 7,45 (2H, d, J=8,94); 7,54 (IH, s); 15,86 (IH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3320 (m), 2190 (m), 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s), 1480 (s), 1400 (m), 1340 (m),
1250 (s), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).
17. példa
2-Ciano-3’CÍklopropil-N-[4-(4’-terc-butil-fenoxi)fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 39%.
Olvadáspont: 125,0 °C-126,0 °C.
Elemanalízis a C23H24N2O3-re számítva (376,46): számított: C% 73,38~ H% 6,43 N% 7,44 0% 12,75 talált: 73,13 6,64 7,14 13,09
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,10-1,46 (13H, m);
2,11-2,19 (IH, s); 6,94 (2H, d, 1=8,60); 7,00 (2H, d, 1=9,0); 7,36 (2H, d, 1=9,0); 7,40 (2H, d, J=9,0); 7,52 (IH, s); 15,92 (IH, s).
IR-spektrum V (cm'1) : 3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2860 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).
18. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-metil-fenoxiflfenil]-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 65%.
Olvadáspont: 146,0 °C-147,0 °C.
Elemanalízis aC20HlgN2O3-re számítva (334,38): számított: C% 71,84 H%5,43 N% 8,38 0% 14,35 talált: 71,93 5,54 8,30 14,23
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,09-1,35 (4H, m);
2,08-2,21 (IH, m); 2,34 (3H, s); 6,91 (2H, d, 1=8,6): 6,97 (2H, d, J=,9,0); 7,15 (2H, d, 1=8,4)i 7,39 (2H, d, 1=8,8); 7,51 (IH, s); 15,92 (IH, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 1225 (s), 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).
19. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-metoxifenoxiffenil ]-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 57%.
Olvadáspont: 139,0 °C-140,0 °C.
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,10-1,36 (4H, m);
2,11-2,19 (IH, m); 6,87-7,01 (6H, m); 7,38 (2H, d, 1=9,0); 7,53 (IH, s); 15,94 (IH, s).
IR-spektrum v (cm'1): 3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).
20. példa
2- Ciano-3-ciklobutil-N-[4-(4’-fluor-fenoxi )-fenil ]3- hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 81%.
Olvadáspont: 143,0 °C-144,0 °C.
Elemanalízis a C2oH17FN203-re számítva (352,37):
HU 210 164 Β számított:
C% 68,17 H% 4,86 F% 5,39 N% 7,95 0% 13,62 talált:
68,05 4,97 5,40 7,90 13,68
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,91-2,49 (6H, m); 3,65 (1H, q, J=8,4); 6,93-7,11 (6H, m); 7,41 (2H, d, J=9,0); 7,53 (1H, s); 15,82 (1H, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3270 (s), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s),
27. példa
2- Ciano-3-ciklopentil-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]3- hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 44%.
Olvadáspont: 119,0 °C-120,0 °C.
Elemanalízis a C21H19FN2O3-re számítva (366,40): számított:
C% 68,84 H% 5,23 F%5,19N%7,65 0% 13,10 talált:
68,86 5,36 5,17 7,66 12,95
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,59-2,05 (8H, m); 3,17-3,24 (1H, m); 6,93-7,13 (6H, m); 7,41 (2H, d, J=9,0); 7,56 (1H, s); 15,76 (1H, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1390 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s), 1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 850 (m), 825 (s), 805 (m).
22. példa
2- Ciano-3-ciklopropil-N-[4 ’-(klór-fenil-tio )-fenil ]3- hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 81%.
Olvadáspont: 147,5 °C-148,0 °C.
Elemanalízis a C19H15ClN2O2S-re számítva (370,86): számított:
C% 61,54 H% 4,08 Cl% 9,56 N% 7,55 S%8,65 talált:
61,51 4,23 9,57 7,48 8,57
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,10-1,22 (2H, m); 1,24-1,36 (2H, m); 2,09-2,19 (1H, m); 7,17-7,27 (4H, m); 7,35 (2H, d, J=8,76); 7,46 (2H, d, J=8,72); 7,54 (1H, s); 15,73 (1H, s).
IR-spektrum v (cm'1) : 3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m); 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m).
23. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-N-[4'-(klór-fenil-szulfonil)fenil ]-3-hidroxi-prop-2-enamid előállítása
Hozam: 85%.
Olvadáspont: 210,5 °C-212,0 °C.
Elemanalízis a Cl9H!5ClN2O4S-re számítva (402,86):
számított:
C% 56,65 H% 3,75 Cl% 8,80 N% 6,95 S% 7.96 talált:
56,52 3,85 8,75 6,96 7,86
NMR-spektrum CDC13 δ (ppm): 1,14-1,27 (2H, m);
1,31-1,39 (2H, m); 2,08-2,21 (1H, m); 7,48 (2H, d,
J=8,8); 7,67 (2H, d, J=8,8); 7,75 (1H, s); 7,87 (2H, d, J=8,6); 7,92 (2H, d, J=8,6); 15,42 (1H, s).
IR-spektrum v (cm'1): 3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).
24. példa
Tablettákat készítünk az alábbi összetételben: a 4. példa szerinti vegyület 20 mg gyógyszerészeti segédanyag 1 tablettához kiegészítőleg 150 mg-ra a gyógyszerészeti segédanyag összetevői: laktóz, keményítő, talkum és magnézium-sztearát.
25. példa
Tablettákat készítünk az alábbi összetételben: az 1. példa szerinti vegyület 20 mg gyógyszerészeti segédanyag 1 tablettához kiegészítőleg 150 mg-ra a gyógyszerészeti segédanyag összetevői: laktóz, keményítő, talkum és magnézium-sztearát.
Biokémiai vizsgálati módszerek
1. vizsgálat
Hínár által okozott patkánymancs ödéma (PO-R)
6-12 egyedből álló csoportba tartozó, hímnemű CFHB, 160-180 g testtömegű patkányok jobb oldali hátsó mancsába 0,2 ml sóoldatban oldott 1 mg hínárt injekciózunk be a vizsgálati vegyületek 50 mg/kg dózisban történő vagy a kontroll vivőanyag orális beadagolása után 1 órával. Az ellenoldali mancsokba kontroll sóoldatot injekciózunk. A mancs ödémát 3 óra eltelte után vizsgáljuk.
2. vizsgálat
Késleltetett típusú túlérzékenység egérmancs ödéma esetében (DTH-M)
8-10 egyedből álló csoportba tartozó, hímnemű CD-I 25-30 g testtömegű egereket szubkután injekcióval bevitt 0,2 ml sóoldat/Freund-féle teljes adjuváns (FCA) emulzióban 1 mg metilezett szarvasmarha szérum albuminnal (MBSA) érzékenyítünk. A kontroli-csoport egyedeibe sóoldat/FCA emulziót injekciózunk. Az érzékenyítés utáni 7. napon a jobb oldali hátsó mancsot 0,1 mg MBSA-t és 0,05 ml sóoldatot tartalmazó oldattal provokáljuk, majd ezután 24 órával vizsgáljuk a DTH mancs-ödéma választ. Az ellenoldali mancsokba kontroll sóoldatot injekciózunk. A vizsgálati vegyületeket, illetve a kontroll vivőanyagot orálisan naponta adagoljuk a 4., 6. és kétszer a 7. napon az MBSA-val történő provokálás előtt 1 órával, illetve után 6 órával.
HU 210 164 Β
3. vizsgálat
Késleltetett típusú túlérzékenység patkánymancs ödéma esetében (DTH-R)
8-12 egyedből álló csoportba tartozó, hímneinű CFHB 160-180 g testtömegö patkányokat fartőbe adott szubkután injekcióval bevitt 0,1 ml FCA oldattal érzékenyítünk. A kontroli-csoport egyedeibe Freundféle nem teljes adjuvánst injekciózunk. Az érzékenyítés utáni 7. napon a jobb oldali hátsó mancsot 0,4 mg Mycobacterium tuberculosis antigén extraktumot és 0,2 ml sóoldatot tartalmazó oldattal provokáljuk, majd ezután 24 órával vizsgáljuk a DTH mancs-ödéma választ. Az ellenoldali mancsokba kontroll sóoldatot injekciózunk.
A vizsgálati vegyületeket orálisan naponta adagoljuk a 4., 5., 6. és kétszer a 7. napon az antigénnel történő provokálás előtt 1 órával, illetve után 6 órával.
A vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze. A dózisértékeket mg/kg p.o. egységekben adjuk meg. Az ödéma gátlás értékeket %-ban kifejezve adjuk meg.
Példa 1. vizsgálat 2. vizsgálat 3. vizsgálat
vegyület % (mg/kg) % (mg/kg) % (mg/kg)
1. 25 63 (30 31(10)
2. 20 9 (100) 6(50)
3. 14 66 (100) 22 (50)
4. 23 104(100) 44(50)
5. 25 18 (30) 59 (10)
6. 24 86 (30) 38(10)
7. 18 16 (30) 12(10)
8. 29 (50) -17 (30) 39 (10)
9. 20 (50) -18(100) 27 (50)
10. 24 (50) 2(100) 47 (50)
11. 20 (50) 11 (100) 66 (50)
12. 2(50) 53 (30) 50 (10)
13. 3(10) 49 (30) 13 (10)
14. 14(10) 42 (30) 38(10)
15. 10(10) 61 (100) 29 (10)
16. 15 (10) 21 (10) 64 (10)
17. 20 (50) 25 (100) 43 (50)
18. 16 (50) 47(100) 30 (50)
19. 7(50) 12(100) -1 (50)
20. 14 (50) -5 (30) 31 (50)
21 3(50) 28 (30) 22 (50)
22. 17 (50) 62 (100) 25 (50)
23. 15 (50) 11 (100) -13 (50)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerei és bázisokkal kialakított addíciós sói előállítására, a képletben
    W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy -SO- vagy
    -SO2-csoport,
    Y és Zjelentése külön-külön -CH-, vagy az egyik jelentése -CH- és a másik jelentése nitrogénatom,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, metoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OCF3, -CF3, -NO2, cianocsoport, -O(CH2)n-CF3, -O(CF2)n-CF3 vagy -(CF2)n-CF3 - ahol n értéke 1, 2 vagy 3 -vagy -(CH2)n-CX3 - ahol n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező és X jelentése halogénatom vagy
    R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és
    Rg jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező,
    R7 és R8 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R9 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd ezt követően a kapott terméket egy (V) általános képletű vegyülettel ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és Rg jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - reagáltatjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1992. 07. 01.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerei és bázisokkal kialakított addíciós sói előállítására, a képletben
    W jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y és Zjelentése külön-külön -CH-, vagy az egyik jelentése -CH- és a másik jelentése nitrogénatom,
    R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatom, metoxi-, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -OCF3, -CF3, -NO2, cianocsoport, -O(CH2)n-CF3, -O(CF2)n-CF3 vagy -(CF2)n-CF3 - ahol n értéke 1, 2 vagy 3 - vagy -(CH2)n-CX3 - ahol n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező és X jelentése halogénatom vagy
    R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és Rg jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező,
    R7 és R8 jelentése hidrogénatom,
    R9 jelentése ciklopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd egy kapott (IV) általános képletű vegyületet ahol a képletben R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, W, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd ezt követően a ka9
    HU 210 164 Β pott terméket egy (V) általános képletű vegyülettel ahol a képletben Hal jelentése halogénatom és R9 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - reagáltatjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991.09.17.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (H) általános képletű és a (III) képletű vegyületet előnyösen foszfor-pentaklorid jelenlétében vízmentes tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992. 07. 01.)
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet és a nátrium-hidridet vízmentes tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.07.01.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    W jelentése oxigénatom,
    R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metoxi-, metil-, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, vagy -O(CH2)n-CF3 - ahol n jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - vagy
    R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és Rb jelentése hidrogénatom,
    R7 és Rg jelentése hidrogénatom, és olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    R9 jelentése ciklopropilcsoport, alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 09. 17.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    W jelentése oxigénatom,
    R2, R3, R4, Rj és R6 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogén-, fluor-, klór- vagy jódatom vagy -NO2 csoport
    R3 és R4 jelentése együttesen -O-CH2-O- és R2, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 és R8 jelentése hidrogénatom, és olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
    R9 jelentése ciklopropilcsoport, alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991.09. 17.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4’-klór-fenoxi)-fenil]-2-ciano-3-ciklopropil-3hidroxi-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-nitro-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(3’,4’-metiléndioxi-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopropil-3-hidroxi-N-[4-(4’-jód-fenoxi)fenil] -prop-2-enamid, és ezek bázisokkal kialakított sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1991. 09. 17.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciano-3-ciklobutil-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]-3hidroxi-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopentil-N-[4-(4’-fluor-fenoxi)-fenil]-3hidroxi-prop-2-enamid;
    2-ciano-3-ciklopropil-N-[4’-(klór-fenil-szulfonil)-fenil]-3-hidroxi-prop-2-enamid;
    és ezek bázisokkal kialakított sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1992. 07. 01.)
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy bázissal kialakított addíciós sóját, ahol a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9, W, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal és egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1992. 07.01.)
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 2. igénypont szerint eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy bázissal kialakított addíciós sóját, ahol a képletben R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 W, Y és Z jelentése a 2. igénypontban megadott, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal és egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 09. 17.)
    HU 210 164 Β Int.Cl.6: C 07 C 255/41
HU9202942A 1991-09-17 1992-09-15 Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them HU210164B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119874A GB9119874D0 (en) 1991-09-17 1991-09-17 3-cylopropyl-prop-2-enamide derivatives
GB929213972A GB9213972D0 (en) 1991-09-17 1992-07-01 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202942D0 HU9202942D0 (en) 1992-11-30
HUT62555A HUT62555A (en) 1993-05-28
HU210164B true HU210164B (en) 1995-02-28

Family

ID=26299550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202942A HU210164B (en) 1991-09-17 1992-09-15 Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5312830A (hu)
EP (1) EP0533573B1 (hu)
JP (1) JP3145803B2 (hu)
CN (1) CN1028863C (hu)
AT (1) ATE145893T1 (hu)
AU (1) AU649881B2 (hu)
BR (1) BR9203643A (hu)
CA (1) CA2078466C (hu)
CZ (1) CZ281674B6 (hu)
DE (1) DE69215625T2 (hu)
DK (1) DK0533573T3 (hu)
ES (1) ES2095434T3 (hu)
FI (1) FI111248B (hu)
GR (1) GR3022423T3 (hu)
HU (1) HU210164B (hu)
IL (1) IL102790A (hu)
MX (1) MX9205246A (hu)
NO (1) NO178299C (hu)
NZ (1) NZ244329A (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
CN105916522A (zh) 2013-11-22 2016-08-31 建新公司 用于治疗神经变性疾病的新方法
WO2018144869A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of California Compositons and methods for modulating uba5
KR20190126074A (ko) * 2017-02-03 2019-11-08 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 레티쿨론 4를 억제하기 위한 조성물 및 방법
GB2588707B (en) * 2019-08-21 2022-06-15 William Page Roland Improved containers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4414395A (en) * 1980-03-13 1983-11-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of hydrazono-isoindolines
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
EP0397052B1 (en) * 1989-05-09 1993-08-18 SDS Biotech K.K. Crotonic acid amide derivatives and insectides containing the same
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK0533573T3 (da) 1997-04-07
JP3145803B2 (ja) 2001-03-12
NO178299B (no) 1995-11-20
DE69215625T2 (de) 1997-04-17
EP0533573A2 (fr) 1993-03-24
NO923603D0 (no) 1992-09-16
CA2078466A1 (fr) 1993-03-18
GR3022423T3 (en) 1997-04-30
BR9203643A (pt) 1993-04-13
HUT62555A (en) 1993-05-28
IL102790A0 (en) 1993-01-31
CN1028863C (zh) 1995-06-14
FI924145A (fi) 1993-03-18
CZ265392A3 (en) 1993-06-16
CZ281674B6 (cs) 1996-12-11
HU9202942D0 (en) 1992-11-30
NO923603L (no) 1993-03-18
MX9205246A (es) 1994-06-30
NZ244329A (en) 1994-09-27
CN1070637A (zh) 1993-04-07
JPH05230008A (ja) 1993-09-07
EP0533573B1 (fr) 1996-12-04
ES2095434T3 (es) 1997-02-16
FI111248B (fi) 2003-06-30
ATE145893T1 (de) 1996-12-15
AU2451692A (en) 1993-03-18
US5389652A (en) 1995-02-14
EP0533573A3 (fr) 1993-05-19
NO178299C (no) 1996-02-28
IL102790A (en) 1996-01-31
DE69215625D1 (de) 1997-01-16
CA2078466C (fr) 2003-04-15
AU649881B2 (en) 1994-06-02
US5312830A (en) 1994-05-17
FI924145A0 (fi) 1992-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69209395T2 (de) Therapeutische Amide
DE69300261T2 (de) Cyano-2-Hydroxy-3-Enamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und erhaltene Zwischenprodukte.
JPH08134073A (ja) 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法
DE69107959T2 (de) 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen.
DE69128477T2 (de) Benzopyranderivat
JP3723589B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
HU210164B (en) Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
RU2126387C1 (ru) 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP3705614B2 (ja) 化合物
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
JPH07188145A (ja) 芳香族アミド
US4912135A (en) Amide compounds
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
KR100259686B1 (ko) 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
RU2026293C1 (ru) Способ получения производного имидазола
JPH10139761A (ja) 置換ピリジン
KR100211480B1 (ko) 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물
JPH0670036B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPH0670038B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR