JPH07188145A - 芳香族アミド - Google Patents
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- JPH07188145A JPH07188145A JP6290323A JP29032394A JPH07188145A JP H07188145 A JPH07188145 A JP H07188145A JP 6290323 A JP6290323 A JP 6290323A JP 29032394 A JP29032394 A JP 29032394A JP H07188145 A JPH07188145 A JP H07188145A
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- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｎ−アリール−２−シアノ−３−ヒドロキシ
プロペンアミドを提供する。 【構成】 この化合物は次式 【化１】 （ここで、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 はこれらの
基を保持する原子と一緒になって炭素環式又は複素環式
環系を形成し、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基を表わ
す）を有する。 【効果】 これらは抗炎症活性及び免疫調整活性を有す
る。
プロペンアミドを提供する。 【構成】 この化合物は次式 【化１】 （ここで、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル又はアルキニル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 はこれらの
基を保持する原子と一緒になって炭素環式又は複素環式
環系を形成し、Ｒ4 は水素原子又はアルキル基を表わ
す）を有する。 【効果】 これらは抗炎症活性及び免疫調整活性を有す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なＮ−アリール
−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それら
の製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの
薬剤としての使用に関する。
−２−シアノ−３−ヒドロキシプロペンアミド、それら
の製造法、それらを含有する製薬組成物並びにそれらの
薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の一観点に従えば、次
の一般式（Ｉ）
の一般式（Ｉ）
【化８】 （ここで、Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基又は２
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を表わし、Ｒ
2 及びＲ3 はこれらの基を保持する原子と一緒になって
置換されていてもよい炭素環式又は複素環式環系を形成
し、Ｒ4 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わす）の化合物並びにこれらの塩基付加
塩が提供される。
ル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基又は２
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を表わし、Ｒ
2 及びＲ3 はこれらの基を保持する原子と一緒になって
置換されていてもよい炭素環式又は複素環式環系を形成
し、Ｒ4 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わす）の化合物並びにこれらの塩基付加
塩が提供される。
【０００３】
【発明の具体的な説明】なお、本発明は、式（Ｉ）の互
変異性体の全てに及ぶことを理解されたい。
変異性体の全てに及ぶことを理解されたい。
【０００４】
【定義】用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキル
基」とは、本願明細書において使用するときは、メチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」と
は、本願明細書において使用するときは、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキ
シル基を意味する。用語「３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基」とは、本願明細書において使用す
るときは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシル基を意味する。
基」とは、本願明細書において使用するときは、メチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基」と
は、本願明細書において使用するときは、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル基、又は直
鎖状若しくは分岐鎖状のブチル、ペンチル若しくはヘキ
シル基を意味する。用語「３〜６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基」とは、本願明細書において使用す
るときは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシル基を意味する。
【０００５】用語「ハロゲン原子」とは、本願明細書に
おいて使用するときは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子
を含み、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子をいう。
おいて使用するときは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子
を含み、好ましくは弗素、塩素又は臭素原子をいう。
【０００６】用語「２〜６個の炭素原子を含有するアル
ケニル基」とは、本願明細書において使用するときは、
好ましくは、−Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 、下記の基
ケニル基」とは、本願明細書において使用するときは、
好ましくは、−Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ2 、下記の基
【化９】 を意味する。用語「２〜６個の炭素原子を含有するアル
ケニル基」とは、本願明細書において使用するときは、
好ましくは、下記の基
ケニル基」とは、本願明細書において使用するときは、
好ましくは、下記の基
【化１０】 を意味する。
【０００７】用語「炭素環式又は複素環式環系」とは、
好ましくは、下記の基
好ましくは、下記の基
【化１１】 を表わす。
【０００８】炭素環式又は複素環式環系は、好ましく
は、ハロゲン原子、特に弗素又は塩素原子、ニトロ基、
シアノ基、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、
１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜３個
の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１〜３個の炭素
原子を含有するハロアルキル基、アルキル部分に１〜３
個の炭素原子を含有するアルキルカルボニル基及びアル
コキシ部分に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル基のうちから選択される１又は２個の置換基
により置換されていてもよい。この環系は、非置換であ
るか又はハロゲン原子により一置換されているのがさら
に好ましい。
は、ハロゲン原子、特に弗素又は塩素原子、ニトロ基、
シアノ基、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル基、
１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１〜３個
の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１〜３個の炭素
原子を含有するハロアルキル基、アルキル部分に１〜３
個の炭素原子を含有するアルキルカルボニル基及びアル
コキシ部分に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
カルボニル基のうちから選択される１又は２個の置換基
により置換されていてもよい。この環系は、非置換であ
るか又はハロゲン原子により一置換されているのがさら
に好ましい。
【０００９】用語「１〜３個の炭素原子を含有するアル
コキシ基」とは、本願明細書で使用するときは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基を意味
する。用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキルチ
オ基」とは、本願明細書において使用するときは、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はイソプロピルチ
オ基を意味する。
コキシ基」とは、本願明細書で使用するときは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基を意味
する。用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルキルチ
オ基」とは、本願明細書において使用するときは、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はイソプロピルチ
オ基を意味する。
【００１０】用語「１〜３個の炭素原子を含有するハロ
アルキル基」とは、本願明細書において使用するとき
は、１〜３個の炭素原子を含有し且つ１個以上のハロゲ
ン原子（ハロゲン原子は同一であっても異なっていても
よい）により置換されたアルキル基を意味する。ハロゲ
ン原子により一置換されたアルキル基、ハロゲン原子に
より完全に置換されたアルキル基及びハロゲン原子によ
る置換が中間にあるアルキル基が含まれる。好適な基と
しては、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＦ3 及び
−ＣＦ2 ＣＦ3 が含まれる。
アルキル基」とは、本願明細書において使用するとき
は、１〜３個の炭素原子を含有し且つ１個以上のハロゲ
ン原子（ハロゲン原子は同一であっても異なっていても
よい）により置換されたアルキル基を意味する。ハロゲ
ン原子により一置換されたアルキル基、ハロゲン原子に
より完全に置換されたアルキル基及びハロゲン原子によ
る置換が中間にあるアルキル基が含まれる。好適な基と
しては、−ＣＨ2 Ｃｌ、−ＣＦ3 、−ＣＨ2 ＣＦ3 及び
−ＣＦ2 ＣＦ3 が含まれる。
【００１１】塩基付加塩は、無機又は有機塩基により形
成された塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの
ような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モ
ルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのよ
うな有機塩基により形成された塩類であってよい。
成された塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの
ような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルア
ミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モ
ルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アル
ギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルメチルグルカミンのよ
うな有機塩基により形成された塩類であってよい。
【００１２】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1 が３〜６
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又は２〜６個
の炭素原子を含有するアルケニル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 が上で記載の通りである式（Ｉ）の化合物で
ある。本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1 がシクロプ
ロピル基又はプロペニル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
4 が上で記載の通りである化合物である。さらに好まし
い化合物は、Ｒ1 がシクロプロピル基又は−Ｃ（ＣＨ
3 ）＝ＣＨ2 基を表わし、Ｒ4 が水素原子を表わし、Ｒ
2 及びＲ3 が上で記載の通りである化合物である。
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又は２〜６個
の炭素原子を含有するアルケニル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 が上で記載の通りである式（Ｉ）の化合物で
ある。本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1 がシクロプ
ロピル基又はプロペニル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
4 が上で記載の通りである化合物である。さらに好まし
い化合物は、Ｒ1 がシクロプロピル基又は−Ｃ（ＣＨ
3 ）＝ＣＨ2 基を表わし、Ｒ4 が水素原子を表わし、Ｒ
2 及びＲ3 が上で記載の通りである化合物である。
【００１３】本発明の特に好ましい下記の化合物は、 ・Ｎ−（５−ベンゾフリル）−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］−２−シ
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］−２−
シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロペンアミド、並びにこれらの塩基付加塩である。
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］−２−シ
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］−２−
シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロペンアミド、並びにこれらの塩基付加塩である。
【００１４】本発明の化合物は、例えば、下記の製造法
により製造することができる。この方法はもちろん本発
明の主題をなす。式（Ｉ）の化合物は、 ａ）次式（II）
により製造することができる。この方法はもちろん本発
明の主題をなす。式（Ｉ）の化合物は、 ａ）次式（II）
【化１２】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上で記載の通りであ
る）の化合物を強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと
要すれば触媒の存在下に反応させ、続いてその生成物を
次式(III)
る）の化合物を強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと
要すれば触媒の存在下に反応させ、続いてその生成物を
次式(III)
【化１３】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は上で
記載の通りである）の化合物と反応させるか、或いは ｂ）前記の式（II）の化合物を強塩基、好ましくは水素
化ナトリウムと要すれば触媒の存在下に反応させ、続い
てその生成物を次式(IIIA)
記載の通りである）の化合物と反応させるか、或いは ｂ）前記の式（II）の化合物を強塩基、好ましくは水素
化ナトリウムと要すれば触媒の存在下に反応させ、続い
てその生成物を次式(IIIA)
【化１４】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護
基を有し得る前記のようなＲ1 基を表わす）の化合物と
反応させて次式（ＩA ）
基を有し得る前記のようなＲ1 基を表わす）の化合物と
反応させて次式（ＩA ）
【化１５】 （ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上で記載の通り
である）の化合物を得、続いて保護基を解裂させて、Ｒ
A が上で記載の通りのＲ1 基を表わす相当する式（Ｉ
A ) の化合物を得ることからなる方法により製造するこ
とができる。
である）の化合物を得、続いて保護基を解裂させて、Ｒ
A が上で記載の通りのＲ1 基を表わす相当する式（Ｉ
A ) の化合物を得ることからなる方法により製造するこ
とができる。
【００１５】上記の製造法において、得られた式（Ｉ）
の化合物は、所望ならば、続いて慣用の方法により塩基
付加塩に変換することができる。
の化合物は、所望ならば、続いて慣用の方法により塩基
付加塩に変換することができる。
【００１６】式（II）の化合物と強塩基、例えば水素化
ナトリウムとの反応は、テトラヒドロフラン又はジクロ
ルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に、要すれ
ば、強塩基を溶媒和することができる触媒、例えばイミ
ダゾールの存在下に行うのが好ましい。式（II）の化合
物と強塩基との反応生成物と式(III) 又は式(IIIA)の化
合物との反応は、イミダゾール及びテトラヒドロフラン
又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に
周囲温度で又は低温で行うのが好ましい。式(III) 又は
式(IIIA)の化合物は、好ましくは酸塩化物又は酸弗化物
である。しかし、その他の活性カルボン酸誘導体も使用
することができる。式(III) の化合物としては、弗化プ
ロピニルが挙げられる。これは、例えば、プロピオール
酸と弗化ベンゾイルとの反応により製造され、続いて反
応混合物中に蒸留することができる。
ナトリウムとの反応は、テトラヒドロフラン又はジクロ
ルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に、要すれ
ば、強塩基を溶媒和することができる触媒、例えばイミ
ダゾールの存在下に行うのが好ましい。式（II）の化合
物と強塩基との反応生成物と式(III) 又は式(IIIA)の化
合物との反応は、イミダゾール及びテトラヒドロフラン
又はジクロルメタンのような無水の有機溶媒の存在下に
周囲温度で又は低温で行うのが好ましい。式(III) 又は
式(IIIA)の化合物は、好ましくは酸塩化物又は酸弗化物
である。しかし、その他の活性カルボン酸誘導体も使用
することができる。式(III) の化合物としては、弗化プ
ロピニルが挙げられる。これは、例えば、プロピオール
酸と弗化ベンゾイルとの反応により製造され、続いて反
応混合物中に蒸留することができる。
【００１７】基ＲA が保護基を有する基Ｒ1 を表わす場
合には、この保護基は例えば、フェニルセレノ基のよう
なアリールセレノ基であってよい。このような保護基の
脱離は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えばメタノー
ル／ジクロルメタンのような有機溶媒の混合物の存在下
に過酸化水素のような過酸化物を使用する酸化により行
うことができる。
合には、この保護基は例えば、フェニルセレノ基のよう
なアリールセレノ基であってよい。このような保護基の
脱離は、例えば、溶媒の不存在下に又は例えばメタノー
ル／ジクロルメタンのような有機溶媒の混合物の存在下
に過酸化水素のような過酸化物を使用する酸化により行
うことができる。
【００１８】本発明のさらに他の観点に従えば、前記の
ような式（II）の化合物が提供される。式（II）の化合
物は、次式（IV）
ような式（II）の化合物が提供される。式（II）の化合
物は、次式（IV）
【化１６】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上で記載の通りであ
る）の化合物をシアン酢酸と、好ましくはジシクロヘキ
シルカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に及び無水
テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下に反応
させることによって製造することができる。式（IV）の
化合物は、まだ知られていないときは、相当するニトロ
化合物を還元することにより製造することができる。
る）の化合物をシアン酢酸と、好ましくはジシクロヘキ
シルカルボジイミド又は五塩化リンの存在下に及び無水
テトラヒドロフラン又はジクロルメタンの存在下に反応
させることによって製造することができる。式（IV）の
化合物は、まだ知られていないときは、相当するニトロ
化合物を還元することにより製造することができる。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、その性質上酸性であ
る。従って、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又
は有機塩基と式（Ｉ）の化合物とをほぼ化学量論的な量
で反応させることにより有利に製造することができる。
塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく
製造することができる。
る。従って、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機又
は有機塩基と式（Ｉ）の化合物とをほぼ化学量論的な量
で反応させることにより有利に製造することができる。
塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離することなく
製造することができる。
【００２０】本発明の化合物は、非常に有用な薬理学的
性質を持っている。特に、その顕著な抗炎症活性及び免
疫調整活性が挙げられる。それらは、刺激物により生じ
る炎症応答と、特異的抗体による免疫細胞の活性化を防
止することによる遅延過敏反応の双方を抑止する。これ
らの性質は後記の実験の部で例示する。従って、式
（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩は、薬剤として有用である。
性質を持っている。特に、その顕著な抗炎症活性及び免
疫調整活性が挙げられる。それらは、刺激物により生じ
る炎症応答と、特異的抗体による免疫細胞の活性化を防
止することによる遅延過敏反応の双方を抑止する。これ
らの性質は後記の実験の部で例示する。従って、式
（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる塩基付加
塩は、薬剤として有用である。
【００２１】本発明のさらに他の観点に従えば、前記の
ような式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる
塩基付加塩からなる薬剤が提供される。これらの薬剤
は、例えば、リウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の
慢性炎症性疾病（例えば、移植片対宿主病、移植反応、
ぶどう膜炎など）、癌、糖尿病の治療、臓器移植後の急
性又は慢性の拒絶反応の予防、血管形成後の狭窄の再発
の予防に使用される。通常の薬用量は、使用する化合
物、治療する患者及び問題の疾病によって変わるが、例
えば、経口投与により１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍ
ｇであってよい。
ような式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる
塩基付加塩からなる薬剤が提供される。これらの薬剤
は、例えば、リウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の
慢性炎症性疾病（例えば、移植片対宿主病、移植反応、
ぶどう膜炎など）、癌、糖尿病の治療、臓器移植後の急
性又は慢性の拒絶反応の予防、血管形成後の狭窄の再発
の予防に使用される。通常の薬用量は、使用する化合
物、治療する患者及び問題の疾病によって変わるが、例
えば、経口投与により１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍ
ｇであってよい。
【００２２】また、本発明を他の観点からみれば、活性
成分としての前記の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種
又はそれらの製薬上許容できる塩基との付加塩の少なく
とも１種を１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリ
アー及び（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物が提
供される。薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基との付加塩
は、消化器、直腸又は非経口的経路で投与するための製
薬組成物中に配合することができる。
成分としての前記の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種
又はそれらの製薬上許容できる塩基との付加塩の少なく
とも１種を１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリ
アー及び（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物が提
供される。薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる塩基との付加塩
は、消化器、直腸又は非経口的経路で投与するための製
薬組成物中に配合することができる。
【００２３】これらの製薬組成物は、固体又は液体状で
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤の形で提供でき
る。これらは、通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保
存剤と配合することができる。
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤の形で提供でき
る。これらは、通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保
存剤と配合することができる。
【００２４】さらに、本発明をさらに他の観点からみれ
ば、前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容で
きる塩基付加塩を患者に投与することからなる、人又は
動物のリウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎
症病、癌、糖尿病の治療方法が提供される。
ば、前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容で
きる塩基付加塩を患者に投与することからなる、人又は
動物のリウマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎
症病、癌、糖尿病の治療方法が提供される。
【００２５】本発明を下記の実施例によりさらに詳細に
説明する。しかし、これらの実施例は本発明を何ら制限
するものではない。
説明する。しかし、これらの実施例は本発明を何ら制限
するものではない。
【００２６】例１：Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベン
ゾフリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−
ヒドロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの
製造 塩化アセチル（１４．３７ｇ、１３．０２ｍｌ、１０３
ミリモル、１．１当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）
に溶解してなる溶液を、硝酸銀（３１．１１ｇ、１０３
ミリモル、１．１当量）及び２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（２０．０ｇ、１６７ミリモル）をアセトニトリル
（１２０ｍｌ）に加えてなる混合物に５〜１０℃で滴下
した。５〜１０℃で１時間撹拌した後、水（１８０ｍ
ｌ）を添加した。室温になったならばさらに５０ｍｌの
水を添加した。３．５時間撹拌した後、混合物をろ過
し、残留物をエーテル（５×５０ｍｌ）で洗浄した。水
性部分をエーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒
にした有機相を水（３×２５０ｍｌ）、次いで塩水（２
５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、
蒸発させて二つの異性体ニトロ化合物を含有する２２．
８５ｇの褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤：５−６０％酢酸エチル／４０−６０石油エ
ーテル）により７．８３ｇ（２９％）の所期化合物が得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．３１（２Ｈ，ｔ）；４．７５（２Ｈ，ｔ）；６．８
２（１Ｈ，ｄ）；８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ）
ゾフリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−
ヒドロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの
製造 塩化アセチル（１４．３７ｇ、１３．０２ｍｌ、１０３
ミリモル、１．１当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）
に溶解してなる溶液を、硝酸銀（３１．１１ｇ、１０３
ミリモル、１．１当量）及び２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（２０．０ｇ、１６７ミリモル）をアセトニトリル
（１２０ｍｌ）に加えてなる混合物に５〜１０℃で滴下
した。５〜１０℃で１時間撹拌した後、水（１８０ｍ
ｌ）を添加した。室温になったならばさらに５０ｍｌの
水を添加した。３．５時間撹拌した後、混合物をろ過
し、残留物をエーテル（５×５０ｍｌ）で洗浄した。水
性部分をエーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。一緒
にした有機相を水（３×２５０ｍｌ）、次いで塩水（２
５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、
蒸発させて二つの異性体ニトロ化合物を含有する２２．
８５ｇの褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤：５−６０％酢酸エチル／４０−６０石油エ
ーテル）により７．８３ｇ（２９％）の所期化合物が得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．３１（２Ｈ，ｔ）；４．７５（２Ｈ，ｔ）；６．８
２（１Ｈ，ｄ）；８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ）
【００２７】工程２：５−アミノ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフランの製造 ５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７．８３
ｇ、４７．４ミリモル）と酸化白金（６０ｍｇ、５モル
％）の混合物をエタノール（１００ｍｌ）中で水素雰囲
気下に７時間撹拌した。生じた懸濁液をセライトを通し
てろ過し、溶媒を除去して６．３４ｇの暗褐色の結晶を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５−１
００％酢酸エチル／４０−６０石油エーテル）により
５．７１ｇ（８９％）の所期化合物が褐色結晶として得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．１２（２Ｈ，ｔ）；３．３２（２Ｈ，ｂｓ）；４．
４９（２Ｈ，ｔ）；６．４５（１Ｈ，ｄｄ）；６．５８
−６．６２（２Ｈ，ｍ）
ンゾフランの製造 ５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７．８３
ｇ、４７．４ミリモル）と酸化白金（６０ｍｇ、５モル
％）の混合物をエタノール（１００ｍｌ）中で水素雰囲
気下に７時間撹拌した。生じた懸濁液をセライトを通し
てろ過し、溶媒を除去して６．３４ｇの暗褐色の結晶を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５−１
００％酢酸エチル／４０−６０石油エーテル）により
５．７１ｇ（８９％）の所期化合物が褐色結晶として得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．１２（２Ｈ，ｔ）；３．３２（２Ｈ，ｂｓ）；４．
４９（２Ｈ，ｔ）；６．４５（１Ｈ，ｄｄ）；６．５８
−６．６２（２Ｈ，ｍ）
【００２８】工程３：Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフリル）］シアンアセトアミドの製造 五塩化リン（１３．２０ｇ、６３．４ミリモル、１．５
当量）をＣＨ2 Ｃｌ2（７５ｍｌ）に加えてなる懸濁液
にシアン酢酸（５．３９ｇ、６３．４ミリモル、１．５
当量）を少量づつ３０分間にわたり添加した。得られた
溶液を１時間加熱還流してから、アミン（５−アミノ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン）（５．７１ｇ、４２．
３ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）に溶解してな
る溶液を添加した。混合物を１．５時間還流させ、次い
で室温に冷却させた。重炭酸ナトリウム飽和溶液（１２
５ｍｌ）を注意深く添加し、混合物を１時間撹拌し、次
いでろ過した。残留物を水洗し（２×５０ｍｌ）、５０
℃で真空乾燥して６．５１ｇ（７６％）のベージュ色固
体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ） ３．２０（２Ｈ，ｔ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；４．５
７（２Ｈ，ｔ）；６．７２（１Ｈ，ｄ）；７．０９（１
Ｈ，ｄｄ）；７．４７（１Ｈ，ｄ）；９．２５（１Ｈ，
ｓ）
ンゾフリル）］シアンアセトアミドの製造 五塩化リン（１３．２０ｇ、６３．４ミリモル、１．５
当量）をＣＨ2 Ｃｌ2（７５ｍｌ）に加えてなる懸濁液
にシアン酢酸（５．３９ｇ、６３．４ミリモル、１．５
当量）を少量づつ３０分間にわたり添加した。得られた
溶液を１時間加熱還流してから、アミン（５−アミノ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン）（５．７１ｇ、４２．
３ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）に溶解してな
る溶液を添加した。混合物を１．５時間還流させ、次い
で室温に冷却させた。重炭酸ナトリウム飽和溶液（１２
５ｍｌ）を注意深く添加し、混合物を１時間撹拌し、次
いでろ過した。残留物を水洗し（２×５０ｍｌ）、５０
℃で真空乾燥して６．５１ｇ（７６％）のベージュ色固
体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 ＯＤ） ３．２０（２Ｈ，ｔ）；３．５３（２Ｈ，ｓ）；４．５
７（２Ｈ，ｔ）；６．７２（１Ｈ，ｄ）；７．０９（１
Ｈ，ｄｄ）；７．４７（１Ｈ，ｄ）；９．２５（１Ｈ，
ｓ）
【００２９】工程４：Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−２−プロペンアミドの製造 水素化ナトリウム（８０％鉱油中分散体、２．７５ｇ、
９１．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１
５０ｍｌ）に加えてなる懸濁液にアミド（Ｎ−［５−
（２，３−ジヒドロベンゾフリル）］シアンアセトアミ
ド）（６．１７ｇ、３０．５ミリモル）を少量づつ３０
分間で添加した。懸濁液を１時間撹拌してから、塩化シ
クロプロピルカルボニル（４．１５ｍｌ、４５．８ミリ
モル、１．５当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解してな
る溶液を滴下した。１時間五に、さらに１．３８ｍｌ
（０．５当量）の塩化シクロプロピルカルボニルを添加
し、２時間後にさらに４５８ｍｇ（０．５当量）の水素
化ナトリウムを添加した。２．５時間後に、酢酸（５．
２４ｍｌ、９１．５ミリモル、３当量）を注意深く添加
することにより反応を停止させた。混合物を１．５時間
撹拌させ、次いで迅速に撹拌された濃塩酸（３０ｍｌ）
／氷水（４７０ｍｌ）混合物中に滴下した。混合物を撹
拌し、次いでろ過した。残留物をエーテル（２０ｍｌ）
で洗浄して１．３９ｇのクリーム色粉末を得た。ろ液を
４００ｍｌの酢酸得値エルで抽出した。有機相を水（３
×３００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次い
で乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて３．６０
ｇ（４４％）のクリーム色粉末として所期化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．０８−１．５７（４Ｈ，ｍ）；２．０８−２．２０
（１Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｔ）；４．６０（２
Ｈ，ｔ）；６．７６（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．４３（１Ｈ，ｓ）；
１．６０（１Ｈ，ｓ）
ンゾフリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−２−プロペンアミドの製造 水素化ナトリウム（８０％鉱油中分散体、２．７５ｇ、
９１．５ミリモル、３当量）をテトラヒドロフラン（１
５０ｍｌ）に加えてなる懸濁液にアミド（Ｎ−［５−
（２，３−ジヒドロベンゾフリル）］シアンアセトアミ
ド）（６．１７ｇ、３０．５ミリモル）を少量づつ３０
分間で添加した。懸濁液を１時間撹拌してから、塩化シ
クロプロピルカルボニル（４．１５ｍｌ、４５．８ミリ
モル、１．５当量）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解してな
る溶液を滴下した。１時間五に、さらに１．３８ｍｌ
（０．５当量）の塩化シクロプロピルカルボニルを添加
し、２時間後にさらに４５８ｍｇ（０．５当量）の水素
化ナトリウムを添加した。２．５時間後に、酢酸（５．
２４ｍｌ、９１．５ミリモル、３当量）を注意深く添加
することにより反応を停止させた。混合物を１．５時間
撹拌させ、次いで迅速に撹拌された濃塩酸（３０ｍｌ）
／氷水（４７０ｍｌ）混合物中に滴下した。混合物を撹
拌し、次いでろ過した。残留物をエーテル（２０ｍｌ）
で洗浄して１．３９ｇのクリーム色粉末を得た。ろ液を
４００ｍｌの酢酸得値エルで抽出した。有機相を水（３
×３００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次い
で乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させて３．６０
ｇ（４４％）のクリーム色粉末として所期化合物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） １．０８−１．５７（４Ｈ，ｍ）；２．０８−２．２０
（１Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｔ）；４．６０（２
Ｈ，ｔ）；６．７６（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．４３（１Ｈ，ｓ）；
１．６０（１Ｈ，ｓ）
【００３０】例２：Ｎ−（５−ベンゾフリル）−２−シ
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド工程１ ：５−ニトロベンゾフランの製造 ５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５．０
ｇ、３０３ミリモル）を四塩化炭素（２５０ｍｌ）に溶
解してなる溶液にＮ−ブロムスクシンイミド（５．２８
ｇ、２９．７ミリモル、０．９８当量）及び過酸化ジベ
ンゾイル（数個の結晶）を添加した。混合物を３．２５
時間還流し、室温に冷却し、次いでろ過し、蒸発させて
５．４７ｇのクリーム色粉末を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤：２−３０％酢酸エチル／石油エ
ーテル）により４．９ｇの所期化合物が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９４（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．７
９（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５６
（１Ｈ，ｄ）
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド工程１ ：５−ニトロベンゾフランの製造 ５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（５．０
ｇ、３０３ミリモル）を四塩化炭素（２５０ｍｌ）に溶
解してなる溶液にＮ−ブロムスクシンイミド（５．２８
ｇ、２９．７ミリモル、０．９８当量）及び過酸化ジベ
ンゾイル（数個の結晶）を添加した。混合物を３．２５
時間還流し、室温に冷却し、次いでろ過し、蒸発させて
５．４７ｇのクリーム色粉末を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（溶離剤：２−３０％酢酸エチル／石油エ
ーテル）により４．９ｇの所期化合物が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９４（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．７
９（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５６
（１Ｈ，ｄ）
【００３１】工程２：５−アミノベンゾフランの製造 ５−ニトロベンゾフラン（４．５５ｇ、２７．９ミリモ
ル）と鉄粉（４．６７ｇ、８３．７ミリモル、３当量）
を５０％エタノール水溶液（２００ｍｌ）に懸濁させ還
流している懸濁液に、濃塩酸（２．８ｍｌ）を５０％エ
タノール水溶液（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を１時
間で滴下した。混合物を３時間還流させ、次いで室温に
冷却させた。水酸化ナトリウム水溶液を添加して混合物
を塩基性にし、ろ過した。残留物を還流酢酸エチル（２
×１００ｍｌ）と共に還流させ、ろ過した。一緒にした
ろ液を蒸発させ、水性層を酢酸エチル（４００ｍｌ）と
水（２５０ｍｌ）との混合物中に導入した。層を分離さ
せ、有機相を水（３×２５０ｍｌ）及び塩水（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、
蒸発させて３．７１ｇの褐色液体を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤：５−５０％酢酸エチル／石
油エーテル）により３．１９ｇ（８６％）の所期化合物
が暗赤褐色結晶として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．５１（２Ｈ，ｂｓ）；６．５６（１Ｈ，ｄ）；６．
６１（１Ｈ，ｄｄ）；６．７７（１Ｈ，ｄ）；７．２６
（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｄ）
ル）と鉄粉（４．６７ｇ、８３．７ミリモル、３当量）
を５０％エタノール水溶液（２００ｍｌ）に懸濁させ還
流している懸濁液に、濃塩酸（２．８ｍｌ）を５０％エ
タノール水溶液（５０ｍｌ）に溶解してなる溶液を１時
間で滴下した。混合物を３時間還流させ、次いで室温に
冷却させた。水酸化ナトリウム水溶液を添加して混合物
を塩基性にし、ろ過した。残留物を還流酢酸エチル（２
×１００ｍｌ）と共に還流させ、ろ過した。一緒にした
ろ液を蒸発させ、水性層を酢酸エチル（４００ｍｌ）と
水（２５０ｍｌ）との混合物中に導入した。層を分離さ
せ、有機相を水（３×２５０ｍｌ）及び塩水（２５０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、
蒸発させて３．７１ｇの褐色液体を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤：５−５０％酢酸エチル／石
油エーテル）により３．１９ｇ（８６％）の所期化合物
が暗赤褐色結晶として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．５１（２Ｈ，ｂｓ）；６．５６（１Ｈ，ｄ）；６．
６１（１Ｈ，ｄｄ）；６．７７（１Ｈ，ｄ）；７．２６
（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｄ）
【００３２】工程３：Ｎ−（５−ベンゾフリル）シアン
アセトアミドの製造 例１の工程３に記載のような方法で実施し、所期化合物
を５９％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ３．９６（２Ｈ，ｓ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．４
０（１Ｈ，ｄｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；８．００−
８．０３（２Ｈ，ｍ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）工程４ ：Ｎ−（５−ベンゾフリル）−２−シアノ−３−
シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
の製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
４１％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．１５−１．２３（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５
（１Ｈ，ｍ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．４２（１
Ｈ，ｄｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；７．８４（１Ｈ，
ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；１０．４０（１Ｈ，ｂ
ｓ）
アセトアミドの製造 例１の工程３に記載のような方法で実施し、所期化合物
を５９％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ３．９６（２Ｈ，ｓ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．４
０（１Ｈ，ｄｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；８．００−
８．０３（２Ｈ，ｍ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）工程４ ：Ｎ−（５−ベンゾフリル）−２−シアノ−３−
シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド
の製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
４１％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．１５−１．２３（４Ｈ，ｍ）；２．１６−２．２５
（１Ｈ，ｍ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．４２（１
Ｈ，ｄｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；７．８４（１Ｈ，
ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；１０．４０（１Ｈ，ｂ
ｓ）
【００３３】例３：Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベン
ゾフリル）］−２−シアノ−３−イソプロペニル−３−
ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１に記載の方法により実施したが、ただし工程４にお
いて塩化シクロプロピルカルボニルの代わりに塩化メタ
クリロイルを使用した。
ゾフリル）］−２−シアノ−３−イソプロペニル−３−
ヒドロキシ−２−プロペンアミド 例１に記載の方法により実施したが、ただし工程４にお
いて塩化シクロプロピルカルボニルの代わりに塩化メタ
クリロイルを使用した。
【００３４】例４：Ｎ−（２−アントラセニル）−２−
シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロペンアミド工程１ ：Ｎ−（２−アントラセニル）シアンアセトアミ
ドの製造 例１の工程３におけるように実施して所期化合物を得
た。工程２ ：Ｎ−（２−アントラセニル）−２−シアノ−３
−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミ
ドの製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
３７％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．００−１．０９（４Ｈ，ｍ）；２．１９−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；７．４７−７．６７（３Ｈ，ｍ）；８．
０２−８．１３（３Ｈ，ｍ）；８．３９（１Ｈ，ｄ）；
８．５１（２Ｈ，ｄ）；１１．２９（１Ｈ，ｓ）
シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロペンアミド工程１ ：Ｎ−（２−アントラセニル）シアンアセトアミ
ドの製造 例１の工程３におけるように実施して所期化合物を得
た。工程２ ：Ｎ−（２−アントラセニル）−２−シアノ−３
−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミ
ドの製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
３７％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．００−１．０９（４Ｈ，ｍ）；２．１９−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；７．４７−７．６７（３Ｈ，ｍ）；８．
０２−８．１３（３Ｈ，ｍ）；８．３９（１Ｈ，ｄ）；
８．５１（２Ｈ，ｄ）；１１．２９（１Ｈ，ｓ）
【００３５】例５：Ｎ−（２−アントラキノイル）−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド工程１ ：Ｎ−（２−アントラキノイル）シアンアセトア
ミドの製造 例１の工程３におけるように実施して所期化合物を得
た。工程２ ：Ｎ−（２−アントラキノイル）−２−シアノ−
３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンア
ミドの製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ０．９１−１．１４（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；７．８８−７．９８（３Ｈ，ｍ）；８．
１９−８．２５（３Ｈ，ｍ）；８．４５（１Ｈ，ｄ）；
１２．１３（１Ｈ，ｓ）
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミド工程１ ：Ｎ−（２−アントラキノイル）シアンアセトア
ミドの製造 例１の工程３におけるように実施して所期化合物を得
た。工程２ ：Ｎ−（２−アントラキノイル）−２−シアノ−
３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンア
ミドの製造 例１の工程４に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ０．９１−１．１４（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；７．８８−７．９８（３Ｈ，ｍ）；８．
１９−８．２５（３Ｈ，ｍ）；８．４５（１Ｈ，ｄ）；
１２．１３（１Ｈ，ｓ）
【００３６】例６：Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフ
リル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ブロム−４−クロル−１−（４' −ニトロ
フェノキシ）ベンゼンの製造 ４−フルオルニトロベンゼン（１４．１０ｇ、１００ミ
リモル）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を、２−ブロム−４−クロルフェノール（２
０．７５ｇ、１００ミリモル）及び炭酸カリウム（１
５．２０ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）をＤＭＳＯ
（１３０ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１０分間で滴下し
た。混合物を７０℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷
却した。水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）
を添加し、層を分離させた。有機相を水（４×２００ｍ
ｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて３１．７ｇ（９７％）のオレ
ンジ色固体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．３
７（１Ｈ，ｄｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄ）；８．２２
（２Ｈ，ｄ）
リル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ブロム−４−クロル−１−（４' −ニトロ
フェノキシ）ベンゼンの製造 ４−フルオルニトロベンゼン（１４．１０ｇ、１００ミ
リモル）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解し
てなる溶液を、２−ブロム−４−クロルフェノール（２
０．７５ｇ、１００ミリモル）及び炭酸カリウム（１
５．２０ｇ、１１０ミリモル、１．１当量）をＤＭＳＯ
（１３０ｍｌ）に加えてなる懸濁液に１０分間で滴下し
た。混合物を７０℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷
却した。水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）
を添加し、層を分離させた。有機相を水（４×２００ｍ
ｌ）、塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、ろ過し、蒸発させて３１．７ｇ（９７％）のオレ
ンジ色固体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．０１（１Ｈ，ｄ）；７．３
７（１Ｈ，ｄｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄ）；８．２２
（２Ｈ，ｄ）
【００３７】工程２：２−クロル−８−ニトロジベンゾ
フランの製造 ２−ブロム−４−クロル−１−（４' −ニトロフェノキ
シ）ベンゼン（３１．４ｇ、９５．７ミリモル）、炭酸
ナトリウム（１２．２ｇ、１１５ミリモル、１．２当
量）及び酢酸パラジウム（１．０７ｍｇ、４７８ミリモ
ル、０．５％）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（２５０ｍｌ）中で３時間還流させ、次いで室温に冷
却させた。酢酸エチル（１リットル）及び水（７００ｍ
ｌ）を添加し、層を分離させた。有機相を水（３×２５
０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させた。水性相をＣＨ2 Ｃｌ
2 （７００ｍｌ）によりさらに抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発させ、上記の有機相と一緒にした。フラッシュ
クロマトグラフィーにより２１．５０ｇ（９１％）の所
期化合物を黄色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．６７（１Ｈ，ｄ）；８．０
１（２Ｈ，ｄ）；８．４４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５５
（１Ｈ，ｄ）
フランの製造 ２−ブロム−４−クロル−１−（４' −ニトロフェノキ
シ）ベンゼン（３１．４ｇ、９５．７ミリモル）、炭酸
ナトリウム（１２．２ｇ、１１５ミリモル、１．２当
量）及び酢酸パラジウム（１．０７ｍｇ、４７８ミリモ
ル、０．５％）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（２５０ｍｌ）中で３時間還流させ、次いで室温に冷
却させた。酢酸エチル（１リットル）及び水（７００ｍ
ｌ）を添加し、層を分離させた。有機相を水（３×２５
０ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発させた。水性相をＣＨ2 Ｃｌ
2 （７００ｍｌ）によりさらに抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発させ、上記の有機相と一緒にした。フラッシュ
クロマトグラフィーにより２１．５０ｇ（９１％）の所
期化合物を黄色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ７．５５（２Ｈ，ｍ）；７．６７（１Ｈ，ｄ）；８．０
１（２Ｈ，ｄ）；８．４４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５５
（１Ｈ，ｄ）
【００３８】工程３：２−アミノ−８−クロルジベンゾ
フランの製造 例１の工程２に記載のように実施し、所期化合物を７４
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；
７．１８（１Ｈ，ｄ）；７．３２−７．４６（３Ｈ，
ｍ）；７．８２（１Ｈ，ｄ）工程４ ：Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］シ
アンアセトアミドの製造 例１の工程３に記載のような方法で実施し、所期化合物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．０２（２Ｈ，ｓ）；７．５７−７．８０（４Ｈ，
ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；８．４４（１Ｈ，ｄ）；
１０．６１（１Ｈ，ｓ）工程５ ：Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］−
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２
−プロペンアミドの製造 例１の工程４に記載のような方法で実施した。カラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 →酢酸エチル→（ＣＨ
3 ）2 ＣＯ→（ＣＨ3 ）2 ＣＯ／ＭｅＯＨ８０：２０）
により精製して標記化合物を３３％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．００−１．０６（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．２７
（１Ｈ，ｍ）；７．５７（１Ｈ，ｄｄ）；７．７１（２
Ｈ，ｓ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ）；１１．１９（１Ｈ，ｓ）
フランの製造 例１の工程２に記載のように実施し、所期化合物を７４
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；
７．１８（１Ｈ，ｄ）；７．３２−７．４６（３Ｈ，
ｍ）；７．８２（１Ｈ，ｄ）工程４ ：Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］シ
アンアセトアミドの製造 例１の工程３に記載のような方法で実施し、所期化合物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．０２（２Ｈ，ｓ）；７．５７−７．８０（４Ｈ，
ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；８．４４（１Ｈ，ｄ）；
１０．６１（１Ｈ，ｓ）工程５ ：Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］−
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２
−プロペンアミドの製造 例１の工程４に記載のような方法で実施した。カラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 →酢酸エチル→（ＣＨ
3 ）2 ＣＯ→（ＣＨ3 ）2 ＣＯ／ＭｅＯＨ８０：２０）
により精製して標記化合物を３３％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．００−１．０６（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．２７
（１Ｈ，ｍ）；７．５７（１Ｈ，ｄｄ）；７．７１（２
Ｈ，ｓ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ）；１１．１９（１Ｈ，ｓ）
【００３９】例７：Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾ
フリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ブロム−４−フルオル−１−（４' −ニト
ロフェノキシ）ベンゼンの製造 例６の工程１に記載のように実施して所期化合物を９１
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．１２−７．１８（２Ｈ，
ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｍ）；８．２１（２Ｈ，ｄ）工程２ ：２−フルオル−８−ニトロジベンゾフランの製
造 例６の工程２に記載のように実施して所期化合物を６８
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ７．３０（１Ｈ，ｄｔ）；７．６０（１Ｈ，ｄｄ）；
７．６７（１Ｈ，ｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄｄ）；８．
４３（１Ｈ，ｄｄ）；８．８５（１Ｈ，ｄ）工程３ ：２−アミノ−８−フルオルジベンゾフランの製
造 例１の工程２に記載のように実施して所期化合物を９９
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７２（２Ｈ，ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；７．
１２−７．１８（２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄ）；
７．４３（１Ｈ，ｄｄ）；７．５０（１Ｈ，ｄｄ）工程４ ：Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］
シアンアセトアミドの製造 例１の工程３に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
６８％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．０５（２Ｈ，ｓ）；７．４１（１Ｈ，ｄｔ）；７．
６３−７．７９（３Ｈ，ｍ）；８．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ）；８．４６（１Ｈ，ｄ）；１０．８４（１Ｈ，ｓ）工程５ ：Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］
−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
２−プロペンアミドの製造 例６の工程５に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
６２％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．１６（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．３０（１Ｈ，
ｍ）；７．４２（２Ｈ，ｄｔ）；７．６５−７．８１
（３Ｈ，ｍ）；８．０６（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１
Ｈ，ｄ）；１０．７７（１Ｈ，ｓ）
フリル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ブロム−４−フルオル−１−（４' −ニト
ロフェノキシ）ベンゼンの製造 例６の工程１に記載のように実施して所期化合物を９１
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ６．９４（２Ｈ，ｄ）；７．１２−７．１８（２Ｈ，
ｍ）；７．４４（１Ｈ，ｍ）；８．２１（２Ｈ，ｄ）工程２ ：２−フルオル−８−ニトロジベンゾフランの製
造 例６の工程２に記載のように実施して所期化合物を６８
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ７．３０（１Ｈ，ｄｔ）；７．６０（１Ｈ，ｄｄ）；
７．６７（１Ｈ，ｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄｄ）；８．
４３（１Ｈ，ｄｄ）；８．８５（１Ｈ，ｄ）工程３ ：２−アミノ−８−フルオルジベンゾフランの製
造 例１の工程２に記載のように実施して所期化合物を９９
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７２（２Ｈ，ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄｄ）；７．
１２−７．１８（２Ｈ，ｍ）；７．３６（１Ｈ，ｄ）；
７．４３（１Ｈ，ｄｄ）；７．５０（１Ｈ，ｄｄ）工程４ ：Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］
シアンアセトアミドの製造 例１の工程３に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
６８％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．０５（２Ｈ，ｓ）；７．４１（１Ｈ，ｄｔ）；７．
６３−７．７９（３Ｈ，ｍ）；８．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ）；８．４６（１Ｈ，ｄ）；１０．８４（１Ｈ，ｓ）工程５ ：Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］
−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
２−プロペンアミドの製造 例６の工程５に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
６２％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．１６（４Ｈ，ｍ）；２．１７−２．３０（１Ｈ，
ｍ）；７．４２（２Ｈ，ｄｔ）；７．６５−７．８１
（３Ｈ，ｍ）；８．０６（１Ｈ，ｄｄ）；８．３２（１
Ｈ，ｄ）；１０．７７（１Ｈ，ｓ）
【００４０】例８：Ｎ−［２−（７−ヨードフルオレニ
ル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロ
キシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ヨード−７−ニトロフルオレンの製造 ２−ニトロフルオレン（２．０ｇ、９．４７ミリモル）
と沃素（１．２０ｇ、４．７３ミリモル、０．５当量）
の混合物を酢酸（１００ｍｌ）中で１５分間撹拌した。
濃硫酸（６ｍｌ）及び亜硝酸ナトリウム（０．６５ｇ、
９．４７ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流し
た。熱い混合物を氷（５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の
混合物上に注いだ。生じた懸濁液をろ過し、黄色個体を
洗浄し（２×５０ｍｌ水）、真空乾燥して３．０２ｇの
所期化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．１２（２Ｈ，ｓ）；７．８７（１Ｈ，ｄｄ）；７．
９５（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２１
（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５０（１
Ｈ，ｄ）工程２ ：２−アミノ−７−ヨードフルオレンの製造 例２の工程２に記載のように実施して所期化合物を７８
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７７（４Ｈ，ｍ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ）；６．
８５（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．５３
（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ）；７．７８（１
Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［２−（７−ヨードフルオレニル）］シア
ンアセトアミドも製造 例１の工程３に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
７０％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ３．９７（４Ｈ，ｓ）；７．５６（１Ｈ，ｄｄ）；７．
７０（１Ｈ，ｄ）；７．７７（１Ｈ，ｄｄ）；７．８８
−７．９８（３Ｈ，ｍ）；１０．４６（１Ｈ，ｓ）工程４ ：Ｎ−［２−（７−ヨードフルオレニル）］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミドの製造 例１の工程４に記載のような方法で実施し、所期化合物
を５８％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．０５−１．１０（４Ｈ，ｍ）；２．１５−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｓ）；７．５４（１
Ｈ，ｄｄ）；７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ）；７．７
７−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．９７（１Ｈ，ｄ）；１
０．８７（１Ｈ，ｓ）
ル）］−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロ
キシ−２−プロペンアミド工程１ ：２−ヨード−７−ニトロフルオレンの製造 ２−ニトロフルオレン（２．０ｇ、９．４７ミリモル）
と沃素（１．２０ｇ、４．７３ミリモル、０．５当量）
の混合物を酢酸（１００ｍｌ）中で１５分間撹拌した。
濃硫酸（６ｍｌ）及び亜硝酸ナトリウム（０．６５ｇ、
９．４７ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流し
た。熱い混合物を氷（５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の
混合物上に注いだ。生じた懸濁液をろ過し、黄色個体を
洗浄し（２×５０ｍｌ水）、真空乾燥して３．０２ｇの
所期化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ４．１２（２Ｈ，ｓ）；７．８７（１Ｈ，ｄｄ）；７．
９５（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２１
（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｄｄ）；８．５０（１
Ｈ，ｄ）工程２ ：２−アミノ−７−ヨードフルオレンの製造 例２の工程２に記載のように実施して所期化合物を７８
％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ３．７７（４Ｈ，ｍ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ）；６．
８５（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．５３
（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄｄ）；７．７８（１
Ｈ，ｄ）工程３ ：Ｎ−［２−（７−ヨードフルオレニル）］シア
ンアセトアミドも製造 例１の工程３に記載のうな方法で実施し、所期化合物を
７０％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） ３．９７（４Ｈ，ｓ）；７．５６（１Ｈ，ｄｄ）；７．
７０（１Ｈ，ｄ）；７．７７（１Ｈ，ｄｄ）；７．８８
−７．９８（３Ｈ，ｍ）；１０．４６（１Ｈ，ｓ）工程４ ：Ｎ−［２−（７−ヨードフルオレニル）］−２
−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−
プロペンアミドの製造 例１の工程４に記載のような方法で実施し、所期化合物
を５８％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ） １．０５−１．１０（４Ｈ，ｍ）；２．１５−２．２９
（１Ｈ，ｍ）；３．９５（２Ｈ，ｓ）；７．５４（１
Ｈ，ｄｄ）；７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ）；７．７
７−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．９７（１Ｈ，ｄ）；１
０．８７（１Ｈ，ｓ）
【００４１】例１〜８の化合物のスペクトルデータ、収
率、融点及び分析データを下記の表Ｉに示す。
率、融点及び分析データを下記の表Ｉに示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【００４２】例９ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ・例１の化合物・・・２０ｍｇ ・補助剤・・・１錠１５０ｍｇとするのに要する量（補
助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム）
助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム）
【００４３】薬理学的活性 生化学的試験方法 １．カラジーナンによるラットの足の水腫（ＰＯ−
Ｒ）：試験１ ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。 ２．遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−
Ｍ）：試験２ １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．５ｍｌ容量の
食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパッ
ドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には
対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用ビ
ヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目には
２回、ＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に経口投与
する。 ３．遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−
Ｒ）：試験３ ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原を０．１ｍ
ｇのＭＢＳＡと共に右後ろ足のパッドに注入した後２４
時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注
入を行う。被検化合物は、４日、５日及び６日目には１
回、７日目には２回、抗原誘発の１時間前及び６時間後
に経口投与する。これらの試験の結果を下記の表IIに示
す。この表には水腫の形成の抑止率を示す。薬量はｍｇ
／ｋｇ（経口）単位で示す。
Ｒ）：試験１ ラット群（ｎ＝６〜１２、雄のＣＦＨＢ、体重の範囲１
６０〜１８０ｍｇ）に被検化合物又は対照例ビヒクルを
経口投与してから１時間後に、０．２ｍｌの食塩水に溶
解した１ｍｇのカラジーナンを右後ろ足のパッドに注入
する。反対側の足には対照用の食塩水の注入を行う。足
の水腫の応答を３時間後に評価する。 ２．遅延型過敏性のマウスの足に対する水腫（ＤＴＨ−
Ｍ）：試験２ １ｍｇのメチル化牛血清アルブミン（ＭＢＳＡ）を０．
２ｍｌ容量の食塩水／フロインド完全アジュバント（Ｆ
ＣＡ）エマルジョンに加えたものを皮下注射することに
よりマウス群（ｎ＝８〜１０、雄のＣＤ−１、体重の範
囲２５〜３０ｇ）を感作させる。対照例マウス群には食
塩水／ＦＣＡエマルジョンを注射する。ＤＴＨの足の水
腫の応答は、感作させてから７日目に０．５ｍｌ容量の
食塩水に入れた０．１ｍｇのＭＢＳＡを右後ろ足のパッ
ドに注入した後２４時間後に評価する。反対側の足には
対照用の食塩水の注入を行う。被検化合物又は対照用ビ
ヒクルは、４日、５日及び６日目には１回、７日目には
２回、ＭＢＳＡ注入の１時間前及び６時間後に経口投与
する。 ３．遅延型過敏性のラットの足に対する水腫（ＤＴＨ−
Ｒ）：試験３ ０．１ｍｌ容量のＦＣＡをラットの尾のつけ根に皮下注
射することによりラット群（ｎ＝８〜１２、雄のＣＦＨ
Ｂ、体重の範囲１６０〜１８０ｍｇ）を感作させる。対
照群にはフロインド不完全アジュバントを注射する。Ｄ
ＴＨの足の水腫の応答は、感作させてから７日目に０．
２ｍｌ容量の食塩水に入れた０．４ｍｇのヒト結核菌
（Mycobacterium tubercurlosis ）抽出抗原を０．１ｍ
ｇのＭＢＳＡと共に右後ろ足のパッドに注入した後２４
時間後に評価する。反対側の足には対照用の食塩水の注
入を行う。被検化合物は、４日、５日及び６日目には１
回、７日目には２回、抗原誘発の１時間前及び６時間後
に経口投与する。これらの試験の結果を下記の表IIに示
す。この表には水腫の形成の抑止率を示す。薬量はｍｇ
／ｋｇ（経口）単位で示す。
【００４４】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ 31/34 ＡＢＥ Ｃ０７Ｃ 253/30 255/31 255/41 Ｃ０７Ｄ 307/79 307/91
Claims (16)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル
基、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基又は２
〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を表わし、 Ｒ2 及びＲ3 はこれらの基を保持する原子と一緒になっ
て置換されていてもよい炭素環式又は複素環式環系を形
成し、 Ｒ4 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす）の化合物、それらの互変異性体並びに
これらの塩基付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 及びＲ3 がこれらの基を保持する原
子と一緒になって下記の基 【化２】 のうちから選択される単環式又は二環式の炭素環式又は
複素環式環系を形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が３〜６個の炭素原子を含有するシ
クロアルキル基又は２〜６個の炭素原子を含有するアル
ケニル基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 が請求項２に記載の通
りであり、Ｒ4 が請求項１に記載の通りである請求項１
又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 がシクロプロピル基又はプロペニル
基を表わし、Ｒ2 及びＲ3 が請求項２に記載の通りであ
り、Ｒ4 が請求項１に記載の通りである請求項３記載の
化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 がシクロプロピル基又は−Ｃ（ＣＨ
3 ）＝ＣＨ2 基を表わし、Ｒ4 が水素原子を表わし、Ｒ
2 及びＲ3 が請求項２に記載の通りである請求項４記載
の化合物。 - 【請求項６】 下記の化合物 ・Ｎ−（５−ベンゾフリル）−２−シアノ−３−シクロ
プロピル−３−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−クロルジベンゾフリル）］−２−シ
アノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ペンアミド、 ・Ｎ−［２−（８−フルオルジベンゾフリル）］−２−
シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロペンアミド、並びにこれらの塩基付加塩のうちから選
択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ａ）次式（II） 【化３】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１に記載の通り
である）の化合物を強塩基と要すれば触媒の存在下に反
応させ、続いてその生成物を次式(III) 【化４】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ1 は請求
項１に記載の通りである）の化合物と反応させるか、或
いは ｂ）前記の式（II）の化合物を強塩基と要すれば触媒の
存在下に反応させ、続いてその生成物を次式(IIIA) 【化５】 （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、ＲA は保護
基を有し得る前記のようなＲ1 基を表わす）の化合物と
反応させて次式（ＩA ） 【化６】 （ここで、ＲA 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上で記載の通り
である）の化合物を得、続いて保護基を解裂させて、Ｒ
A が請求項１に記載の通りのＲ1基を表わす相当する式
（ＩA ) の化合物を得ることからなる式（Ｉ）の化合物
の製造法。 - 【請求項８】 強塩基が水素化ナトリウムである請求項
７記載の製造法。 - 【請求項９】 式(IIIA)の化合物においてＲA がアリー
ルセレノ保護基を表わす請求項７又は８記載の製造法。 - 【請求項１０】 式(IIIA)の化合物においてＲA がフェ
ニルセレノ保護基を表わす請求項７〜９のいずれかに記
載の製造法。 - 【請求項１１】 請求項７に記載の式（II）の化合物。
- 【請求項１２】 式（II）の化合物が、次式（IV） 【化７】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は請求項６に記載の通り
である）の化合物をシアン酢酸と反応させることによっ
て製造される請求項７〜１０のいずれかに記載の製造
法。 - 【請求項１３】 式（IV）の化合物とシアン酢酸との反
応をジシクロヘキシルカルボジイミド又は五塩化リンの
存在下に及び無水テトラヒドロフラン又はジクロルメタ
ンの存在下に行う請求項１２記載の製造法。 - 【請求項１４】 活性成分としての請求項１〜６のいず
れかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又は
それらの製薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも１種
を１種以上の製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び
（又は）補助剤と共に含有する製薬組成物。 - 【請求項１５】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はそれらの製薬上
許容できる塩基付加塩からなる治療用薬剤。 - 【請求項１６】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はそれらの製薬上
許容できる塩基付加塩からなる、リウマチ様関節炎、免
疫性又は非免疫性の慢性炎症病、癌、糖尿病の治療、臓
器移植後の急性又は慢性の拒絶反応の予防及び血管形成
後の狭窄の再発の予防のための薬剤。
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