RU2126387C1 - 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2126387C1
RU2126387C1 RU94000064A RU94000064A RU2126387C1 RU 2126387 C1 RU2126387 C1 RU 2126387C1 RU 94000064 A RU94000064 A RU 94000064A RU 94000064 A RU94000064 A RU 94000064A RU 2126387 C1 RU2126387 C1 RU 2126387C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
formula
cyclopropyl
propenamide
hydroxy
Prior art date
Application number
RU94000064A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94000064A (ru
Inventor
Анн Кюо Элизабет
Original Assignee
Руссель Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель Юклаф filed Critical Руссель Юклаф
Publication of RU94000064A publication Critical patent/RU94000064A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2126387C1 publication Critical patent/RU2126387C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 2-циано-3-гидроксипропенамидам формулы I
Figure 00000001

где A. B и E каждый представляют собой группу =CH или атом азота, причем только один из них является атомом азота, R-C3-C6-циклоалкил, R1-водород, R2 и R3 одинаковые или разные - водород, C1-C6-алкил, трифторметил, галоген, нитрогруппа, которые обладают повышенной противовоспалительной активностью. Изобретение относится к способам получения соединения формулы I. I способ: соединение формулы II
Figure 00000002

подвергают взаимодействию с гидридом натрия, а затем с функциональным производным кислоты ф-лы HalC(O)RA, где Hal-атом галогена, RA имеет значения R или является R-защищенным радикалом, образующийся продукт формулы IA
Figure 00000003

после снятия, при необходимости, защиты выделяют. II способ: соединения формулы IV
Figure 00000004

подвергают взаимодействию с сильным основанием. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, и содержащей в качестве активного начала соединение формулы I в эффективном количестве. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 2-циано-3-гидроксипропенамидам, их таутомерный формам и их солям, а также к способам их получения и к фармацевтическим композициям на их основе.
Из европейской заявки N 0326107 известны соединения структуры, близкой к структуре заявленных соединений.
Объектом настоящего изобретения являются 2-циано-3-гидроксипропенамиды, отвечающие общей формулы (I):
Figure 00000009

в которой А, В и Е каждый представляет собой группу =СН- или атом азота, причем следует иметь в виду, что как минимум один из А, В или Е является атомом азота;
R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, алкиленовый радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, влкинильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода;
R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода;
R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, галогенный атом, группу циано, группу нитро, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтионильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, радикал-(СН2)m-CХ3, радикал -О-(СН2)m-CХ3, радикал -S-(СН2)m-CХ3, радикал -О-(СН2)m-CХ3, радикал -S-(СХ2)m-CХ3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, а Х представляет собой галогенный атом, или группу -СО-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, их таутомерный формы, а также аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями.
В общей формуле (I), а также нижеследующем под циклоалкильным радикалом, включающим от 3 до 6 атомов углерода, понимают циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикал;
под алкиленовым радикалом, включающим от 2 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, радикалы формулы
Figure 00000010

под алкинильным радикалом, включающим от 2 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, радикал формулы
Figure 00000011

под алкильным радикалом, включающим от 1 до 3 атомов углерода, понимают, метильный, этильный, пропильный, изопропильный радикал;
под галогенным атомом понимают, в первую очередь, атом фтора, хлора, брома или иода, в первую очередь, атом фтора, хлора или брома;
под алкильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, линейный или разветвленный бутильный, линейный или разветвленный, пентиильный, линейный или разветвленный гексильный радикал;
под алкоксильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, например, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, линейный или разветвленный бутоксильный, линейный или разветвленный пентилоксильный, линейный или разветвленный гексилоксильный радикал;
под алкилтионильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, например, метилтионильный, этилтионильный, пропилтионильный, изопропилтионильный, линейный или разветвленный бутилтионильный, линейный или разветвленный пентилтионильный, линейный или разветвленный гексилтионильный радикал;
под радикалами -(СН2)m-CХ3, -О-(СН2)m-CХ3, -S-(СН2)m-CХ3, -О-(СХ2)m-CХ3 и -S-(СХ2)m-CХ3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, понимают, например, радикалы
-CF3, -СН2-CF3, -(СН2)2-CF3, -(СН2)3-CF3, -О-CF3, -O-CH2-CF3, -О-(СН2)2-CF3, -О-(СН2)3-CF3, -S-CF3, -S-СН2-CF3, -S-(СН2)2-CF3, -S-(СН2)3-CF3, -О-CF2CF3, -S-CF2--CF3.
Группы формулы
Figure 00000012

может также представлять группу: N-(2-хлорпирид-5-ил)-, N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-, N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-, N-(5-хлорпирид-2-ил)-, N-(5-бромпирид-2-ил)-, N-(5-нитропирид-2-ил)-, N-(пирид-4-ил)- или N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-.
Аддитивными солями с неорганическими или органическими основаниями могут быть, например, соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. В числе органических оснований можно назвать метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, три (гидроксиметил) аминометан, этиноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.
Среди продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно назвать, в частности, производные, отвечающие вышеприведенной формуле (I), и их соли, отличающиеся тем, что в указанной формуле (I) R представляет собой циклопропильный радикал или же радикалы формулы
Figure 00000013

А, В, Е, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями.
Среди последних можно, в частности, производные, отвечающие вышеприведенной формуле (I), отличающиеся тем, что в указанной формуле (I), R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, А, В, Е, R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями.
Среди последних можно в первую очередь назвать производные формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу циано, группу нитро, метильный радикал, циклопропильный радикал, метоксильный радикал, метилтионильный радикал, радикал -(СН2)m-CF3, радикал -О-(СН2)m-CF3, радикал -S-(СН2)m-CF3, -O-(СF2)m-CF3, -S-(СF2)m-CF3, радикалы, в которых m принимают целочисленное значение от 0 до 3, или группу -СО-R 4, в которой R4 представляет собой атом водорода, метильный радикал, циклопропильный радикал, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, А, В, Е и R имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями и, в первую очередь, производные формулы (I), в которой R представляет собой циклопропильный радикал, R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу нитро, метильный радикал, трифторметильный радикал, А, В и Е имеют вышеуказанные значение, их таутомерные формы, а также аддитивные соли с неорганическими и органическими основаниями.
Среди последних можно в первую очередь назвать производные формулы (I), имеющие следующие наименования:
N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитроирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид;
N-(5-хлорпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
N-(5-бромпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2N-(5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-4-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид,
а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями.
Предметом настоящего изобретения также является метод получения новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, таких как определены выше в формуле (I), а также их солей, отличающийся тем, что продукт формулы (II)
Figure 00000014

в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, а затем с функциональным производным кислоты формулы (III)
Figure 00000015

в которой Hal представляет собой галогенный атом, а Rа имеет указанное ранее значение R, или Rа является радикалом R, защищенным должным образом, для получения продукта формулы (IA)
Figure 00000016

в которой А, В, Е, R а, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, с возможностью устранения, при необходимости, защиты полученного таким образом продукта формулы (IA), в котором Rа представляет собой защищенный должным образом радикал R, для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют и, при желании, превращают в соль.
В предпочтительных условиях внедрения изобретения, указанной выше метод получения продуктов отличается тем, что
реакция продукта формулы (II) с гидридом натрия производится в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорментан, при необходимости в присутствии катализатора, способного сольватировать гидрид натрия, такого как имидазол;
реакция с производным формулы (III) производится предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан;
реакция производного формулы (III) может производиться при низкой температуре, например от -80oC до -50oC, либо при температуре около 0o, или же при комнатной температуре (около +25oC);
производным формулы (III) является, в первую очередь, хлорангидрид или фторангидрид кислоты. В качестве примера можно назвать пропионилфторид, который может быть получен воздействием пропиоловой кислоты на бензоилфторид с последующей дистилляцией реакционной среды;
радикал R может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая группа;
устранение защиты может производится окислением с помощью перекиси, такой как перекись водорода, в присутствии или без смеси органических растворителей, таких как смесь метанола и дихлорментана.
Предметом настоящего изобретения также является вариант, метода получения новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, таких как определенные выше формулой (I), в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, а также их солей, отличающийся тем, что продукт формулы (IV)
Figure 00000017

в которой А, В, Е, R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, вводится в реакцию с сильным основанием для получения требующего продукта формулы (I), который выделяют и, при необходимости, превращают в соль.
В предпочтительных условиях внедрения изобретения указанный вариант вышеописанного метода получения отличается тем, что реакция продукта формулы (IV) с сильным основанием производится при кипении реакционной среды.
Продукт формулы (I) кислые. Аддитивные соли продуктов формулы (I) преимущественно получают в результате реакции неорганического или органического основаниям с указанными продуктами формулы (I), в отношении, очень близком к стехиометрическому. Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот.
Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают весьма интересными фармакологическими свойствами. Отмечается, в частности, их исключительно высокая противовоспалительная активность. Они тормозят, с одной стороны, воспалительные явления, вызываемые раздражающими факторами, а с другой стороны - реакции замедленной сверхчувствительности, препятствуя активации иммуноклеток специфическим антигеном.
Указанные свойства иллюстрированы ниже, в экспериментальной части.
Перечисленные свойства оправдывают использование в качестве медикаментов новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, отвечающих общей формуле (I), а также их аддитивных солей с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями.
Предметом настоящего изобретения также является использование в качестве медикаментов 2-циано-3-гидроксипропенамидов, отвечающих общей формуле (I), а также их добавляемых неорганических и органических солей с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями.
Среди медикаментов, являющихся предметом настоящего изобретения, следует отметить, в частности, медикаменты, отличающиеся тем, что они состоят из новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, отвечающих формуле (I), в которой R представляет собой циклопропильный радикал или радикалы формулы
Figure 00000018

А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, их аддитивные соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями.
Среди медикаментов, являющихся предметом настоящего изобретения, следует отметить, в частности, медикаменты, отвечающие вышеприведенной формуле (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их аддитивные соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями.
Среди предпочтительных медикаментов настоящего изобретения следует в первую очередь отметить продукты формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу -CN, группу -NO2, метильный радикал, циклопропильный радикал, метоксильный радикал, метилтионильный радикал, радикал -(СН2)m-CF3, радикал -О-(СН2)m-CF3, радикал -S-(СН2)m-CF3, -О-(СF2)m-CF3, -S-(СF2)m-CF3, радикалы, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, или группу -СО-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, метильный радикал, циклопропильный радикал, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, А, В, Е и R имеют вышеуказанные значения, их таутомерные формы, а также добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки неорганическими или органическими основаниями, в частности производные формулы (I), имеющие следующие наименования:
N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид;
N-(5-хлорпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
N-(5-бромпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси- N-(пирид-4-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид;
а также их аддитивные соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями.
Указанные медикаменты и находят применение, например, при лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происходения (при пересадках, трансплантациях органов и т.д.).
Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемых препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять, например, от 0,1 до 200 мг в день при приеме внутрь.
Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические составы, включающие хотя одно из вышеуказанных производных или одну из его аддитивных солей с основаниями, приемлемыми с фармацевтической точки зрения для использования в качестве действующего начала.
На медикаментозном уровне производные, отвечающие формуле (I), а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями, могут вводиться в фармацевтические составы, предназначенные для применения внутрь или парентеральным путем.
Указанные фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится (вводятся) в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская медь, лактоза, крахмал, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.
Продукты формулы (II) могут быть получены в результате реакции продукта формулы (IV)
Figure 00000019

в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, с циануксусной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида или пентахлорида фосфора в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлометан. Реакцию в присутствии дициклогексилкарбодиимида Б далее называют реакцию в присутствии пентахлорида фосфора в безводном дихлометане.
Продукты формулы (IV) могут быть получены в результате продукта формулы (V), описанного выше, с хлорангидридом кислоты формулы (VI)
Figure 00000020

в котором R имеет вышеуказанное значение, по методу, аналогичному методу, описанному в патентной заявке WO 91/17748.
Хлорангидрид кислоты формулы (VI) может быть получен с использованием на начальном этапе соответствующей кислоты. Сама кислота может быть получена методом, описанным в специализированной литературе, в частности, можно назвать патентную заявку ЕЭС ЕР 326.107.
Приводимые далее примеры иллюстрируют, применение изобретения, вместе с тем не ограничивая его.
Приготовление исходных материалов.
N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 1).
При температуре 0oC при взбалтывании добавляют 5,95 г циануксусной кислоты и 14,44 г дициклогексилкарбодиимида в 9 г 5-амино-2-хлорпиридина, растворенного в 150 см 3 тетрагидрофурана. После завершения реакции смесь фильтруют, выпаривают растворитель, остаток поглощают метиленхлоридом, фильтруют и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 10,56 г N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-цианоацетамида.
Выполняя операции как указано выше с нижеприведенными модификациями были получены следующие продукты:
N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 2).
Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант; гексан-этилацетат (60 : 40). Таким образом получают N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)2-цианоацетамид с выходом в 51%.
N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 3).
Используя 1,2 эквивалента циануксусной кислоты и 1,2 эквивалента дициклогексилкарбодиимида, получают N-(5-трифтометил-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 79%.
N-(5-хлор-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 4).
Операция выполняется с использованием 1 эквивалента циануксусной кислоты и 1 эквивалента дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде при температуре кипения. После выпаривания растворителя остаток поглощают этилацетатом и получают N-(5-хлор-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 90%.
N-(5-бром-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 5).
В течении 1 мин. смешивают 0,22 г циануксусной кислоты с 0,54 г пентахлорида фосфора, растворенного в 8 см3 метиленхлорида, после чего полученный раствор нагревают в течение 30 мин до температуры кипения и выполняют азотную продувку. Затем добавляют 0,30 г 2-амино-5-бромпиридина и продолжают нагревание при температуре кипения. После завершения реакции смесь вливают в 4 см 3 воды, взбалтывают в течение 30 мин, фильтруют высушивают при пониженном давлении и получают 0,27 г
N-(5-бром-пирид-2-ил)-2-цианоацетамида.
Действуя, как указано выше, были получены следующие продукты:
N-(5-нитро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 6).
Используя на начальном этапе 2-амино-5-нитропиридин, был получен N-(5-нитро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 42%.
N-(3,5-дигидро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 8).
Используя на начальном этапе 2-амино-3,5-дихлорпиридин, был получен N-(3,5-дигидро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 29%.
Пример 1: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-пропенамид.
При температуре 0oC при взбалтывании добавляют 3,21 г 80-процентного масляного раствора гидрида натрия в 7 г N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-цианоацетамида в 200 см3 тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 1 ч и добавляют 48,6 см3 циклопропанкарбонилхлорида. После завершения реакции добавляют 1,25 л воды, подкисляют до рН=1 добавлением 35-процентной хлористоводородной кислоты и выдерживают при взбалтывании в течение 30 мин. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. Затем выполняют его тритирование в этилацетате, фильтрацию, высушивание при пониженном давлении, в результате чего получают 7,91 г целевого продукта.
Выполняя операцию как указано выше с нижеприведенными модификациями были получены следующие продукты:
Пример 2: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид.
В результате кристаллизации в смеси этилацетата и гексана получают целевой продукт с выходом в 87%.
Пример 3: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид.
В результате кристаллизации в смеси этилацетата и петролинейного эфира (tкип + 40-60oC) получают целевой продукт с выходом в 86%.
Пример 4: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-хлорпирид-2-ил)-2-пропенамид.
На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида. В результате кристаллизации в этилацетате получают целевой продукт с выходом в 91%.
Пример 5: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-бромпирид-2-ил)-2-пропенамид.
На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия, каталитическое количество имидазола и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида, причем операция производится при температуре +25oC. После тритирования в эфире, фильтрации и высушивания при пониженном давлении получают целевой продукт с выходом в 83%.
Пример 6: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид.
На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия, каталитическое количество имидазола и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида, причем операция производится при температуре +25oC. После тритирования в эфире, фильтрации и высушивания при пониженном давлении получают целевой продукт с выходом в 89%.
Пример 7: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-2-ил)-2-пропенамид.
В течение 90 мин нагревают до температуры кипения 1,5 г 5-циклопропилизоксазол-4-карбоновой кислоты, полученной как описано в патентной заявке ЕЭС N 326 107 А1) и 20 см3 тионилхлорида. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении с использованием толуола. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 10 см3 метиленхлорида, после чего добавляют 1 г 4-аминопиридина, взвешенного в 50 см3 метиленхлорида. Затем добавляют 0,77 г пиридина, после чего взбалтывают при комнатной температуре в течение 90 мин. Полученный продукт фильтруют, растворяют в 100 см3 метанола и добавляют 2 см3 триэтиламина. Затем реакционную среду нагревают в течение 1 ч до температуры кипения, вливают ее в воду и подкисляют до рН=1 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты. После этого среду оставляют на 16 ч при температуре +4oC, полученный кристаллизованный продукт промывают водой, высушивают его при пониженном давлении, в результате чего получают 0,67 г целевого продукта с выходом в 45%.
Пример 8: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид.
Операции выполняются как указано в Примере 1, в результате чего получают целевой продукт с выходом в 69%.
Спектральные данные, выходы, температуры плавления и аналитические данные для примеров с 1 до 8 приводится в таблице l.
Пример 9:
Были приготовлены таблетки, имеющие следующую формулу:
Соединение примера 1 - 20 мг
Основа для таблетки (достаточное количество) - 150 см3
(Уточнение в отношении основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Пример 10:
Были приготовлены таблетки, имеющие следующую формулу:
Соединение примера 2 - 20 мг
Основа для таблетки (достаточное количество) - 150 см3
(Уточнение в отношении основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
Методы биохимических тестов
Тест 1-й.
Отек ножек крысы (PO-R), вызванный каррагенином.
Через 1 ч после введения внутрь тестируемых составов или контрольной основы группам крыс (количество =6-12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) вводят в виде инъекций 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл физиологического раствора, в подушечки фаланг задней правой лапки. В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор. Реакция отека лапок оцениваются по истечении трех часов.
Тест 2-й.
Отек ножек мыши (DTH-M) со сверхчувствительностью замедленного типа.
Группа мышей (количество =8-10, самцы CD-1, вес: от 25 до 30 г) сенсибилизированы путем введения подкожно 1 мг метилированного сывороточного альбумина крупного рогатого скота (MBSA) в объеме 0,2 мл физиологического раствора комплексного стимулятора Фрэнда (FCA). Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекций физиологический эмульсионный раствор FCA. Реакции DTH отека лапок оцениваются по истечении 24 ч после ведения в заднюю правую лапку 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл физиологического раствора, которое производится на 7-ые сутки после сенсибилизации.
В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор. Тестируемые составы и контрольная основа вводятся внутрь один раз в день на 4-ые и 6-ые сутки и два раза в день на 7-ые сутки, за 1 ч до и через 6 ч после введения MBSA.
Тест 3-й.
Отек ножек крысы (DTH-M) со сверхчувствительностью замедленного типа.
Группа крыс (количество =8-12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) сенсибилизированы путем введения подкожно в основание хвоста объемов 0,1 мл FCA. Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции некомплексный стимулятор Фреэнда. Реакции DTH отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в заднюю правую лапку 0,4 мг антигенного экстракта микобактерий Mycobacterium tuberculosis в 0,2 объема физиологического раствора, которое производится на 7-ые сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор.
Тестируемые составы вводятся внутрь один раз в день на 4-ые, 5-ые и 6-ые сутки и два раза в день на 7-ые сутки, за 1 ч до и через 6 ч после введения антигенного экстракта.
Результаты вышеописанных тестов приводятся в табл.II.
Дозировка приводится в единицах мг/кг веса.

Claims (9)

1. 2-Циано-3-гидроксипропенамиды общей формулы I
Figure 00000021

где A,B и E каждый представляет собой группу =CH или атом азота, причем только один из них является атомом азота;
R представляет собой C3-С6-циклоалкил;
R1 - водород;
R2 и R3 одинаковые или разные и представляют собой водород;
C1-С6- алкил, трифтометил, галоген, нитрогруппу.
2. Соединение по п. 1 общей формулы I, в которой R представляет собой циклопропил.
3. Соединения по п. 1 общей формулы I, в которой R представляет собой циклопропил, R1 - водород, R2 и R3 одинаковые или различные и представляют собой водород, хлор, бром, метил, трифторметил или нитрогруппу, A,B И Е имеют указанные в п.1 значения.
4. 2-Циано-3-гидроксипропенамиды по пп.1 - 3, представляет собой;
N - (2-хлорпирид-5-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N- (4-метил-5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-циклопропил-3-гидрокси-N- (5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид;
N -(5-хлорпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
N -(5-бромпирид-2-ил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси- N -(5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси- N -(пирид-4-ил)-2-пропенамид;
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси- N -(3,5-дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид.
5. 2-Циано-3-гидроксипропенамиды по пп.1 - 4, обладающие противовоспалительной активностью.
6. Способ получения 2-циано-3-гидроксипропенамидов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000022

где A, B, E, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с гидридом натрия, а затем с функциональным производным кислоты формулы III
Figure 00000023

где Наl представляет собой атом галогена, RА имеет значения R или является R-защищенным радикалом, образующийся продукт общей формулы IA
Figure 00000024

после снятия, при необходимости, защиты выделяют.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы II с гидридом натрия проводят в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии катализатора, такого как имидазол; реакцию с функциональным производным кислоты формулы III проводят предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан; реакцию с функциональным производным кислоты формулы III проводят при комнатной или низкой температуре; в качестве функционального производного кислоты используют, например, хлорангидрид или фторангидрид кислоты; радикал R в соединении III может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая группа; снятие защиты осуществляют окислением с помощью перекиси, такой как перекись водорода, в присутствии смеси органических растворителей, таких как смесь метанола и дихлорметана, или в отсутствии растворителя.
8. Способ получения 2-циано-3-гидроксипропенамидов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
Figure 00000025

где A, B, E, R, R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с сильным основанием, с последующим выделением образующегося продукта формулы I.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит по меньшей мере один 2-циано-3-гидроксипропенамид общей формулы I, описанной в п.1, в фармацевтически эффективной дозе.
RU94000064A 1993-01-05 1994-01-04 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2126387C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939300083A GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-01-05 Chemical compounds
GB9300083.4 1993-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94000064A RU94000064A (ru) 1996-07-10
RU2126387C1 true RU2126387C1 (ru) 1999-02-20

Family

ID=10728304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94000064A RU2126387C1 (ru) 1993-01-05 1994-01-04 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5346912A (ru)
EP (1) EP0606175B1 (ru)
JP (1) JP3334988B2 (ru)
KR (1) KR100295717B1 (ru)
CN (1) CN1042935C (ru)
AT (1) ATE128968T1 (ru)
AU (1) AU663017B2 (ru)
BR (1) BR9400017A (ru)
CA (1) CA2112866C (ru)
CZ (1) CZ283948B6 (ru)
DE (1) DE69400024T2 (ru)
DK (1) DK0606175T3 (ru)
EE (1) EE03001B1 (ru)
ES (1) ES2078130T3 (ru)
FI (1) FI106553B (ru)
GB (1) GB9300083D0 (ru)
GR (1) GR3017723T3 (ru)
HR (1) HRP940006B1 (ru)
HU (1) HU216835B (ru)
IL (1) IL107788A (ru)
LT (1) LT3766B (ru)
LV (1) LV10712B (ru)
MX (1) MX9400274A (ru)
NO (1) NO300839B1 (ru)
NZ (1) NZ250520A (ru)
PL (1) PL175135B1 (ru)
RU (1) RU2126387C1 (ru)
SI (1) SI9300686A (ru)
SK (1) SK280508B6 (ru)
TW (1) TW259785B (ru)
UA (1) UA40573C2 (ru)
YU (1) YU49047B (ru)
ZA (1) ZA939118B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2338804A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
RU2516290C2 (ru) 2007-08-27 2014-05-20 Басф Се Пиразольные соединения и их использование в способе борьбы с беспозвоночными вредителями, в способе защиты материала размножения растений, в способе лечения или защиты животных от инвазии или инфицирования, в материале размножения растений и сельскохозяйственные композиции, содержащие пиразольные соединения
CA2736538C (en) 2008-09-24 2018-02-20 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
WO2011003793A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
CN102469785A (zh) 2009-07-24 2012-05-23 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡啶衍生物
AU2014352920A1 (en) 2013-11-22 2016-06-23 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN105693574B (zh) * 2014-11-25 2017-12-19 中国科学院大连化学物理研究所 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4435407A (en) * 1982-01-07 1984-03-06 Ciba-Geigy Corporation Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
US4888357A (en) 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1985, ч.1, с.182-183. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO940020D0 (no) 1994-01-04
ZA939118B (en) 1995-01-18
ATE128968T1 (de) 1995-10-15
AU663017B2 (en) 1995-09-21
SK280508B6 (sk) 2000-03-13
HU216835B (hu) 1999-09-28
FI940031A0 (fi) 1994-01-04
HU9400033D0 (en) 1994-05-30
YU82593A (sh) 1996-07-24
CZ292193A3 (en) 1994-07-13
HRP940006B1 (en) 1999-12-31
FI106553B (fi) 2001-02-28
JPH06211793A (ja) 1994-08-02
AU5213093A (en) 1994-07-14
DE69400024D1 (de) 1995-11-16
LV10712A (lv) 1995-06-20
EP0606175B1 (fr) 1995-10-11
TW259785B (en) 1995-10-11
LV10712B (en) 1995-12-20
NO940020L (ru) 1994-07-06
ES2078130T3 (es) 1995-12-01
HUT71471A (en) 1995-11-28
DE69400024T2 (de) 1996-04-04
IL107788A (en) 1998-08-16
EP0606175A1 (fr) 1994-07-13
CA2112866A1 (fr) 1994-07-06
BR9400017A (pt) 1994-08-02
PL175135B1 (pl) 1998-11-30
CN1042935C (zh) 1999-04-14
LT3766B (en) 1996-03-25
GB9300083D0 (en) 1993-03-03
RU94000064A (ru) 1996-07-10
CZ283948B6 (cs) 1998-07-15
GR3017723T3 (en) 1996-01-31
PL301774A1 (en) 1994-07-11
EE03001B1 (et) 1997-06-16
HRP940006A2 (en) 1996-10-31
US5346912A (en) 1994-09-13
MX9400274A (es) 1994-08-31
KR100295717B1 (ko) 2001-11-05
FI940031A (fi) 1994-07-06
UA40573C2 (ru) 2001-08-15
JP3334988B2 (ja) 2002-10-15
DK0606175T3 (da) 1996-02-19
SK149593A3 (en) 1994-12-07
CN1097005A (zh) 1995-01-04
IL107788A0 (en) 1994-02-27
NO300839B1 (no) 1997-08-04
CA2112866C (fr) 2007-03-13
LTIP1634A (en) 1995-02-27
NZ250520A (en) 1996-08-27
KR940018363A (ko) 1994-08-16
SI9300686A (en) 1994-09-30
YU49047B (sh) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2112772C1 (ru) Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе
DE69107959T2 (de) 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen.
RU2126387C1 (ru) 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JPS5844668B2 (ja) ケツエキシシツテイカザイルイノ セイホウ
JPH0313235B2 (ru)
JP3723589B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
CA1240332A (en) Pyridine derivatives and process for preparing the same
KR910008183B1 (ko) 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법
JP3705614B2 (ja) 化合物
HU210164B (en) Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
EP0183584B1 (fr) Nouveaux esters dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitué en 2 par une chaîne alpha-hydroxylée, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2531704A1 (fr) Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH053474B2 (ru)
JP2535533B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
RU2072987C1 (ru) Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
JPH0328427B2 (ru)
CA2038199A1 (fr) Derives du 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
RU2073667C1 (ru) 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция
BE862346R (fr) Nouveaux derives d'acides penicillanique et leur utilisation therapeutique
WO1979000206A1 (fr) Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro imadazo (4, 5-b) pyridin-2-one, procede, application, compositions et intermediaires obtenus
JPS58109492A (ja) チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物