RU2073667C1 - 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция - Google Patents

3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2073667C1
RU2073667C1 SU915010153A SU5010153A RU2073667C1 RU 2073667 C1 RU2073667 C1 RU 2073667C1 SU 915010153 A SU915010153 A SU 915010153A SU 5010153 A SU5010153 A SU 5010153A RU 2073667 C1 RU2073667 C1 RU 2073667C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclopropyl
oxopropionitrile
methyl
hal
group
Prior art date
Application number
SU915010153A
Other languages
English (en)
Inventor
Томас Хамблетон Филип
Джон Роберт Хеджекок Чарльз
Пол Кей Девид
Анн Куо Элизабет
Роджер Тулли Вильфред
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU2073667C1 publication Critical patent/RU2073667C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт: 1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил, т. пл. 212-213oC. Соединения получают взаимодействием соответствующего амина с органической кислотой с получением цианметиламида, который последовательно обрабатывают гидридом натрия при необходимости в присутствии катализатора такого как имидазол, затем соединением Наl-CO-R с последующим выделением целевого продукта. 2 табл.

Description

Данное изобретение касается новых 3-циклоалкилпропанамидов, их таутомерных форм и солей, а также способа их получения, промежуточного цианамида и фармацевтической композиции, содержащей циклоалкилпропанамиды.
Более конкретно, объектом изобретения являются новые 3-циклоалкил-пропанамиды, отвечающие общей формуле (I):
Figure 00000001

где: R1 циклоалкильная группа, содержащая 3-6 атомов углерода,
R2 атом водорода, радикал алкил, содержащий 1-3 атома углерода,
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкокси с 1-6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(СН2)м-CF3, -O-(CH2)м-CF3, -S-(CH2)м-CF3,
где м целое число, между 0 и 3, радикалы
Figure 00000002

Figure 00000003

где n целое число, между 1 и 3,
Hal, Hal1 и Hal2, Hal3 одинаковые или различные, атом галогена,
или R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные группа нитро, азидо, нитрил, группировка СО-R', где R' - радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, или R4 и R5 образуют вместе группировку -0-СН2-O-, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
В общей формуле (1) и в том что следует:
под циклоалкильной группой с 3-6 атомами углерода подразумевают радикал циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил;
под радикалом алкил с 1-3 атомами углерода подразумевают радикал метил, этил, пропил изопропил;
под радикалом алкил с 1-6 атомами углерода подразумевают предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, прямолинейный или разветвленный бутил, прямолинейный или разветвленный пентил, прямолинейный или разветвленный гексил;
под радикалом алкокси с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, прямолинейный или разветвленный бутокси, прямолинейный или разветвленный пентилокси, прямолинейный или разветвленный гексилокси;
под радикалом алкилтио с 1-6 атомами углерода подразумевают, например, радикал метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, прямолинейный или разветвленный бутилтил, прямолинейный или разветвленный пентилтио, прямолинейный или разветвленный гексилтио;
под атомом галогена предпочтительно подразумевают атом фтора, хлора, брома или иода.
Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями, могут быть, например, соли, образованные с минеральными основаниями, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Среди органических оснований, можно назвать, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин.
Среди соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, производные формулы (1) и их соли, в которой R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, радикал метил, этил, трет.бутил, метокси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентафторэтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро, азидо, нитрил, или R4 и R5 образуют вместе группу -О-СН2-O-, R2-атом водорода, или радикал метил, R1 имеет вышеуказанное значение, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно можно назвать производные формулы (I), в которой R1 группа циклопропил;
R2 атом водорода или радикал метил,
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора или иода, радикал метил, трифторметил или нитро, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Среди этих последних особенно интересны производные формулы (1), названия которых следующие:
1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
1-(3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклобутил-2-оксопропионитрил,
а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Изобретение касается также способа получения новых 3-циклоалкил-пропанамидов формулы (1) и их солей, который заключается в том, что соединение формулы (II):
Figure 00000004

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы (III) или с функциональным производным этой кислоты:
Figure 00000005

с получением соединения формулы (IV):
Figure 00000006

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, которое подвергают реакции последовательно с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол, а затем с соединением формулы (V):
Hal-CO-R1 (V)
где Наl атом галогена и R1 имеет указанное выше значение, с получением соответствующего соединения формулы (I), который выделяют и по желанию превращают в соль.
Предпочтительные условия осуществления вышеописанного способа получения заключаются в следующем:
реакцию соединения формулы (II) с кислотой формулы (III) или с функциональным производным этой кислоты ведут в присутствии диизопропилкарбодиимида или дициклогексилкарбодиимида в среде безводного органического растворителя такого как тетрагидрофуран или дихлорметан,
функциональным производным кислоты формулы (III) может быть, например, хлорид цианоацетила, полученный на месте действием цианоуксусной кислоты на пентахлорид фосфора,
реакцию продукта формулы (IV) с гидридом натрия ведут в среде безводного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран.
Продукты формулы (I) имеют кислотный характер. Аддитивные соли соединений формулы (I) целесообразно получать путем взаимодействия в приблизительно стехиометрических отношениях минерального или органического основания с соединением формулы (I). Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот.
Соединения согласно изобретению обладают очень интересными фармакологическими свойствами. В частности, они имеют высокую противовоспалительную активность. С одной стороны, они тормозят воспалительные явления, вызванные раздражающими веществами, и с другой стороны, реакции запаздывающей аллергии, препятствуя активации иммунизирующих клеток при помощи специфического антигена.
Эти свойства иллюстрированы ниже в экспериментальной части.
Изобретение касается также фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно из вышеуказанных производных или одну из аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве действующего начала.
Эти фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми или жидкими и выпускаться в фармацевтических формах, обычно употребляемых в терапии, например, в таблетках, драже, желатиновых капсулах, гранулах, свечах, инъекционных растворах, они приготовляются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы, консерванты.
Изобретение относится к новым промышленным соединениям, необходимым в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I). В частности, оно относится к соединениям формулы (IV):
Figure 00000007

где R3, R6 и R7 атом водорода, R4 радикал метил и R5 -водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (СН2)mCF3, -O-(CH2)m-CF3, где m 0-3; циано, линейный или разветвленный С2-С6-алкил, С1-C6-алкокси, С1-С6-алкилтио, СОR1, где R1=-С1-С5-алкил, С1-С3-алкокси, гидрокси,
Figure 00000008

где n 1-3, Гал1, Гал2 различные или одинаковые, атомы галогена; азидо, алкилтил-С1-С6, СF3(CH2)mS.
Эти продукты могут быть получены методом, аналогичным тому, который описан A.Nohara, T.Ishiguro и сотрудники в I.Med.Chem. (1985) 28(5), 559-566 по следующей схеме:
Figure 00000009

Продукты формулы (II), используемые в качестве исходных способа, согласно изобретению, являются обычно известными продуктами или могут быть получены диазотированием, а затем восстановлением соответствующих нитроанилинов, по способу, известному специалистам.
Употребляемые нитроанилины могут быть получены как это указано, например, в ТР. Sura и другие. Synthetic communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.
Некоторые анилины формулы (II) могут быть получены по европейскому патенту ЕР. 206951 или восстановлением соответствующих нитробензолов, которые обычно известны.
Некоторые нитробензолы являются новыми продуктами и могут быть получены как это указано ниже в примерах.
Ниже даны примеры выполнения изобретения, но которые не ограничивают это изобретение.
Пример 1.
1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4-трифторметилцианоацетанилид.
Растворяют 8,6 г цианоуксусной кислоты и 13,5 см3 4- (трифторметил) анилина в 100 см3 тетрагидрофурана, в течение 10 мин прибавляют при перемешивании и без охлаждения 16,4 см3 диизопропилкарбодиимида. Во время прибавления температура изменяется от 20 до 60oC; смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, отфильтровывают, отгоняют растворитель, остаток поглощают 100 см3 этанола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре; отфильтровывают, промывают этанолом, хлористым метиленом и гексаном. Сушат под уменьшенным давлением при 60oC 3 ч и получают 18,85 г целевого продукта. Т.пл. 195-196oC.
Стадия Б: 1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
К 3 г полученного на стадии А продукта, суспензированного в 100 см3 тетрагидрофурана, прибавляют 0,88 г гидрида натрия и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В течение 10 мин прибавляют 1,30 см3 хлорида циклопропанкарбонила и перемешивают смесь 16 ч при комнатной температуре. Прибавляют 1 см3 воды, перемешивают 10 мин, подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, отгоняют растворители. Нагревают остаток в 15 см3 хлористого метилена, разбавляют эфиром и получают 2,72 г целевого продукта. Т.пл. 212-213oC.
Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты, следующих примеров:
Пример 2.
1-(3-хлорфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 3.
1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклобутил-2-оксопропионитрил.
Пример 4.
1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопентил-2-оксопропионитрил.
Пример 5.
1-(4-фторфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 6.
1-(4-хлорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 7.
1-(4-бромфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 9.
1-(4-трифторметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 10.
1-(4-нитрофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 11.
1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 8.
1-(4-иодфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4'-иодцианоацетанилид.
В течение 2 мин прибавляют 14,41 г цианоуксусной кислоты к суспензии, состоящей из 35,25 г пентахлорида фосфора в 250 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемешивают в потоке азота 2 мин, прибавляют 24,75 г 4-иоданилина и нагревают 2 ч с рефлюксом, охлаждают, выливают в 300 см3 воды. Перемешивают 1 ч, отфильтровывают, остаток поглощают водным раствором бикарбоната натрия, отфильтровывают, промывают остаток водой, этанолом, а затем сушат при 60oC под уменьшенным давлением. Получают 29,51 г целевого продукта.
Т.пл. 216-218oC.
Стадия Б: 1-(4-иодфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 4'-иод-цианоацетанилид, полученный в предыдущей стадии А, получают целевой продукт.
Пример 12.
1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 4-бром-3-метилцианоацетанилид.
Растворяют 0,457 г цианоуксусной кислоты и 1 г 4-бром-3-метиланилина в 30 см3 хлористого метилена, в течение 2 мин прибавляют при перемешивании при 40oС 1,135 г дициклогексилкарбодиимида в 5 см3 хлористого метилена. Температура остается выше 40oC во время прибавки; смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину, выпаривают растворитель, остаток хроматографируют, элюируя хлористым метиленом, содержащим увеличивающиеся количества этилового эфира уксусной кислоты. Получают целевой продукт с выходом в 87%
Стадия Б: 1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
К 300 мг полученного выше продукта, растворенного в 12 см3 тетрагидрофурана, прибавляют каталитическое количество имидазола, выдерживая перемешивание в атмосфере азота. Прибавляют 626 мг гидрида натрия, перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Прибавляют 124 мг хлористого циклопропанкарбонила в течение 3 мин и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на ледяную воду, подкисляют до рН 2 при помощи 1н. соляной кислоты, перемешивают 1 мин, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой, а затем эфиром и получают целевой продукт с выходом 88,3%
Пример 13.
1-(3-4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Стадия А: 3,4-метилендиоксицианоацетанилид.
В течение 1 мин прибавляют 279 мг цианоуксусной кислоты к суспензии, состоящей из 685 мг пентахлорида фосфора в 10 см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30 мин, перемешивают 2 мин в потоке азота, прибавляют 300 мг 3,4-метилендиоксианилина и нагревают 10 мин с рефлюксом, охлаждают до комнатной температуры, выливают на 10 см3 воды. Перемешивают 30 мин, отфильтровывают, промывают водой, а потом эфиром и этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 330 мг целевого продукта.
Стадия Б: 1-(3,4-метилендиоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 3,4-метилендиокси-цианоацетанилид, полученный на предыдущей стадии А, получают целевой продукт.
Действуя по указанным выше приемам выполнения, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты следующих примеров:
Пример 14.
2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-хлорфенил)пропионамид.
Пример 15.
1-(4-хлор-2-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 16.
1-(3,4-дифторфенилкарбамоил) 2-циклопропил 2-оксопропионитрил.
Пример 17.
1-(4-метоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 18.
1-(4-цианофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 19.
1-(3,5-дихлорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 20.
1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 21.
1-(3-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 22.
1-(4-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 23.
1-(4-хлор-3-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 24.
1-(фенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 25.
1-(3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 26.
1-(4-иод-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 27.
1-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 28.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 29: 1-[4-(2,2,2-трифторэтокси) фенилкарбамоил] 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 30.
1-(3-метил-4-нитрофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 31.
1-(4-т-бутилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 32.
1-(3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 33.
1-(4-трифторметилтиофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 34.
1-(4-метоксикарбонилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 35.
1-(4-ацетилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 36.
1-(3,4-диметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 37.
1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 38.
1-(4-метилтиофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 39.
1-(3-этил-4-нитрофенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 40.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)пропионамид.
Пример 41.
1-(4-бромдифторметокси-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 42.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-цианофенил)пропионамид.
Пример 43.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-нитрофенил)пропионамид.
Пример 44.
1-(3-метил-4-трифторметоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 45.
1-(3-метил-4-пентафторэтилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 46.
2-циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-бром-3-метилфенил)пропионамид
Пример 47.
1-(4-хлор-3-этилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 48.
1-(4-карбоксифенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Пример 49.
1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил.
Получение 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, используемого в качестве исходного в примере 41.
Растворяют 0,92 г натрия в 30 см3 этанола и прибавляют 6 г 2-метил-4-нитрофенола. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, а затем прибавляют бензол. Эту соль натрия вводят в смесь, состоящую из 24 см3 диметилформамида, 30 см3 дибромдифторметана и немного этантиола в качестве катализатора. Нагревают 10 ч при 70oC, выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором 0,5 н. гидроокиси натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты гексан 4-96), получают 0,20 г 1-(дифторметокси) 2-метил-4-нитробензола и 3,35 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-аминобензола, которые обрабатывают водородом в присутствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт. Приготовление 2-метил-4-амино-4-трифторметоксибензола, используемого в качестве исходного в примере 44.
Нагревают 4 ч при 175oC в герметизированной колбе 0,3 г 1-(бромдифторметокси) 2-метил-4-нитробензола, 0,120 г трифторида сурьмы и 0,02 г пентахлорида сурьмы в качестве катализатора. Смесь разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением; получают 0,13 г 2-метил-4-нитро-1-трифторметоксибензола, которые обрабатывают водородом в присутствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт.
Приготовление 2-метил-4-амино-1-пентафторэтилбензола, используемого в качестве исходного в примере 45.
В атмосфере аргона и в герметизированной колбе смешивают 2,36 г 1-иод-2-метил-4-нитробензола и 2,2 г порошка меди (Org.Synthesis Coll.Vol 11 (1948) 445, промывают водой, ацетоном и сушат под уменьшенным давлением) в 10 см3 диметилформамиде. Охлаждают до -60oC и прибавляют 11,5 г иодида пентафторэтила. Перемешивают при 160oC под давлением в 3,5 бар 16 ч, охлаждают во льду и доводят до комнатной температуры. Смесь выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, сушат и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: пентан с 2-3% дихлорметана), получают 1,5 г 2-метил-4-нитро-1-пентафторэтилбензола, который подвергают воздействию водорода в присутствии палладия и получают целевой продукт. Спектрометрические анализы, результаты микроанализа, выходы и точки плавления даны ниже в следующих табл. 1 и 2.
Пример 49.
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент в достаточном количестве для одной законч.таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Пример 50.
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Соединение примера 2 20 мг
Эксципиент в достаточном количестве для одной законч.таблетки 150 мг
(Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Фармакологическая активность.
Методы проведения биохимических опытов.
Первый опыт:
Отек лапки крысы (РО-R), наведенный каррагенином.
Один час после введения через рот исследуемых соединений или контрольного носителя, группе крыс (число 6 -12, самцы породы CFHB, весом 160-180 г), впрыскивают 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл соленого раствора, в пальцевую подушечку правой задней лапки. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора. Отечные реакции лапок измеряют три часа спустя.
Второй опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у мыши (DТН-М).
Группы мышей (число 8-10), самцы CD-1, весом между 25 и 30 г, сенсибилизируют путем инъекции под кожу 1 мг метилированного бычьего сывороточного альбумина (МБСА) в объеме 0,2 мл соленого раствора / эмульсии полного адъюванта Фрейда (ПАФ). Отрицательные контрольные группы получают инъекции соленый раствор/эмульсия ПАФ. Реакции отека DНТ лапки измеряются 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,1 мг МБСА в объеме 0,05 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соляного раствора. Исследуемые соединения или контрольные носители вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой дни и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после введения МБСА.
Третий опыт:
Отек при аллергии замедленного типа лапки у крысы (DTH-R).
Группы крыс (число 8-12, самцы CFHB, весом между 160 и 180 г) сенсибилизированы подкожной инъекцией у корня хвоста при помощи 0,1 мл ПАФ. Группы отрицательных контролей получают инъекцию неполного адъюванта Фрейда. Реакции отека DTH лапки измеряют спустя 24 ч после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,4 мг экстракта антигена Mycobacterium tuberculosis в объеме 0,2 мл соленого раствора на 7-ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора.
Исследуемые соединения вводят через рот раз в день на 4-ый, 5-ый и 6-ой день и два раза в день на 7-ой день, 1 ч до и 6 ч после антигеновой провокации.
Результаты этих опытов даны в таблице 2.
Дозы даны в единицах мг/кг через рот.

Claims (8)

1. 3-Циклоалкил-пропанамиды общей формулы I
Figure 00000010

где R1 группировка C1- C6-циклоалкил;
R2 атом водорода, C1 C3-алкил;
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные атом галогена, прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкокси с 1 6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1-6 атомами углерода, радикал -(CН2)м-СF3, -О-(СН2)м-СF3,
-S-(CH2)м CF3, где м целое число между 0 и 3, радикал
-CF2-Hal, -OCF2-Hal,
Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

-O(CF2)n-CF(Hal3)-CF3,
где n -целое число между 1 и 3;
Наl1 и Наl2 различные или одинаковые;
Наl и Наl3 -атомы галогена,
или R3, R4, R5, R6, R7 одинаковые или различные группа нитро, группа азидо, группа нитрил, группировка -СО-R1, где R' радикал гидрокси, алкил или C1 C3-алкокси, или R4 и R5 образуют вместе группировку -О-СН2-О-, их таутомерные формы,
а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, проявляющие противовоспалительную и иммунно-подавляющую активность.
2. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы I по п.1, где R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, брома, йода, метил, этил, трет-бутил, метокси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентофторэтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро-,азидо-, цианогруппа
или R4 или R5 образуют вместе группу -O-CH2-O-;
R2 -атом водорода, метил;
R1 имеет указанное значение,
или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
3. 3-Циклоалкил-пропанамиды формулы I по п.1, где R1 - циклопропил, R2 атом водорода или метил, R3 R7 - одинаковые или различные и означают атом водорода, фтора, хлора, йода, метил, трифторметил или нитрогруппу, или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
4. 3-Циклоалкил-пропанамиды по п.1, выбранные из группы 1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил, 1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил, 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил, 1-[3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил]2-циклобутил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
5. Способ получения 3-циклоалкил-пропанамидов общей формулы I, указанной в п.1, или их таутомерных форм, или аддитивных солей с минеральными или органическими основаниями, отличающийся тем, что амин общей формулы II
Figure 00000014

где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанныe значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы III или с функциональным производным этой кислоты
Figure 00000015

с получением цианметиламида формулы IV
Figure 00000016

где R2 R7 имеют указанные значения,
который последовательно обрабатывают гидридом натрия, при необходимости, в присутствии катализатора, такого, как имидазол, затем соединением формулы V
Hal-CO-R1,
где Наl атом галогена;
R1 имеет указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта, который при необходимости переводят в соль.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие соединения II с кислотой III или ее функциональным производным, в качестве которого может быть, например, хлорид цианацетила, полученный на месте действием циануксусной кислоты на пентахлорид фосфора, ведут в среде безводного органического растворителя, такого, как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии диизопропилкарбодиимида или циликлогексилкарбодиимида, а взаимодействие полученного при этом соединения IV с гидридом натрия ведут в среде безводного органического растворителя, такого, как тетрагидрофуран.
7. Цианамид общей формулы 1V
Figure 00000017

где R3, R6 и R7 водород;
R4 метил;
R5 водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (CH2)mCF3, -O-(CH2)m-CF3, m 0 3, циано, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, COR', где R' - C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, гидрокси,
Figure 00000018
,
Figure 00000019

где n 1 3;
Hal1, Hal2 различные или одинаковые атомы галогена, азидо, C1-C6-алкилтио, CF3(CH2)mS.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной и иммунно-подавляющей активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное 3-циклоалкилпропанамида общей формулы I по п.1.
SU915010153A 1990-10-30 1991-10-29 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция RU2073667C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9023535.9 1990-10-30
GB909023535A GB9023535D0 (en) 1990-10-30 1990-10-30 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2073667C1 true RU2073667C1 (ru) 1997-02-20

Family

ID=10684539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010153A RU2073667C1 (ru) 1990-10-30 1991-10-29 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция

Country Status (8)

Country Link
KR (1) KR100211480B1 (ru)
GB (2) GB9023535D0 (ru)
MD (1) MD901C2 (ru)
RU (1) RU2073667C1 (ru)
TW (1) TW202427B (ru)
UA (1) UA26393A (ru)
YU (1) YU48688B (ru)
ZA (1) ZA918633B (ru)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546271A1 (de) * 1975-10-16 1977-04-28 Hoechst Ag Fungizide mittel
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2555685A1 (de) * 1975-12-11 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
EP0206951B1 (fr) * 1985-05-22 1990-03-21 Rhone-Poulenc Chimie Procédé de perfluoroalkylation de dérivés aromatiques
US4888357A (en) * 1988-01-26 1989-12-19 Bristol-Myers Company Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕПВ N 326107, кл. С 07 С 255/17, 1989. Патент ФРГ N 2555789, кл. С 07 С 121/415, 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB9023535D0 (en) 1990-12-12
ZA918633B (en) 1992-12-30
GB9105516D0 (en) 1991-05-01
KR100211480B1 (ko) 1999-08-02
YU48688B (sh) 1999-07-28
YU173191A (sh) 1994-04-05
UA26393A (uk) 1999-08-30
TW202427B (ru) 1993-03-21
KR920007986A (ko) 1992-05-27
MD901B2 (en) 1998-01-31
MD901C2 (ru) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2112772C1 (ru) Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе
JP2594855B2 (ja) 新規な３−シクロアルキルプロパンアミド、それらの互変異性形及び塩類、それらの製造法、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
SK48393A3 (en) Process for the preparation of pyrimidine compounds
JP2003503317A (ja) 除草剤誘導体の製法
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
RU2073667C1 (ru) 3-циклоалкил-пропанамиды, проявляющие противовоспалительную и иммуноподавляющую активность, способ их получения, цианамид и фармацевтическая композиция
RU2126387C1 (ru) 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5416112A (en) N-phenyl-2-cyano-3-hydroxy-propenamides
HU210164B (en) Process for preparing 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
MX2008013408A (es) Derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y proceso para producir el mismo.
RU2072987C1 (ru) Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
EP1446371A1 (de) Verfahren zur herstellung von vinylarenen, -heteroarenen und 1,3-dienen aus aryl-, heteroaryl- bzw. vinylcarbonsäurederivaten
SU1299504A3 (ru) Способ получени производных 3-хлор-1-формил-4-фенилпирролов
KR0173036B1 (ko) 2-술파닐티아졸 카르복사미드 유도체 및 그의 제조방법
JPH09309872A (ja) Ｎ−ベンゾイルヒダントイン酸類及びその製法
JPH0625091A (ja) β−ケトエステルの製法
JPS59225164A (ja) ４−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸の製造法
JPH0128734B2 (ru)
JPH0216318B2 (ru)