RU2072987C1 - Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью - Google Patents

Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2072987C1
RU2072987C1 SU925052724A SU5052724A RU2072987C1 RU 2072987 C1 RU2072987 C1 RU 2072987C1 SU 925052724 A SU925052724 A SU 925052724A SU 5052724 A SU5052724 A SU 5052724A RU 2072987 C1 RU2072987 C1 RU 2072987C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
amide
derivatives
hydrogen
cyclopropyl
Prior art date
Application number
SU925052724A
Other languages
English (en)
Inventor
Энн Куо Элизабет
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU2072987C1 publication Critical patent/RU2072987C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в фармацевтической промышленности в качестве активного начала для фармкомпозиции, обладающей противовоспалительной активностью. Сущность изобретения: производные 3-циклоалкилпропен-3-амида общей формулы I
Figure 00000001

где A - остаток
Figure 00000002
; R1-H1 W-O1S, SO2, Y и Z -CH=, или один из Y и
Figure 00000003
, а другой N, R2-R6-H, галоид, алкил C1-C4, CH3O, СH3S, WCF3, CF3, NO2, CN, N(CH2)nCF3, W(CF2)nCF3, где W имеет вышеуказанные значения, n = 1, 2, 3, или группа -(CH2)nCX3, где Х - галоид, n - указано выше; или R3 и R4 - вместе группа -OCH2O-, а R2, R5, R6 имеют вышеуказанные значения, R7 и R8 -H, алкил C1-C6, R9 -циклоалкил C3-C6, или их соли с минеральными или органическими кислотами, а также фармкомпозиция, содержащая соединения формулы I в эффективном количестве. Получение: реагент I, где A = H; Реагент II: HOCOCH2CN, с получением соединения I, где
Figure 00000004
, которое последовательно подвергают реакции с гидридом натрия, а затем с соединением HalCOR9. 1 табл.

Description

Изобретение касается новых производных 3-цикло-алкил-пропен-2-амида и их солей, а также способа их получения и их применения в фармкомпозициях.
Более конкретно, изобретение касается новых производных 3-цикло-алкил-пропен-2-амида, отвечающих общей формуле
Figure 00000011
(I)
где R1 атом водорода;
W атом кислорода или серы, или сульфогруппа;
Y и Z CH-группа или один из Y и Z-группа -СН-, а другой атом азота;
R2, R3, R4, R5 и R6 одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1 4 атомами углерода, радикал метокси, радикал метилтио, радикал -WCF3, где W имеет определенное выше значение, группу -CF3, NO2, CN, группу -W(CH2)n-CF3, -W(CF2)n-CF3, (CF2)n-CF3, где W имеет уже определенное выше значение и n целое число, равное 1, 2 или 3, группу -(CH2)n-CX3, где n имеет определенное выше значение и Х атом галогена, или R3 и R4 образуют вместе группу -O-CH2-O- и R2, R5 и R6 имеют определенное выше значение;
R7 и R8 одинаковые или различные атом водорода или радикал алкил с 1 6 атомами углерода;
R9 радикал циклоалкил с 3 6 атомами углерода,
а также их аддитивных солей с минеральными или органическими основаниями.
Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями могут быть, например, соли, образованные с едким натром, карбонатом калия, этаноламином или триэтиламином.
Среди наиболее интересных соединений формулы I можно назвать следующие:
N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-нитрофенокси)-фенил)пропен -2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(3',4'-метилендиоксифенокси) фенил)пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-N-(4-(4'-фторфенокси)фенил) 3-гидроксипропил-2-енамид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-иодфенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
Изобретение касается также способа получения новых производных 3-циклопропил-пропен-2-амида формулы I, а также их аддитивных солей с минеральными или органическими основания, заключающегося в том, что амин формулы:
Figure 00000012

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y и Z имеют определенное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы:
HO-CO-CH2-CN (III)
для получения соединения формулы:
Figure 00000013

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, Y и Z имеют уже определенное значение, которое подвергают последовательно реакции с гидридом натрия, а затем с соединением формулы:
Hal-Co-R9 (V)
Hal атом галогена и R9 имеет уже определенное значение, для получения целевого продукта, который при необходимости переводят в соль.
В предпочтительных условиях выполнения способа:
взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III ведут в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного органического растворителя, такого как хлористый метилен или тетрагидрофуран;
реакцию соединения формулы IV с гидридом натрия ведут в среде безводного органического растворителя, такого как имидазол.
Продукты формулы I проявляют кислый характер. Целесообразно аддитивные соли соединений формулы I получать при использовании стехиометрических количеств минерального или органического основания и соединения формулы III. Соли могут быть получены без выделения соответствующих оснований.
Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они проявляют противовоспалительное действие. Они ингибируют, с одной стороны, воспалительные явления, вызванные раздражающими агентами, а с другой стороны, тормозят реакции запаздывающей суперчувствительности, препятствуя активации иммунных клеток специфическим антигеном.
Эти свойства иллюстрированы ниже в опытной части.
Эти свойства позволяют использовать новые производные 3-циклоалкил-пропен-2-амида и их аддитивные соли в качестве противовоспалительных агентов в фармкомпозициях.
Изобретение относится, таким образом, к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, содержащей в качестве активного начала соединения формулы I в эффективном количестве и фармацевтические добавки.
Среди соединений формулы I особенно интересны те, в которых R1 - атом водорода, W атом кислорода, R2, R3, R4, R5 и R6 одинаковые или различные атом водорода, атом фтора, хлора, иода или группировка NO2, или R3 и R4 образуют вместе группировку -O-CH2-O-, R2, R5 и R6 атом водорода, R7 и R8 атом водорода и R9 радикал циклопропил, Y и Z имеют уже определенные значения, а так же как и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями.
Предпочтительными композициями по изобретению являются те, которые содержат в качестве активного начала соединения:
N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил)-2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен -2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-нитрофенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(3',4'-метилендиоксифенокси) фенил)пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-N-(4-(4'-фторфенокси)фенил)-3-гидрокси пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями,
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-(4'-иодфенокси)-фенил) пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими основаниями.
Эти композиции могут, например, найти применение в лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происхождения, расстройств и болей при пересадках, прививках и других болезнях, связанных с иммунной системой.
Обычная доза может составлять, например, 0,1 мг 200 мг в день при оральном приеме.
Фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь формы, обычно употребляемые в медицине, например таблетки, драже, капсулы, гранулы, свечки, препараты для инъекции и приготовляются обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты или эмульгаторы, консерванты.
Пример 1.
N-[4-(4'-хлорфенокси)-фенил] -2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен -2-амид.
СТАДИЯ А.
4-(4'-хлорфенокси)нитробензол.
10,88 г карбоната калия и 9,64 г 4-хлорфенола в суспензии в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют к раствору, содержащему 10,58 г 1-фтор-4-нитробензола в 100 мл диметилсульфоксида. Нагревают суспензию 4 ч при 70o C, дают температуре опуститься до комнатной, прибавляют 250 мл воды, а затем 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделяют органический слой, промывают его водой, а затем соляной водой, сушат, отфильтровывают и упаривают под уменьшенным давлением, чтобы получить 19,25 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом. Получают 18,34 г целевого продукта.
СТАДИЯ Б.
4-(4'-хлорфенокси)анилин.
16,0 г полученного выше соединения и 161 мг окиси платины (Pt 75), суспензированной в 200 мл этанола, гидрогенизируют 4 ч. Фильтруют на целите и выпаривают растворитель. Получают 13,98 г целевого продукта.
СТАДИЯ В.
N-[4(4'-хлорфенокси)фенил] 2-цианоэтанамид.
В течение 30 мин прибавляют 8,06 г циануксусной кислоты к суспензии, содержащей 19,73 г пентахлорида фосфора в 150 см3 хлористого метилена, при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 1 ч в потоке азота, прибавляют в течение 30 мин 13,88 г 4-(4'-хлорфенокси)анилина в 150 мл хлористого метилена, перемешивают 1 ч с половиной и дают остынуть до комнатной температуры, наливают 250 мл воды и перемешивают 1 ч. Удаляют воду, перемешивают 1 ч суспензию с 250 мл насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты до растворения твердого вещества и отделяют слои. Органический слой промывают соляной водой, сушат, фильтруют и удаляют растворитель. Получают 17,49 г целевого продукта.
СТАДИЯ Г.
N-(4-(4'-хлорфенокси)фенил] -2-циано-3-цикло-пропил-3-гидроксипропен- 2-амид.
К 7 г полученного на стадии В продукта, суспензированного в 80 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2,20 г гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1,5 ч при комнатной температурой. В течение 20 мин прибавляют 3,32 г (2,88 мл) хлористого циклопропанкарбонила в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 20 мин при комнатной температуре. Прибавляют 150 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 350 мл ледяной воды. Перемешивают суспензию 10 мин, фильтруют и сушат под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 150 мл эфира, перемешивают 30 мин, фильтруют, промывают петролейным эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 5,51 г целевого продукта.
Т. пл. 160,5 162,5oC.
Анализ: C19H15ClN2O3 354,80.
Вычислено, C 64,32, H 4,26, Cl 9,99, N 7,90, O 13,53.
Найдено, C 63,95, H 4,31, Cl 10,26, N 7,91, O 13,57.
ЯМР-спектр CDCl3: 1,11 1,24 (2H, m), 1,27 1,37 (2H, m), 2,09 - 2,19 (1H, m), 6,94 (2H, d+v, J 8,8), 7,00 (2H, d+v, J 8,8), 7,30 (2H, d+v, J 8,8), 7,44 (2H, d+v, J 8,8), 7,51 (1H, br S) и 15,84 (1H, S).
ИК-спектр: 3273 (m), 2217 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 (m), 1350 (m), 1286 (m), 1258 (m), 1234 (s), 1196 (m), 1086 (m), 900 (m), 878 (m), 823 (m).
Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих продуктов, были получены следующие соединения.
Пример 2.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси (4-феноксифенил)-пропен-2-амид.
Т. пл. 142,0oC.
Анализ: С19H16N2O3 320,35.
Вычислено, C 71,24, Н 5,03, N 8,74, O 14,98.
Найдено, C 71,11, H 5,13, N 8,73.
Пример 3.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4(4'-нитрофенокси)фенил] пропен-2-амид.
Т. пл. 197,0 198,0oC.
Анализ: C19H15N3O5 365,35.
Вычислено, C 62,42, H 4,14, N 11,50, O 21,90.
Найдено, C 62,32, H 4,23, N 11,44.
ЯМР-спектр (DMSO): 10,56 (1H, S), 8,30 (2H, d), 7,68 (2H, d),7,23 (2H, d), 7,16 (2H, d), 2,22 (1H, m), 1,17 (4H, m).
ИК-спектр: 3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1195, 1170, 1115, 1015, 990.
Пример 4.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4-(3',4'-метилендиоксифенокси)фенил] пропен-2-амид.
Т. пл. 150,5 151,5o C.
Анализ: C20H16N2O5 364,36.
Вычислено, C 65,93, H 4,43, N 7,69, O 21,96.
Найдено, C 65,74, H 4,46, N 7,67, O 22,13.
ЯМР-спектр (CDCl3) 1,09 1,21 (2H, m), 1,25 1,36 (2H, m), 2,09 2,20 (1H, m), 5,98 (2Н, S), 6,49 (1H, AB, q, J 8, 0 2,4), 6,57 (1H, d, J 2,4), 6,76 (1H, d, J 8,2), 6,96 (2H, d+v, J 9,0), 7,38 (2H, d+v, J 8,8), 7,47 (1H, Br s) и 15,89 (1H, S).
ИК-спектр: 3250 (s), 2209 (s), 1547 (s), 1539 (s), 1500 (s), 1481 (s), 1240 (m), 1214 (s), 1170 (m), 1031 (m), 926 (m).
Пример 5.
2-циано-3-циклопропил N-[4-(4'-фторфенокси)фенил] -3-гидроксипропен-2-амид.
Т. пл. 135,5 136,5oC.
Анализ: C19H15FN2O3 338,34.
Вычислено, C 67,45, H 4,47, F 5,62, N 8,28, O 14,19.
Найдено, C 67,25, H 4,53, F 5,65, N 8,224, O 13,33.
ЯМР-спектр (CDCl3) 1,10 1,21 (2H, m), 1,27 1,36 (2H, m), 2,07 2,20 (1H, m), 6,93 7,09 (6H, m), 7,41 (2H, d+v, J 8,8), 7,48 (1H, Br s), 15,85 (1H, s).
ИК-спектр: 3280 (m), 2220 (m), 1577 (s), 1541 (s), 1496 (s), 1422 (m), 1412 (m), 1352 (m), 1291 (m) 1257 (m), 1228 (m), 1211 (s), 1188 (m), 1160 (m), 992 (m), 899 (m), 8,79 (m), 8,49 (m), 824 (m), 814 (m), 764 (m).
Пример 6.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-иодфенокси)фенил)пропен-2-амид.
Действуют как в примере 1 стадии В и Г, употребляя 4-(4'-иодфенокси)анилин, как это указано ниже, и вводя продукт, полученный в стадии Б в виде твердого вещества в растворе в тетрагидрофуране гидрида натрия. После очищения сырого продукта, полученного в стадии Г, при помощи метанола, получают целевой продукт.
Т. пл. 162,0 164,0oC.
Анализ: C19H15IN2O3 446,25.
Вычислено, C 51,14, H 3,39, I 28,44, N 6,28, O 10,76.
Найдено, C 51,00, H 3,43, I 28,42, N 6,30, O 10,85.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,10 1,37 (4H, m), 2,11 2,21 (1H, m), 6,77 (2H, d+v, J 9,0), 7,01 (2H, d+v, J 8,8), 7,44 (2H, d+v, J 9,0), 7,51 (1H, s), 7,62 (2H, d+v, J 8,8), 15,83 (1H, s).
ИК-спектр: 3265 (m), 2212 (m), 1576 (s), 1530 (s), 1500 (s), 1477 (s), 1421 (m), 1406 (m), 1351 (m), 1272 (m), 1251 (m), 1233 (s), 1195 (m), 1163 (m), 1005 (m), 900 (m), 874 (m), 815 (m).
Приготовление 4-(4'-иодфенокси)анилина.
Медленно прибавляют в течение 50 мин 6,04 мл концентрированной соляной кислоты в растворе в 25 мл этанола и 25 мл воды к 23,32 г 4-(4'-иодфенокси)нитробензола и 11,46 г опилок железа в суспензии в 150 мл этанола 150 воды и нагревают 1 ч с рефлюксом. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают частично (приблизительно 200 мл), подщелачивают до рН 11 при помощи водного раствора гидроокиси натрия, а затем прибавляют 20 мл воды и 250 мл этилового эфира уксусной кислоты. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои, промывают их водой, а затем соляной водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают 20,25 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюент: хлористый метилен, содержащий 0 10 этилового эфира уксусной кислоты). Собирают 13,40 г целевого продукта.
Пример 7.
N-[[2-(4'-хлорфенокси)фенил] пиридин-5-ил] 2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид.
Употребляя на исходе 2-хлор-5-нитропиридин и 4-хлорфенол и действуя как в примере 1 с изменениями в стадиях В и Г, таких как они указаны в примере 6, был получен целевой продукт.
Анализ: C18H14ClN3O3 355,78.
Вычислено, C 60,77, H 3,97, Cl 9,96, N 11,81, O 13,49.
Найдено, C 60,42, H 4,00, Cl 9,97, N 11,80, O 13,81.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,12 1,38 (4H, m), 2,07 2,22 (1H, m), 6,96 (1H, d, J 8,8), 7,08 (2H, d+v, J 8,8), 7,52 (1H, Br s), 7,92 (1H, dd, J 8,8 2,8), 8,21 (1H, d, J 2,8), 15,61 (1H, s).
ИК-спектр: 3285 (m), 2218 (m), 1614 (m), 1572 (m), 1542 (s), 1487 (m), 1469 (s), 1343 (m), 1259 (s), 1228 (s), 1203 (m), 1083 (m), 991 (m), 983 (m).
Действуя как это указано в примере 1, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты следующих примеров.
Пример 8.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси N-[4-(4'-трифторметилфенокси)фенил]пропен-2-амид.
Выход 71
Т. пл. 150,5 152,0o C.
Анализ: C20H15F3N2O3 388,35.
Вычислено, C 61,86, H 3,89, F 14,68, N 7,21, O 12,36.
Найдено, C 61,82, H 3,96, F 14,55, N 7,19, O 12,48.
ЯМР-cпектр (CDCl3): 1,11 1,38 (4H, m), 7,05 (2H, d, J 9), 7,06 (2H, d+v, J 9), 7,49 (2H, d+v, J 9), 7,53 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 9), 15,7 (1H, S).
ИК-спектр: 3280 (m), 2218 (s), 1609 (s), 1577 (s), 1551 (s), 1502 (s), 1421 (m), 1335 (s), 1313 (s), 1293 (m), 1258 (s), 1232 (s), 1198 (m), 1170 (m), 1114 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1012 (m), 897 (m), 878 (m), 850 (m), 835 (s).
Пример 9.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(3',4'-диметоксифенокси)фенил] 3-гидроксипропен-2-амид.
Выход 79
Т. пл. 154,0 156,0o C.
Анализ: C21H20N2O5 380,40.
Вычислено, C 66,31, H 5,30, N 7,36, O 21,03.
Найдено, C 66,09, H 5,50, N 7,16, O 21,25.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,15 (2H, m), 1,31 (2H, m), 2,15 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J 2,8 8,6), 6,64 (1H, d, J 2,4), 6,38 (1H, d, J 8,6), 6,96 (2H, d, J 8,8), 7,39 (2H,d, J 9,0), 7,54 (1H, s), 15,39 (1H, s).
ИК-спектр: 3380 (m), 2212 (m), 1540 (s), 1500 (s), 1220 (s).
Пример 10.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлор-3'-метилфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.
Выход 75
Т. пл. 154,0 156,0o C.
Анализ: C20H17ClN2O3 368,82.
Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.
Найдено, C 65,18, H 4,79, Cl 8,65, N 7,42, O 12,96.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,10 1,36 (4H, m), 2,09 2,34 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J 8,6 2,8), 6,88 (1H, d, J 2,8), 6,99 (2H, d, J 8,8), 7,28 (1H, d, J 8,6), 7,42 (2H, d, J 8,8), 7,51 (1H, s), 15,6 (1H, s).
ИК-спектр: 3264 (m), 2200 (m), 1600 (m), 1570 (m), 1563 (m), 1535 (s), 1500 (s), 1468 (s), 1408 (m), 1340 (m),1292 (m), 1265 (m), 1220 (m), 1198 (m), 885 (m), 843 (m), 798 (m).
Пример 11.
2-циано-3-циклопропил N-[4-(4'-хлор-2'-метилфенокси)-фенил] 3-гидроксипропен-2-амид.
Выход 60
Т. пл. 128,0 129,0o C.
ЯМР спектр (CDCl3): 1,10 1,36 (4H, m), 2,08 2,16 (1H, m), 2,21 (3H, s), 6,83 (1H, d, J 8,8), 6,89 (2H, d, J 9), 7,13 (1H, dd, J 8,6 - 2,8), 7,24 (1H, d, J 2,4), 7,39 (2H, d, J 8,8), 7,48 (1H, s), 15 87 (1H, s).
ИК-спектр: 3270 (m), 2180 (m), 1595 (m), 1570 (s), 1535 (s), 1490 (s), 1465 (s), 1400 (m), 1335 (m), 1215 (s), 1190 (s), 1165(s), 880 (m), 855 (m), 185 (m), 800 (m).
Пример 12.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлорфенил)-3-метилфенил]-3 -гидроксипропен-2-амид.
Выход 66
Т. пл. 124,0 125,0o C.
Анализ: C20H17ClN2O3 368,82.
Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.
Найдено, C 64,99, H 4,75, Cl 9,63, N 7,58, O 13,05.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,13 1,34 (4H, m), 2,1 2,22 (1H, m), 2,22 (3H, s) 6,83 (2H, d, J 9,2), 6,89 (1H, d, J 8,8), 7,23 7,30 (3H, m), 7,36 (1H, d, J 2,6), 7,47 (1H, s), 15,84 (1H, s).
ИК-спектр: 3270 (m), 2180 (m), 1600 (m), 1520 (s), 1470 (s), 1400 (s), 1330 (m), 1240 (m), 1200 (s), 1180 (m), 1070 (m), 995 (m), 880 (m), 830 (m), 790 (m).
Пример 13.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-хлорфенокси)-2-метилфенил] - 3-гидроксипропен-2-амид.
Выход 66
Т. пл. 144,0 145,0o C.
Анализ: C20H17ClN2O3 368,82.
Вычислено, C 65,13, H 4,65, Cl 9,61, N 7,60, O 13,01.
Найдено, C 65,07, H 4,71, Cl 9,67, N 7,48, O 13,07.
ЯМР-спектр (CDCl3) 1,13 1,34 (4H, m), 2,1 2,22 (1H, m), 2,27 (3H, s), 6,84 6,97 (4H, m), 7,28 7,54 (4H, m), 15,86 (1H, s).
ИК-спектр: 3260 (m), 2215 (m), 1580 (s), 1540 (s), 1480 (s), 1415 (s), 1350 (m), 1290 (s), 1255 (m), 1225 (s), 1200 (s), 1165 (m), 1080 (m), 1000 (m), 950 (m), 900 (m), 875 (m), 825 (s), 810 (s), 655 (m).
Пример 14.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-бромфенокси)фенил] -3-гидроксипропен-2-амид.
Выход 74
Т. пл. 154,0 155,0o C.
Анализ: C19H15BrN2O3 399,25.
Вычислено, C 57,16, H 3,79, Br 20,01, N 7,02, O 12,02.
Найдено, C 57,20, H 3,90, Br 19,74, N 6,95, O 12,21.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,13 1,36 (4H, m), 2,09 2,21 (1H, m), 6,90 (2H, d, J 10,4), 7,01 (2H, d, J 10), 7,4 7,48 (4H, m), 7,56 (1H, s), 15,85 (1H, s).
ИК-спектр 3260 (m), 2250 (m), 1600 (m), 1570 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1480 (s), 1420 (m), 1530 (m), 1270 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1160 (m), 1000 (m), 875 (m), 820 (s).
Пример 15.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-цианофенокси)фенил] -3- гидроксипропен-2-амид.
Выход 87
Т. пл. 180,0 182,0o C.
Анализ: C20H15N3O3 345,36.
Вычислено, C 69,56, H 4,38, N 12,17, O 13,90.
Найдено, C 69,83, H 4,56, N 11,99, O 13,62.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,12 1,38 (4H,m), 2,1 2,22 (1H,m), 7,02 (2H, d, J 9), 7,08 (2H, d, J 8,8), 7,49 7,65 (5H, m) 15,76 (1H, s).
ИК-спектр: 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1570 (m), 1540 (s), 1495 (s), 1415 (m), 1350 (m), 1285 (m), 1255 (s), 1230 (s), 1190 (m), 1165 (m), 875 (m), 830 (m).
Пример 16.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-трифторметоксифенокси) фенил] пропен-2-амид.
Выход 65
Т. пл. 126,0 127,0o C.
Анализ: C20H15F3N2O4 404,35.
Вычислено, C 59,41, H 3,74, F 14,10, N 6,93, O 15,83.
Найдено, C 59,31, H 3,79, F 14,14, N 6,89, O 15,87.
ЯМР-спектр (CDCl3) 1,15 1,33 (4H, m), 2,11 2,19 (1H, m), 6,99 (2H, d, J 3,94), 7,03 (2H, d, J 3,78), 7,19 (2H, d), 7,45 (2H, d, J 8,94), 7,54 (1H, s), 15,86 (1H, s).
ИК-спектр: 3320 (m), 2190 (m), 1595 (m), 1575 (m), 1535 (s). 1480 (s), 1400 (m), 1340 (m), 1250 (s), 1235 (s), 1220 (s), 1205 (m), 1180 (s), 1150 (s), 880 (m), 825 (m).
Пример 17.
2-циано-3-циклопропил-N-[4-(4'-т-бутилфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.
Выход 39
Т. пл. 125,0 126,0o C.
Анализ: C25H24N2O3 376,46.
Вычислено, C 73,38, H 6,43, N 7,44, O 12,75.
Найдено, C 73,13, H 6,64, N 7,14, O 13,09.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,10 1,46 (13H, m), 2,11 2l,19 (1H, s), 6,94 (2H, d, J 8,60) 7,00 (2H, d, J 9,0), 7,36 (2H, d, J 9,0), 7,40 (2H, d, J 9,0), 7,52 (1H, s), 15,92 (1H, s).
ИК-спектр: 3340 (m), 3280 (m), 2960 (m), 2200 (s), 1580 (s), 1545 (s), 1495 (s), 1410 (s), 1350 (s), 1310 (m), 1285 (m), 1245 (s), 1220 (s), 1170 (m), 1105 (m), 1055 (m), 1005 (m), 890 (m), 825 (m).
Пример 18.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-метилфенокси)фенил] пропен-2-амид.
Выход 65
Т. пл. 146,0 147,0o C.
Анализ: C20H18N2O3 334,38.
Вычислено, C 71,84, H 5,43, N 8,38, O 14,35.
Найдено, C 71,93, H 5,54, N 8,30, O 14,23.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,09 1,35 (4H, m), 2,08 2,21 (1H, m), 2,34 (3H, s), 6,91 (2H, d, J 8,6), 6,79 (2H, d, J 9,0), 7,15 (2H, d, J 8,4), 7,39 (2H, d, J 8,8), 7,51 (1H, s), 15,92 (1H, s).
ИК-спектр: 3260 (m), 2210 (m), 1595 (s), 1580 (s), 1530 (s), 1495 (s), 1420 (s), 1345 (s), 1305 (m), 1250 (s), 225 (s), 1165 (m), 985 (m), 895 (m), 875 (m), 820 (m), 685 (m).
Пример 19.
2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(4'-метоксифенокси) фенил] пропен-2-амид.
Выход 57
Т. пл. 139,0 140,0o C.
ЯМР-спектр (CDCl3)% 1,10 1,36 (4H, m), 2,11 2,19 (1H, m), 6,78 7,01 (6H, m), 7,38 (2H, d, J 9,0), 7,53 (1H, s), 15,94 (1H, s).
ИК-спектр: 3280 (s), 2200 (s), 1610 (m), 1590 (m), 1560 (s), 1520 (s), 1490 (s), 1460 (m), 1435 (m), 1410 (m), 1340 (m), 1240 (s), 1210 (s), 1170 (m), 1020 (m), 885 (m), 830 (m), 815 (m).
Пример 20.
2-циано-3-циклобутил-N-[4-(4'-фторфенокси)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.
Выход 81
Т. пл. 143,0 144,0o C.
Анализ: C20H17FN2O3 352,37.
Вычислено, С 68,17, H 4,86, F 5,39, N 7,95, O 13,62.
Найдено, C 68,05, H 4,97, F 5,40, N 7,90, O 13,68.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,91 2,49 (6H, m), 3,65 (1H, q, J 8,4), 6,93 7,11 (6H, m), 7,41 (2H, d, J 9,0), 7,53 (1H, s), 15,82 (1H, s).
ИК-спектр: 3270 (s), 2980 (m), 2940 (m), 2220 (m), 1610 (s), 1575 (s), 1545 (s), 1490 (s), 1440 (m), 1415 (m), 1385 (m), 1325 (m), 1240 (m), 1205 (s), 820 (s).
Пример 21.
2-циано-3-циклопентил-N-[4(4'-фторфенокси)фенил] -3-гидроксипропен -2-амид.
Выход 44
Т. пл. 119,0 120,0o C.
Анализ: C21H19FN2O3 366,40.
Вычислено, C 68,84, H 5,23, F 5,19, N 7,65, O 13,10.
Найдено, C 68,86, H 5,36, F 5,17, N 7,66, O 12,95.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,59 2,05 (8H, m), 3,17 3,24 (1H, m), 6,93 7,13 (6H, m), 7,41 (2H, d, J 9,0), 7,56 (1H, s), 15,76 (1H, s).
ИК-спектр: 3280 (s), 2950 (m), 2870 (m), 2205 (s), 1590 (s), 1535 (s), 1495 (s), 1420 (m), 1390 (m), 1350 (m), 1300 (m), 1250 (s), 1215 (s), 1190 (s),1165 (m), 1095 (m), 995 (m), 850 (m), 825 (s), 805 (m).
Пример 22.
2-циано-3-циклопропил-N-[4'-(хлорфенилтио)фенил] -3 -гидроксипропен-2-амид.
Выход 81
Т. пл. 147,5 148,0o C.
Анализ: C19H15ClN2O2S 370,86.
Вычислено, C 61,54, H 4,08, Cl 9,56, N 7,55, O 8,63, S 8,65.
Найдено, C 61,51, H 4,23, Cl 9,57, N 7,48, O 8,64, S 8,57.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,10 1,22 (2H, m), 1,24 1,36 (2H, m), 2,09 2,19 (1H, m), 7,17 7,27 (4H, m), 7,35 (2H, d, J 8,76), 7,46 (2H, d, J 8,72), 7,54 (1H, s), 15,73 (1H, s).
ИК-спектр: 3466 (m), 3394 (m), 3058 (m), 2220 (m), 1900 (m), 1668 (m), 1622 (m), 1578 (s), 1530 (s), 1489 (m), 1469 (m), 1453 (m), 1402 (m), 1375 (m), 1345 (m), 1330 (m), 1310 (m), 1260 (m), 1229 (m), 1116 (m), 1100 (m), 1084 (m), 1006 (m), 983 (m).
Пример 23.
2-циано-3-циклопропил-N-[4'-(хлорфенилсульфонил)фенил]-3- гидроксипропен-2-амид.
Выход 85
Т. пл. 210,0 212,0o C.
Анализ: C19H15ClN2O4S 402,86.
Вычислено, C 56,65, H 3,75, Cl 8,80, N 6,95, O 15,89, S 7,96.
Найдено, C 56,52, H 3,85, Cl 8,75, N 6,96, O 16,06, S 7,86.
ЯМР-спектр (CDCl3): 1,14 1,27 (2H, m), 1,31 1,39 (2H, m), 2,08 2,21 (1H, m), 7,48 (2H, d, J 8,8), 7,67 (2H, d, J 8,8), 7,75 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 8,6), 7,92 (2H, d, J 8,6), 15,42 (1H, s).
ИК-спектр: 3286 (m), 2216 (m), 1575 (s), 1569 (s), 1533 (s), 1496 (m), 1404 (m), 1350 (m), 1317 (m), 1310 (m), 1262 (m), 1150 (s), 1104 (m), 1087 (m), 993 (m), 837 (m), 757 (s), 707 (m), 653 (m).
Пример 24.
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Соединение примера 4 20 мг
Эксципиент в достаточном количестве для одной таблетки 150 мг
(эксципиенты: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Пример 25.
Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле:
Соединение примера 1 20 мг
Эксципиент в достаточном количестве для одной закон. таблетки 150 мг
(эксципиент: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Фармакологическая активность.
Биохимические опыты.
1) Отек лапки крысы (PO-R), наведенный каррагенином.
Час спустя после ввода через рот 50 мг/кг исследуемого соединения или контрольного носителя группам крыс (число 6 12, CFHB самцы, весом 160 - 180 г) впрыскивают 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл соленого раствора в подушечку правой задней лапки. Контрлатеральные лапки получают впрыскиванием контрольного соленого раствора. Реакции отеков лапок оцениваются три часа спустя.
2) Аллергический отек замедленного типа на лапках мышей (DTH-M).
Группу мышей (число 8 10, самцы CD-1, весом 25 30 г) сенсибилизировали впрыскиванием под кожу 1 мг метилированного бычьего сывороточного альбумина MBSA (в объемах 0,2 мл соленого раствора/эмульсия полного адъювант Фрейда (FCA). Контрольной группе вводят соленый раствор/эмульсию FCA. Реакция DHT отека лапки оценивается через 24 ч после введения в подушечку правой задней лапки 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл соленого раствора на 7-й день после сенсибилизирования. Контрлатеральные лапки получают контрольные впрыскивания соленого раствора.
Исследуемые соединения опыта или контрольные носители вводят через рот раз в день на 4-й, 5-й и 6-й дни и два раза в день на 7-й день за 1 ч до и 6 ч после введения MBSA.
3) Аллергический отек замедленного типа на лапках крысы (DTH-R).
Группу крыс (число 8 12, самцы CFHB, весом 160 180 г) сенсибилизировали подкожной инъекцией в основание хвоста объемом в 0,1 мл FCA. Контрольной группе вводили неполный адъювант Фрейда. Реакции DTH отека лапки оцениваются 24 ч после введения в подушечку правой задней лапки 0,4 мг антигенного экстракта Mycobacterium tuberculosis объемом 0,1 мл соленого раствора на 7-й день после сенсибилизирования. Контралатеральные лапки получают контрольные впрыскивания соленого раствора.
Исследуемые соединения вводят через рот один раз в день на 4-й, 5-й и 6-й день и два раза в день на 7-й день 1 ч до и 6 ч после антигенного вызова.
Результаты этих опытов даны в таблице.
Дозы даны в единицах мг/кг через рот.

Claims (11)

1. Производные 3-циклоалкилпропен -2-амида общей формулы I
Figure 00000014

где R1 водород;
W кислород, сера, сульфогруппа;
Y и Z СН группа или один из Y и Z СН-, а другой N;
R2 R6, одинаковые или различные, и означают водород, галоид, алкил С1-С4, метокси, метилтио, группу -WCF3, где W имеет указанное значение, CF3, NO2, CN, группу W(CH2)nCF3, W(CF2)nCF3, (CF2)nCF3, где W указано выше,
n целое число, равное 1, 2, 3, или группу -(CH2)nCX3, где Х атом галоида, n указано выше, или R3 и R4 вместе группа формулы -О-СН2-О, а R2, R5, R6 имеют указанные значения;
R7 и R8 имеют одинаковые или различные значения атом водорода или алкил С1-С6,
R9 циклоалкил с 3 6 атомами углерода,
или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
2. Производные по п. 1, где R1 водород, W атом кислорода, R2 R6 одинаковые или различные и означают водород, атом фтора, хлора, брома, иода, радикал метил, метокси, группу -OCF3, CF3, NO2, CN группу W (CH2)n-CF3, где W и n имеют указанные выше значения или R3 и R4 вместе образуют группу -О-СН2-О- и R2, R5 и R6 означают атом водорода, R7 и R8 означают атом водорода, R9 означают циклопропил, Y и Z имеют указанное в п. 1 значение.
3. Производные по п. 1, где R1 водород, W кислород, R2 R6 одинаковые или различные, означают водород, атом фтора, хлора, иода или группу NO2, или R3 и R4 вместе образуют группу -О-СН2-О-, R2, R5 и R6 означают водород, R7 и R8 атом водорода и R9 циклопропил, а Y и Z имеют указанное в п. 1 значение.
4. Производные по п. 1, которые представляют собой N-[4-(4'-хлор фенокси)-фенил] -2-циано-3-циклопропил-3-гидроксипропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными органическими основаниями.
5. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил-3- гидрокси-N-[4-(4'-нитрофенокси)фенил] пропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
6. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-[4-(3', 4'-метилендиоксифенокси) фенил] пропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
7. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил -N-[4-(4'-фторфенокси) фенил]-3- гидроксипропен-2-амид, а также его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
8. Производные по п. 1, представляющие собой 2-циано-3-циклопропил -3-гидрокси-N-[4-(4'-иодфенокси)-фенил] пропен-2-амид и его аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями.
9. Способ получения производных 3-циклоалкилпропен -2-амида общей формулы I
Figure 00000015

где R1 водород;
W кислород, сера, сульфогруппа;
Y и Z СН- группа или один из Y и Z -СН-, а другой N;
R2 R6, одинаковые или различные, и означают водород, галоид, алкил С1-С4, метокси, метилтио, группу -WCF3, где W имеет вышеуказанное значение, CF3, NO2, CN, группу W(CH2)nCF3, W(CF2)nCF3, (CF2)nCF3, где W указано выше, n целое число, равное 1, 2, 3, или группа -(СН2)nСХ3, где Х атом галоида, n указано выше, или R3 и R4 вместе группа формулы -О-СН2-О-, а R2, R5, R6 имеют вышеуказанные значения,
R7 и R8 имеют одинаковые или различные значения атом водорода или алкил С1-С6,
R9 циклоалкил с 3 6 атомами углерода или их аддитивных солей с минеральными или органическими основаниями,
отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000016

где R1-R8, W, Y, Z имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
HO CO CH2 CN
для получения соединения формулы IV
Figure 00000017

которое подвергают последовательно реакции с гидридом натрия, а затем с соединением HaI CO R9, где HaI атом галогена, R9 имеет вышеуказанные значения, с получением целевого продукта, который при необходимости переводят в соль.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что взаимодействие соединений II и III ведут в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного органического растворителя, такого как хлористый метилен или тетрагидрофуран, а реакцию соединения IV с гидридом натрия проводят в среде безводного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные 3-циклоалкилпропен -2-амида формулы I, указанные в п. 1 в эффективном количестве.
SU925052724A 1991-09-17 1992-09-16 Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью RU2072987C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9119874.7 1991-09-17
GB919119874A GB9119874D0 (en) 1991-09-17 1991-09-17 3-cylopropyl-prop-2-enamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2072987C1 true RU2072987C1 (ru) 1997-02-10

Family

ID=10701567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052724A RU2072987C1 (ru) 1991-09-17 1992-09-16 Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью

Country Status (5)

Country Link
KR (1) KR100259686B1 (ru)
GB (2) GB9119874D0 (ru)
RU (1) RU2072987C1 (ru)
TW (1) TW213443B (ru)
ZA (1) ZA927110B (ru)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4414395A (en) * 1980-03-13 1983-11-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of hydrazono-isoindolines
US5034410A (en) * 1989-10-11 1991-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4061767, 1977, кл. A 61K 31/16. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR930005967A (ko) 1993-04-20
KR100259686B1 (ko) 2000-06-15
GB9213972D0 (en) 1992-08-12
TW213443B (ru) 1993-09-21
GB9119874D0 (en) 1991-10-30
ZA927110B (en) 1993-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1416057A3 (ru) Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов
US20070027093A1 (en) Anorectic
EP0373998B1 (fr) Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
FI119986B (fi) Uusia välituotteita
EP0581167A1 (en) Novel arylglycinamide derivatives and preparative processes therefor and their use for treatment of dysuria
JP2020509005A (ja) Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途
KR870001537B1 (ko) 페닐지방성 카복실린산유도체의 제조방법
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
JP3642797B2 (ja) フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
RU2126387C1 (ru) 2-циано-3-гидроксипропенамиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2072987C1 (ru) Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
JP3145803B2 (ja) ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体
CA1209995A (fr) Procede pour la preparation de composes de nicotinamide 1-oxyde n-substitue et de ses sels, et les composes et sels ainsi obtenus
EP0153230B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
KR910008183B1 (ko) 머캅토-아세트산 및 머캅토프로피온산 아미드 유도체의 제조방법
BE779775A (fr) Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications
US4450172A (en) Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
KR101919642B1 (ko) 피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도
EP0842924A1 (en) Pyridine intermediates, useful in the synthesis of beta-adrenergic receptor agonists
BE897146A (fr) Derives d'acide apovincaminique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives
JPH0788379B2 (ja) ２位置にα―ヒドロキシル鎖が置換した４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸より誘導される新エステル及びその製造法
KR0147887B1 (ko) 4-티오퀴놀린 유도체