FI119986B - Uusia välituotteita - Google Patents
Uusia välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI119986B FI119986B FI20021681A FI20021681A FI119986B FI 119986 B FI119986 B FI 119986B FI 20021681 A FI20021681 A FI 20021681A FI 20021681 A FI20021681 A FI 20021681A FI 119986 B FI119986 B FI 119986B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- oxopropionitrile
- methyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Description
Uusia välituotteita Tämä keksintö koskee uutena teollisena tuotteena käyttökelpoisia uusia välituotteita, joilla on kaava (IV), 5 V* R5—(o/—N-.C-CH,—on (IV) r/ ^ R7 o jossa R3, R6 ja R7 merkitsevät vetyatomia, R4 merkitsee metyyliradikaalia ja 10 R5 merkitsee trifluorimetyyliryhmää.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-sykloalkyylipropanami-dien valmistuksessa, jotka vastaavat yleistä kaavaa (I): 4\ /3 o q
R —K
5 ^ ^
\ R R2 CN
15 ^ jossa - Ri esittää 3-6 hiiliatomia käsittävää sykloalkyy- liryhmää, 20 - R2 esittää vetyatomia, 1-3 hiiliatomia käsittä vää alkyyliradikaalia, - R3, R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, ja niiden tautomeeristen muotojen sekä niiden additiosuolo-jen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen 25 kanssa.
2
Yleisessä kaavassa (I) ja jäljempänä: - 3 - 6 hiiliatomia sisältävällä sykloalkyyliryh- mällä tarkoitetaan syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopen-tyyli- tai sykloheksyyliradikaalia; 5 - 1 - 3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalil- la tarkoitetaan metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-radikaalia.
Additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa voivat olla esimerkiksi suoloja, jotka ovat muo-10 dostuneet epäorgaanisten emästen kanssa, kuten natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium- tai ammoniumsuolat. Orgaanisten emästen joukosta voidaan mainita metyyliamiini, propyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyliamiini, trietyy-liamiini, Ν,Ν-dimetyylietanoliamiini, tris(hydroksimetyy-15 li)aminometaani, etanoliamiini, pyridiini, pikoliini, di-sykloheksyyliamiini, morfoliini, bentsyyliamiini, prokaii-ni, lysiini, arginiini, histidiini, N-metyyliglukamiini.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita aivan erityisesti johdannaiset, jossa kaavassa (I) Ri esit-20 tää syklopropyyliryhmää, R.2 esittää vetyatomia tai metyyliradikaalia, sekä niiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Viimeksi mainittujen joukosta kiinnostaa erityises-25 ti kaavan (I) mukainen johdannainen: 1-(3-metyyli-4-trifluorimetyylifenyylikarbamyy-li)-2-syklobutyyli-2-oksopropionitriili, sekä sen additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
3
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (II) mukainen yhdiste: r5_\Z/ r (ii> »/ o 5 jossa R2, R3, R4/ Rs, Rö ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa:
I-CN
/X (III)
HO O
10 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste:
R4\ A
\-/ CN
R _// \ 5—\ A A (IV)
\_ / ^ Y X
\ *2 Rf, *7 15 jossa R2, R3, R4, R5, Rö ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, sitten tämä jälkimmäinen saatetaan reagoimaan peräkkäin natriumhydridin kanssa, tarpeen vaatiessa katalysaattorin, kuten imidatsolin, läsnä ollessa, sitten kaavan 20 (V) mukaisen yhdisteen kanssa:
Hal-CO-Ri (V) jossa Hai esittää halogeeniatomia ja Ri merkitsee 25 samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen vas- 4 taava yhdiste, joka eristetään ja haluttaessa siitä tehdään suola.
Parhaissa toteutusolosuhteissa edellä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: 5 - kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen hapon tai tämän hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa suoritetaan di-isopropyylikarbodi-imidin tai disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 10 tai dikloorimetaanissa, - kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalinen johdannainen voi olla esimerkiksi syaaniasetyylikloridi, joka on valmistettu in situ syaanietikkahapon reaktiolla fosfo-ripentakloridin kanssa, 15 - kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio natrium- hydridin kanssa suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan happamia. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden additiosuoloja 20 voidaan valmistaa edullisesti saattamalla epäorgaaninen tai orgaaninen emäs reagoimaan tarkoissa stökiometrisissä suhteissa mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa. Suoloja voidaan valmistaa eristämättä vastaavia happoja.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on hyvin huomat-25 tavia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti voidaan huomata hämmästyttävä anti-inflammatorinen vaikutus. Ne inhiboivat toisaalta ärsyttävien aineiden aiheuttamia inflammatorisia ilmiöitä ja toisaalta viivästyneen yliherkkyyden reaktioita estämällä spesifisen antigeenin aiheuttaman im-30 muunisolujen aktivaation.
Näitä ominaisuuksia valaistaan jäljempänä esimerk- kiosassa.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat kaavaa (I) vastaavien 7-sykloalkyylipropanamidien sekä niiden farmaseuttisesti 35 hyväksyttävien additiosuolojen käytön lääkkeinä.
5
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden addi-tiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaa-nisten tai orgaanisten emästen kanssa voidaan siis käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät nii-5 tä vaikuttavina aineina.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sisältäviä lääkkeitä käytetään esimerkiksi hoidettaessa reumatoidi-ar-triittia ja immuuniperäisiä tai ei-immuuniperäisiä kroonisia tulehdussairauksia (siirrännäiset, elinten siirrot, 10 jne...).
Käytetty annostus, joka vaihtelee käytetyn yhdisteen, hoidettavan kohteen ja taudinaiheuttajan mukaan, voi olla esimerkiksi 0,1 mg - 200 mg päivässä suun kautta annosteltuna .
15 Lääkkeissä kaavaa (I) vastaavat johdannaiset ja niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa voivat olla sekoitettuina farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annosteltaviksi ruoansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti.
20 Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimer kiksi kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä missä tahansa ih-mislääketieteessä yleisesti käytetyssä farmaseuttisessa muodossa, kuten esimerkiksi päällystettyinä tai päällystämättöminä tabletteina, gelatiinikapseleina, kapseleina, ra-25 keina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; ne on valmistettu tavanomaisin menetelmin. Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa täyteaineisiin, joita yleisesti käytetään näissä farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, 30 magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin kantajiin, kasvi- tai eläinrasvoihin, parafiini johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Keksinnön mukaisia kaavan (IV) yhdisteitä voidaan 35 valmistaa analogisesti suoritustavalle, jonka ovat kuvan neet A. Nohara, T. Ishiguro et ai. julkaisussa J. Med.
6
Chem. (1985) 28 (5), 559 - 566 seuraavan kaavion mukaises ti :
vji'Sv· 0 "'γ·'·'' NH2 Ox NHCOCH CN
o o 5
Edellä mainitut lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa diatsotoimalla ja sitten pelkistämällä vastaavia nitroaniliineja alan asiantuntijan tunte-10 maila menetelmällä.
Käytettyjä nitroaniliineja voidaan valmistaa esimerkiksi TP. Suran et ai. kuvaamalla tavalla, Synthetic communications (1988) 18 (16 - 17) 2161 - 5.
Tiettyjä kaavan (II) mukaisia aniliineja voidaan 15 valmistaa EP-patentin nro 206 951 mukaisesti tai pelkistämällä vastaavia nitrobentseeneitä, jotka yleisesti tunnetaan.
Tietyt nitrobentseenit ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa alla olevissa esimerkeissä kuvatulla tavalla.
20 Nämä esimerkit annetaan keksintöä valaisevina esi merkkeinä sitä mitenkään rajoittamatta. Keksinnön mukaista välituotetta on käytetty esimerkissä 25 esitetyn yhdisteen valmistuksessa.
Esimerkki 1 25 1-(4-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopro- pyyli-2-oksopropionitrii1i VAIHE A: 4-trifluorimetyylisyaaniasetanilidi
Liuotetaan 8,6 g syaanietikkahappoa ja 13,5 cm3 4-trifluorimetyylianiliinia 100 cm3:iin tetrahydrofuraania, 30 lisätään 10 minuutin aikana sekoittaen ja jäähdyttämättä 16,4 cm3 di-isopropyylikarbodi-imidiä. Lämpötila vaihtelee 20 °C:sta 60 °C:seen lisäyksen aikana; seosta sekoitetaan 7 16 tuntia huoneenlämpötilassa, suodatetaan, liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 100 cm3:iin etanolia ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa; suodatetaan, pestään etanolilla, metyleenikloridilla ja heksaanilla. Kuivataan alen-5 netussa paineessa 60 °C:ssa 3 tuntia, jolloin saadaan 18,85 g haluttua yhdistettä. Sp. = 195 - 196 °C.
VAIHE B: 1-(4-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili 3 g:aan vaiheessa A saatua yhdistettä suspendoituna 10 100 cm3:iin tetrahydrofuraania lisätään 0,88 g natriumhyd- ridiä ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisätään 10 minuutin aikana 1,30 cm3 syklopropaanikarbonyyli-kloridia ja sekoitetaan seosta 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään 1 cm3 vettä, sekoitetaan 10 minuuttia, tehdään 15 happamaksi 2N kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan, liuottimet haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan 15 cm3:ssä metyleenikloridia, laimennetaan eetterillä, jolloin saadaan 2,72 g haluttua yhdistettä. Sp. = 212 - 213 °C.
20 Tekemällä samalla tavoin kuin edellä käyttämällä sopivia yhdisteitä lähtöaineina valmistettiin seuraavien esimerkkien mukaisia yhdisteitä:
Esimerkki 2 1-(3-kloorifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-2 5 oksopropionitriili.
Esimerkki 3 1-(4-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli)-2-syklobutyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 4 30 1- (4-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli) -2- syklopentyyli-2-oksopropionitrii1i.
Esimerkki 5 1-(4-fluorifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
8
Esimerkki 6 1-(4-kloorifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 7 5 1-(4-bromifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2- oksopropionitriili.
Esimerkki 9 1-(4-trifluorimetoksifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
10 Esimerkki 10 1-(4-nitrofenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli - 2 -oksopropionitriili.
Esimerkki 11 1-(3,4-dikloorifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-15 2-oksopropionitriili.
Esimerkki 8 1-(4-jodifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-okso-propionitriili VAIHE: 4'-jodisyaaniasetanilidi 20 2 minuutin aikana lisätään 14,41 g syaanietikkahap- poa suspensioon, joka sisältää 35,25 g fosforipentakloridia 250 cm3:ssä metyleenikloridia, sekoittaen ja pitämällä lämpötila huoneenlämpötilassa. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia, sekoitetaan typpivirran alla 2 minuutin 25 ajan, lisätään 24,75 g 4-jodianiliinia ja kuumennetaan 2 tuntia pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään, kaadetaan 300 cm3-.iin vettä, sekoitetaan 1 tunti, suodatetaan, jäännös liuotetaan natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, kiinteä jäännös pestään vedellä, etanolilla ja kuivataan sitten 60 °C:ssa alenne-30 tussa paineessa. Näin saadaan 29,51 g haluttua yhdistettä. Sp. = 216 - 218 °C.
VAIHE B: 1-(4-jodifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyy-li-2-oksopropionitriili
Tekemällä kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä 35 41 -jodisyaaniasetanilidia, jota on valmistettu edellisessä vaiheessa A, saadaan haluttua yhdistettä.
9
Esimerkki 12 l-(4-bromi-3“metyylifenyylikarbamyyli)“2-syklopro- pyy1i-2-oksopropionitrii1i VAIHE A: 4-bromi-3-metyylisyaaniasetanilidi 5 Liuotetaan 0,457 g syaanietikkahappoa ja 1 g 4-bro- mi-3-metyylianiliinia 30 cm3:iin metyleenikloridia, lisätään 2 minuutin aikana sekoittaen 40 °C:ssa 1,135 g disyk-loheksyylikarbodi-imidiä 5 cm3:iin metyleenikloridia. Lämpötila pysyy yli 40 °C:ssa lisäyksen aikana; seosta sekoi-10 tetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa, disykloheksyyliurea suodatetaan, liuotin haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan eluoimalla metyleenikloridilla, joka sisältää kasvavia määriä etyyliasetaattia. Näin saadaan haluttu yhdiste 87 %:n saannolla.
15 Vaihe B: 1-(4-bromi-3-metyylifenyylikarbamyyli)-2- syklopropyy1i-2-oksopropioni tr i i1i 300 mg:aan edellä saatua yhdistettä liuotettuna 12 cm3:iin tetrahydrofuraania, lisätään katalyyttinen määrä imidatsolia pitämällä sekoitusta yllä typpiatmosfäärissä. 20 Lisätään 626 mg natriumhydridiä, sekoitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisätään 124 mg syklopropaanikarbonyy-likloridia 3 minuutin aikana ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään veteen, tehdään liuos happamaksi pH = 2:een kloorivetyhapolla (IM), 25 sekoitetaan 1 minuutti, suodatetaan muodostunut sakka, pestään se vedellä, sitten eetterillä, jolloin saadaan haluttu yhdiste 88,3 %:n saannolla.
Esimerkki 13 1-(3,4-metyleenidioksifenyylikarbamyyli)-2-syklo-30 propyyli-2-oksopropionitriili VAIHE A: 3,4-metyleenidioksisyaaniasetanilidi
Lisätään 1 minuutin aikana 279 mg syaanietikkahappoa suspensioon, jossa on 685 mg fosforipentakloridia 10 cm3:ssä metyleenikloridia sekoittaen ja pitämällä lämpötila 35 huoneenlämpötilassa. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia, sekoitetaan typpivirran alla 2 minuuttia, lisä- 10 tään 300 mg 3,4-metyleenidioksianiliinia ja kuumennetaan 10 minuuttia pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, kaadetaan 10 cm3:iin vettä. Sekoitetaan 30 minuuttia, suodatetaan, pestään vedellä, sitten eetterillä ja 5 etyyliasetaatilla. Näin saadaan 330 mg haluttua yhdistettä.
VAIHE B: 1-(3,4-metyleenidioksifenyylikarbamyyli)- 2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili
Tekemällä kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä 3,4-metyleenidioksisyaaniasetanilidia, joka valmistettiin 10 edellisessä vaiheessa A, saadaan haluttua yhdistettä.
Tekemällä edellä esitettyjen valmistustapojen mukaisesti käyttämällä lähtöaineina sopivia yhdisteitä, valmistettiin seuraavien esimerkkien yhdisteitä:
Esimerkki 14 15 2-syaani-3-syklopropyyli-3-okso-N-metyyli-N-(4- kloorifenyyli)propionamidi.
Esimerkki 15 1- (4-kloori-2-metyylifenyylikarbamyyli) -2-syklopro-pyyli-2-oksopropionitriili.
20 Esimerkki 16 1- (3,4-difluorifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli- 2- oksopropionitriili.
Esimerkki 17 1-(4-metoksifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2- 2 5 oksopropionitri i1i.
Esimerkki 18 1- (4-syaanifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 19 30 1- (3,5-cLikloorifenyylikarbamyyli) -2-syklopropyyli- 2- oksopropionitriili.
Esimerkki 20 1-(4-kloori-3-metyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopro-pyyli-2-oksopropionitriili.
11
Esimerkki 21 1-(3-1ri fluorimetyyli fenyyl ikarbamyy 1i)-2-syklopro-pyyli-2-oksopropionitri i1i.
Esimerkki 22 5 1-(4-metyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2- oksopropionitriili.
Esimerkki 23 1-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
10 Esimerkki 24 1-fenyylikarbamyy1i-2-sykiopropyyli-2-oksopropioni-triili.
Esimerkki 25 1-(3-metyyli-4-trifluorimetyylifenyylikarbamyyli)-15 2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 26 1-(4-jodi-3-metyylifenyylikarbamyy1i)-2-sykiopro-pyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 27 20 1-(4-fluori-3-metyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopro- pyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 28 1- (4-syaani-3-metyylifenyylikarbamyyli) -2-syklopro-pyyli-2-oksopropionitriili.
25 Esimerkki 29 1-[-4-(2,2,2-trifluorietoksi)fenyylikarbamyyli]-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 30 1-(3-metyyli-4-nitrofenyylikarbamyyli)-2-syklopro-30 pyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 31 1- (4-t-butyylifenyylikarbamyyli) -2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 32 35 1-(3-metyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2- oksopropionitriili.
12
Esimerkki 33 1-(4-trifluorimetyylitiofenyylikarbamyyli)-2-syklo-propyyli-2-oksopropioni tri i1i.
Esimerkki 34 5 1-(4-metoksikarbamyyli fenyy1ikarbamyyli)-2-syklo- propyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 35 1-(4-asetyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili).
10 Esimerkki 36 1- (3,4-dimetoksifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli- 2- oksopropionitriili.
Esimerkki 37 1-(3-kloori-4-metyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopro-15 pyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 38 1- (4-metyylitiofenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli- 2- oksopropionitriili.
Esimerkki 39 20 1-(3-etyyli-4-nitrofenyylikarbamyyli)-2-syklopro- pyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 40 2-syaani-3-syklopropyyli-3-okso-N-metyyli-N-(3-me-tyyli-4-1ri fluorimetyy1i fenyyli)propionamidi.
25 Esimerkki 41 1- (4 -bromidifluorimetoksi-3-metyylitenyylikarbamyy-1i)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitrii1i.
Esimerkki 42 2- syaani-3-syklopropyyli-3-okso-N-metyyli-N-(4-sy- 3 0 aanifenyyli)propionamidi.
Esimerkki 43 2-syaani-3-syklopropyyli-3-okso-N-metyyli-N-(4-nit-rofenyyli)propionamidi.
Esimerkki 44 35 1-(3-metyyli-4-trifluorimetoksifenyylikarbamyyli)- 2-syklopropyyli-2-oksopropionitri i1i.
13
Esimerkki 45 1- (3-metyyli-4-pentafluorietyylifenyylikarbamyyli)- 2- syklopropyy1i-2-oksopropionitri i1i.
Esimerkki 46 5 2-syaani-3-syklopropyyli-3-okso-N-metyyli-N- (4-bro- mi-3-metyylifenyyli)propionamidi.
Esimerkki 47 1-(4-kloori-3-etyylifenyylikarbamyyli)-2-syklopro-pyyli-2-oksopropionitriili.
10 Esimerkki 48 1-(4-karboksifenyylikarbamyyli)-2-syklopropyyli-2-oksopropionitriili.
Esimerkki 49 1- (4-syaani-3-metyylifenyylikarbamyyli) -2-syklopro-15 pyyli-2-oksopropionitriili
Esimerkissä 41 lähtöaineena käytetyn 1-bromidifluo-r imet oksi - 2 -metyyl i - 4 - aminobent seenin valmi stus
Liuotetaan 0,92 g natriumia 30 cm3:iin etanolia ja lisätään 6 g 2-metyyli-4-nitrofenolia. Liuotin haihdutetaan 20 alennetussa paineessa, sitten lisätään bentseeniä. Tämä nat-riumsuola lisätään seokseen, joka sisältää 24 cm3 dimetyy-liformamidia, 30 cm3 dibromidifluorimetaania ja vähän etan-tiolia katalysaattorina. Kuumennetaan 10 tuntia 70 °C:ssa, kaadetaan jäihin ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään 25 0,5 M natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: etyyliasetaat-ti-heksaani 4 - 96) saadaan 0,20 g 1-difluorimetoksi-2-me-tyyli-4-nitrobentseeniä ja 3,35 g 1-bromidifluorimetoksi-2-30 metyyli-4-aminobentseeniä, jotka hydrataan palladiumilla päällystetyn aktiivihiilen läsnä ollessa, jolloin saadaan haluttua yhdistettä.
Esimerkissä 44 lähtöaineena käytetyn 2-metyyli-4-amino-l-trifluorimetoksibentseenin valmistus 35 Kuumennetaan 4 tuntia 175 °C:ssa suljetussa pullos sa 0,3 g 1- bromidifluorimetoksi-2-metyyli-4-nitrobentsee- 14 niä, 0,120 g antimonitrifluoridia ja 0,02 g antimonipenta-kloridia katalysaattorina. Seos laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa; näin saadaan 0,13 g 2-metyyli-4-nitro-l-5 trifluorimetoksibentseeniä, joka hydrataan palladiumilla päällystetyn aktiivihiilen läsnä ollessa, jolloin saadaan haluttua yhdistettä.
Esimerkissä 45 lähtöaineena käytetyn 2-metyyli-4-amino-l-pentafluorietyylibentseenin valmistus 10 Sekoitetaan argonatmosfäärissä suljetussa astiassa 2,36 g 1-jodi-2-metyyli-4-nitrobentseeniä ja 2,2 g kupari-jauhetta (Org. Synthesis Coll. Voi II (1948) 445, joka on pesty vedellä, asetonilla ja kuivattu alennetussa paineessa) 10 cm3:ssä dimetyyliformamidia. Jäähdytetään -60 °C:seen 15 ja lisätään 11,5 g pentafluorietyylijodidia. Sekoitetaan 160 °C:ssa 3,5 baarin paineessa 16 tunnin ajan, jäähdytetään jäissä ja lämmitetään huoneenlämpötilaan. Seos kaadetaan jäihin ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa.
20 Silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: 2 - 3-prosent-tinen dikloorimetaani pentaanissa) , saadaan 1,5 g 2-metyyli-4-nitro-l-pentafluorietyylibentseeniä, joka hydrataan palladiumin läsnä ollessa, jolloin saadaan haluttua yhdistettä.
25 Spektrometriset analyysit, alkuaineanalyysien tulok set, saannot ja sulamispisteet on annettu alla olevissa taulukoissa.
15 » - k. - . s - o - ' i£> ot'-r'OtMEO'M’CMOco
Ht-HCMOCMtMHOH
^ ’S* ro n in E e E jti _
H H H * H H H ^ HO
^ _ ._ - O - CO CO
o in o o \o σ» o ^ 2 ω £ n ^ ^ ns ro ^ H ^ Π Λ, m e m tn in e E 2 _T H in
H ^ H * -* HoH o H£ raS
^ ^ ^ '.(Ν" ^ "· CO H H
IT) CO 'S' "sf O OHO n E ? Hi
r- to r- h 'ί* -Ό 10 H ^ JT
in tn h in in in e - e 2 m in m H H CM H H H HinHS,« ri2 mo pm co co m h σν o
- «, h - - - s» 'co n- ·*Η H
CMOHOOHOinCOH
o o s o o co σι » <y> - " hi ,-T ,n _ m co m uo vn in moinen 2 2 ϊ! Zj
H H ΙΠ H H H H (O H CM ' H H in H
pj n (n m no in h
_ _ ,_j _ - - -H srHCn s ( 1 H H
σοΗΐηοσΟίηΗ ' pj ΓΜ s pj CM H PJs(M~H S? _T 2 i-i
H ίο ίο σ io 10 10 lonjonj 2i2mS
I H HO H CM HOI H HO HO ' HO OO
e m o tn tn en to in H
U - - H SCO SCO 'CM sH s H HH s,H s H
_ — -s. „co — — e 05 sr sr h <Z E - a ' a ' E SjsH'H ^ο'δο"
H O Uin O 10 UH Us u m Un ' UO UO
m. .__ s_ s_ m s_ m s_-m —-en s— tf s ό '—Γ' oi ^ cm mm o O oo ora on O to <· » ™ £ '"l
n O OH OH OH ora OH OH O CO OH OH
I 03 CM (N O CM <M (N Γ0 £» £?
PC CM CM' CM' CM' CM' CM' CM' CM' CM ' CM
MomocooHcoro H M
SO ' 03 Ή ' O Ό 'CO 'CO '»
p^j pj p-j fNj ro ^s n <·— Γ0 ''—*· rn ^ CM
h _H EH EH EH EH EH EH EH EH EH EH
o / a a a a a 5-5-5-5-5- ij σ==Λ o"o o"co oo ora on ocm e en ior eh oo d \ S ra to co o io e COH ho coco hh n-ra ran or-
H )-° CM ra CM -M- CM H CM H CO'S* CM’S* CM COH CM VT CM CM
d ^ / n H nr-i n H roH n H n H γοη n H nH n m eS w________—-—---——-— &-~~Ρί Q j—^ / mcnracococncMMCEio
.HHHrscoraoraHH
r-} <Η γ-^τΗ^Η^ ^ w _ ________ ti 0yi *0 o\p oV o\o oN° tV <& & ^
So’i'ion’S'cnHHH^
Srs-^iot^rscoraracooi w 7T~YT~ 9 y Y Υ~Τ~ΎΎ~ γμΕΚΚΚΚΚΚΜΚΚ ΤφβφΦΦΦ^ΦΦ^Φ
m U ci mti H H H mO
tn tn U CD fu Z
O__U U__________ U—- Ή
aJncon^Eiors-racnO
s Ή m « __________ 16 ~~j il) tn'^cn cm r- co co co o tn h cm co (N 03 -¾4 10 co ^ Lf) VO O in o ^
».*. ·. *. *. «. *. *. V» ] *.*. - ! -I ** I
(ΤΐΟ^ η π ddco f·** h· co n n vo in co
rHfH Η H H H H H H H H CM H H
u^invoioojrvj^nco m r** cm h £ co tffl -^^fUDmOOlOUDm ^O VO H 0> CT\ m ♦2 ,* *. v I ^ <* I ** 1 *· I “ ' σ\ cn oo c> cn coco H o o cn co in
H H H H H *H
M'cniMcocMcovochO cm o H <o in j- 0y> r-p-CMCMcNCMVovom cm co vo H m ° .
¢5 _ ^ - ..- - | -- -I -I -I '1 nn 'f'i 'i ο· ·μ· co co n O' 3 a fj f{ l(j rl t)· Η f- CO VO ί— Η O' in -41 ον in O' A> t! t- co O'O' oa CM H O' o· co co o co <o O K 3 v«. -- -- -- -I -- -I - I -I ~ 1 mi> loio uitu toco mu' o meno o* n r-m « min mm mm min vo mm m o· m m ......... Pi ..a.„ ................................———— m i—l co co ϊ—ϊ i—i co BUKKKOKHK f\J CM CM Π OO CM OO OO H M* _ ^ vo o σ\ o co oh o ^ o en O m O ^ O m om
ro rg CM 03 U) (M OJ (M Cl CM CM tN VO CM H CM H Of ^ JM CM
6 a -Z-Z-Z-K-K-K-K-S3'5-''
H <N H 03 mO ΙΠ ^ H VO H CM HO* H^ H CM H H
ftj H CO Hm HH H (M H ^ H 10 HO rjlD H H H ‘T’ > a c\) K CM ÄH Än Ä CM Ä CM ÄH ÄH Ä H S3 ™
S^inmVOHHHH-^H
_^ΰΰΰΰΰΰΰΰΰΰ uT -E- “m «” ^E' ^a' “m‘ ΐ _ k. WÄ ·* *· * ä ^ Ä **Ä ^Är-ÄX) rö K -cm K M ZcmKcmKcmKcmKcm - 0 -d· H —' O' O· CM-—· (Ν'— CM - ^ v CV^ 5
jj -__ H CO —- —· —· VO '-ΊΟ '—•m —· V0 —"CO CM
fri -d* —H M· O' CM H O' H CO CM O H CO H H
•Fi vo to-vo vo o'-o'-o'-m-in-ov — .. VO H - - -H -Η -H -H -H Γ- p- -—. - — e- r- r- - t- ·- r- *- r- — r- ·- - H CS K*. ϊ — <*·"». '""-v O* O - - g *.....B ·* B - e ^ B e _ m “tn S ^-W "w uT "tn k »s »a SK w K ---
d ^—y]CM - - -CM -CM -nJ-CM-CMO
^ Me» -—K K
M H rl K o' H H HCMrHrHrHCMCMOrHrHm
S — - H CO — — -MO —CO -MO -MO -00 CM
r-H w-vd cm H-co-<M-r--co- r- in h r- p- voh voh voh vo h γ-η m - — vo - - - — - — - — 4 *' ' '* " p- — - e-— r- — r- — r- — r- "Z· ^ h e r- — S g S E ^ S ^ .. ev e-
•p td" <- iti .— K —K K -K —ffi "‘•K
m tn cm M tnvo cnoo mh uih enn wh ω n -—- o· Π k f/1 ^ v. s—«· *- *· **» ** W' * ^ w iti f- - —- Ko· tern itiin itiö· K o* KO· «m -g ^ H CO tevo iO(N H CO HH HH ^.H "" H-
s -d-H -i - HCM HH CO CM f-CM VOCM H CM VOCM 3O
^ vo o cm vo m co r- r- ^ — cm ·- in— m-~· m— m— m— m— m-~- m— in— - -~-
Hg Hg Hg Hg Hg H Ό H Ί3 Hg^ H Ί3 « S
I iti" I K I K I K t K I K 1 K > K 1 K K
Π CO H H CM CM CM CM «O I H
H^-- H*^*-# Hw m s—' H^— h*·—' Hw H ^
HIO H m HMD H <M HIO HH HcO H m H QO
OH o CO <->vo u CM 00 UfO OH U CM O CM m n a - S - Q - a - a - a - o - a - Q 3 e 4 O cm OI^· U n U co Or- Or- Or- Oi— Ot— Qcm
•H
X
X
ΜΗ<Μΐοο·ιηνοΐ-<χ>σιο
(U H
E •H {/] M ______ 17 ‘“Ί ........... — *=. μ*
ΟΛ CM
*, *. *. CO Η If) ο m ο η - -m
co η μ* "“ί mo co VD
•5»· is· in co in n- - h h H - H r- cm m in h *· h ^
- - - CM - O - H
m o o m* m r- m - cm n- co h en r- m· m m in ^ in cm - ro o ι-l cm h h - h in h co cm n» - o - - .. H - - CO ocooo o O O o- m - -M1 en f- - H m h no Ί· o in o m o o o h in h -
Hm h cm ho - -co -m cm cm cm o o - o m - H — h — H m o m H on cm o ^ m m· co m - o - co - a - H h co Hm loommcjrn - - -cm ry
H Γ— H *3" ‘—' H - O O m O H
CM CMincMCM 01 M1 -sf H O
-h -H en H m cocnrn-o o h m H-Hm co co-o-cm-h —m -cd o h m cm m o m co cm o co i _ H o h r- -m - r- a en oh <-> G co cm mcM Hr- O - vo -
υ »h -H co H co co m HO
co m in<M-co r- n a - a - cm - h - oo 0ο a •pucmuo o r- cm h an a a- -_-ο· —-en -co -h cm - u - ' n mm o cm mrM ho -o -—o o
tn OH CO H C-*H en H O 10 OH CO
ICM H O m CMOHH h « cm - cm - m - h - oh cmH cm g h m o m cm n - cm -9 -o -m -cm -m· -o -o 2 ---M' .—.m ·—. h -—s o »—.oo »—m — 15 ÄH K H K H KH K O ÄH g I? a a; a o an an a moommooHooHeo o M omcocnococor-cncMOo m O CO'M'tMmtOM'HOCMHCOCM m a; coHcoHcohcmhcohcoh m A! d________ —-_____--- r—1 ti r- mm
Sr* O I - " *. vo co cn m r* r- ^ ^ z\
H H H H H τ-Ί (NJ«H
UI ________________ ...._ _ ™ •Jd oV q%P oY> c*P «N» & <*** S O CO OJ in in o n ™ rti \£i oo n in m Γ- tn _______
Τ~γ YYYYYY7YY
_p$__<·>_______ a .Φ.Φ<Φ Φ ΦΐΦ Φ Φ/Φ „Φ O 11 2 Μ \—0 Η γη Cl, O U U O S ^ oca α ϋ. sS ^ Ο «Η $
Jssnsssssss m
M
18
\a CO O « H « CO a H
CO CO H co co co n , ω , 04
><J - | - - Il - | - - - I I I - I
n -3* -sr « « « 'S* nro « « « H H H H tMr-i nh «m cuo m noo in n f- ·*3* n l— VO « H H H rl Id a ^ , a *y ^ — - *. | - I - I - f
o o co co O o o O O O O en H
H H H H H H H n o n co ο •i' 1— n -s* t— h r- o' g *= n *!* o h *s* -s* r- r- i- co o n oj
IX* ------- | - - - I -I -ICOI
n n ·*ί -ί* ·*3* -s1 •'S* "S* m* n 'f o ^
a P
p p p p in fv in Γ'- vDin h- cr\ o\ h in ^oOJ-h Lo ro n n Γ"· vo t"·* p- vo o N ^ , <r
Q 44 itf NS. NN N| NN N | - } n| ^ I
$£««n«hho O σ o ω nj O
js inin mm vo a o vo a in_a_jn_^ « OM )—li—i « CM 03 U U 3* ™ _, ft pi ^ *f m in n « oj « h « «
«H· O vo O id Onj Or-i On On Un O
h H n)H nam « r- « r- n!ni no «h a M
& u - a - a - a - a - a- s - a - ζ - s O r- nH « « m\o n a o -et* H n O t"· 7* 2! n) HOI HPI ΗΓ-* HN nr- hvd h a ho h h > 30« Z n S oj Z « 33« Z « Z « 33« » « fti fO ^ τί1 *3* f*”} "-f vHHHHHH H Γί ?1 ^ u u u u u u u u u «S *N /N ·"» »—N **· »*~n * ** **" — - -B -e -s *' -o ςτ ε *-- ε -· a - s - n- e 01 "iti -e -33-33-331¾ * ~
o 33 -Z-tfZnZ^*- M Z
JiC H a H '—1 « —^ H *—1 K H n +J — rH —r VO —Ό —’« « —' ^ 2, n — onjnomo'-' 03 1? in m h - « - n - r- « «-f n Π NrH^rH^r-in ** *" H fN^N ps. ,* ps. *s ps »n n CM P' £j~ f"*· **·->, “** »n-s *—> #—% f'* 8 - - g — g - g - e
O — ft * -r---- r-~ CT
a e h* —a -a ό a ez ~ e w ,—i --—- E ^ Z H -« - h E - “ n a m -'-'Hwao-^ffi-w^ a a 35 Hcnan'-O«M‘Hoia ^ n ^ — - « o h —*« *—Ή h — ' «s* o—*-·<?·. is* - « - — 'J* v° O «s* H - « H Γ- « O Γ- Ό - ·- in t— ·--«»-·- eo - co -·- r-. t— r— r— —. -.—i t— H -"· μ E r- r-. - tn E w r- E ^ ^ « ϋ —.a" - s- uTa' *-33 —a' - a -o e·® g Ui H ___a - N W H IA n — ^ w 01 ^ Ö4 s. jn f-J *Tj N-»· S. 'S^· N ^ ϋ) >—· ·Ν N *'—* f acn ·—- ho an a« -h a a<*>
« HH zo —-o HH H « ZO H HCO
S —- - H H - — - rH - — 5Γ" _·-
S VO (N ·*· CT\ ID CT> CM ' Γ1'· OJ Sv-,‘ H CT\ CJ
nr-«coooo coco in — o — - — - — co — « — - 7 *' ar- --- -*— . h *-> h r-.
he o tn he h ia oe he he he H - H - - kH~H- a BIZIZ 33 Z *5’ 5 IHln « nIHIH ^ h — —· '—' ' _ _
Oa O·^ hco h *<s· Or* oo Ολ og en ·* m n Ut- Un an an ego «h s-a-o-D-s-E- E - a -
Qh q« Ua Un Qt- P« Q°
P
MHnn^raai— cogg ®ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ«
E
-H
tn
M ______—__J
19 ei ο cm 2 to in en 2 in tn in - to o h o cj o in id in m* o m* o 2 _“· h to cm tn h m* h in tn v H H H H H H H tn M* «. -tn -o - t~t - - - - h O o co O r- en h en «H ή o o m* io 04 r- o co to en in ^ “ m* h h - m* τί* tc in tn 22 H H - H UI H - H H H H O-d ui o r~ “j — - - tn - eo - r- - - - *· h h o a o- o - in co m o co h vo o in in m* m ·μ* co ui * '
m* in -m* - h ci en - m tn ^ Λ HP
rl (M H O H CO H CO H H H , H 01 2 2 o Oi - CO H 5? H 2
-H -CO -O -CO - -nj -co HH
m o - in oi o un o -o co co en- (-OHenro-vo to ro 2
Tfo «foi M* - uin in ui ^ 9 5 ^ SS
H VO H CO HO Hoi HOI H ΗΓ- HO- O' 01 o - en o co n °
rH ^ ^ < O ». cj\ «-rH k CO ** ** CO »* r-i r-i rH
'o OHO-O en H ·-- <m 0 oi - nien in o o-en-r- ή ' nn in o in - «d* co too- uico ui CJO o o ° o •Hr-ifT) H li) HO h o H n H -~ή h in h tt Μ η γ- h o oi Soi h «i γμ
M -H -tn -- -H -H - in H -H HH
ω in ootnono^H
cu u* - oi-ovo co - cm - im H r-, r-T
U7 U») φ too ιο o V0 O V0 CN^ VO O
1 H Γ- H CM HH H 01 HUI H 2 ^ ™ h H o - o oi ~2 2 2 2
H * ,-h -H -O -H -H - r-H -H CM H
^ . ,—. <j\ *--·» S Γ^Τ*
— k - a-feoa-is-a u ™ ri r-Γ <-T <-T
<0 OO OOOHOOUHCJ yo S2 9 s-* -m* —--co --'-'-'H -—o·—· no *-όο ei σι M moi οσοοΜ-ΗοπίΜ 10 2 2 2 2 2
% 2h im H CM CO OH OH O OH OH MH
•r-1 o OJOJHCMOOHO
— CM- CM-CMHCM-CM-CM OI - CM - - -
rt O-tX3C0 OI O o O
w *vo -oj -in -in -n -to -o -in cm in o r—cm x— cm ---en —H -—n r-co ---h ς-ri h h
Λ K H ÖS H MH WH «H Keo WH «H nH
•y £ a :sh a a ^ 5.-5· - 5.- -- g o o o o o in mo trH o m* oo o o- oo § hh coto en m* enn en o co o coh co r- 22 EH HO) Oi CM CM CM ΗΗ CMH OICM OlM* HM* 22
rt H HH HH HH hh HH HH HH h H
U CO UI Oi to
O f, f- | | I O I
| | o H to H o o I H
o. ΜΗ22πη oi 03 H H fi 77 ΥΥΥΥΥΫ~ΥΥ~ν~ oiffiKÄffiKKÄÄaM (¾_________— sÖWAf -0-0 -p »sPrp
If ^ C U.A 77 A - “* '4 U>
w o u* it tn Z. O
•H
A4
^HCMHT)*U1tOr-COC3lO
loiCMOiCMCMOiCMCMCMH
H
Uj H ______ 20 in oi m ri- η- η- ο n· oV Μ ri- Γ- n M ro ,, X -I li II - I '! 11 J· 1 11 en oo coco^- r- n- H rl H H r-Ί CO m vo vo r- en r- rs n -s- H vo rs σ' jo m- co •'s-mmrsmoovo r- f- , “* , H -I rl rrfsjrr rr r| r| - I r| r| en h am '«n oo n cd in co o- h r- h h h H h H _ *ςτ cm in ^ o r> cm o vo n σ £} ^
dfi ^ CO O H (if1 n n rj n ld o <t> o LO
n | ^ | *. *. fr* *. »* v >. wj ·» | -*j ** * “* m in m n in in <*«* m in -vt- h* h* 3 S ’<0
•n n vo inHpHOri-or- h h ™ JO
a» Ä! ’d e- m· co t- U h h oo vo vo h rs m ϋ1δ «Γ1 oT1 oo3·» «T«T «' - £ ίί s h m tn vo tninCJvovo min -s- _jo_vo_in_ ro m rs rs ro
K » O rs ro O
rs rs m rs rs O O £i ~ S om 0 ’a* Ovo K o o in Ä m rs co rs r- O en zco O® n. cm cm IN oi h n rscM m rs Z H »cm coro m rs rirs g z-z-u-z-k-h- κ - z - a - a - , h vo h rs oo rs co oo m co eno m n- J2 m 25 H en H H Hm HIM HH H vo H VO H VO Hoi Hco g K cm Koi Km Krs Km Km Koi K oi Km Kcm m m- h- rn in 22S h M H H H H H H H H H ri (JUU O U_O_O_CJ_U_ u
• r - -- r-rgr— r-rg—. p p P
„ ggT3»-tn g-tflggB
0 1 K K K N K K m K Ä ffi W
r<i κ Hrsrs-— H M — en rs oi rs tJ , — — en — —vo -— —— - .% — HvomHin -s-Hinrsmjn — «3 co m es - -et- h- m vo co - - * h - —« -h - --- - n «,—v r-—-r- r- — r— to -— r-- ·— rs r-H r- p· o r- B 6 p p P ^ P . .* 22 - - a - — - — g — β — K - — S “· P x
O _ ίρ gSgKKKTJ—rsuiKg gj 1,0 X
H m r— r*Ci- rOl -m -— - CM - -H P , Λ ,o 1 h Kr-K—-K—-K'S-r-K'-'K KH_ ph Km HorscnrsinH^HHmm ni Γλ
H - — - -—o -—m —oi - —m — —in p" P
— o mn m-cn-r- H cn-m oiH cmo 01 rs inHinnr-— -s- h vo a ^ σ_
9.22 co" -2 t>2r-. ------- r- - n-p ^ “P
H “S ..s .rl ..Ί1 -g- -9 ^ 22 H MH «ri WH 9hS 9 K 10 K ω h tn — -— -— —— -m ' — -rs - — a -O Krs KO K in K vo -s- K-' a® a— a n- ΙΛ Krs Ho) HO) HH Horn HCO H» H-S- Hm i h- — K »— —rs — - —-n ' - g —oi eno) cors moi mt^H m-πο r-- gr. vo vo r- corso co-s-
Ί^2 Hr-> O^-s Ulr> inr-sr~ Olr-. ΙΟ -p flP
HB HB HB H 01 ΗΌΒ H4-> Hg^ o4 6 S_ H W_ 1-1 k i k i a ta" ikä ia" ia ' a ® 1 ® I pj H H m HH H H olrs m ___ — — m— m — — tn— — m-—'w_ o VO Ori- Ori HOI rrir-T)- HO OH rJinUD O m corn KO k H O-s- UmH ϋ ° wrs UcnH a111
S'- S-S-Q-Q-~C3'!a“'H'~,r5o,P
qiv Q> Qri U rs Uri-rs Uri Q rs CJ r- h O rs
H
X
M
^ —i (M n ^ in ^ co en o
•H
M
m ____ 21 - m - -- tn t- m mm σι ίο O - ° 9, h- - - n o in m oi
H O - —. — rl® -O H H
n ω 0 0 r- m co -1-. d - - en - "O - - o- m en r- m tn m o o co o ·"· r-O H NO d O H d d ® ® m oi r- ->#1-1 n co - co m oj ·“" HO- - H H H - O - H - H o
- o - - OHO O H
-in o — — -cm d en -H - ** oo d we o co h co o co in h o o CO H -^ — n - - - CO O ^ n- d en <nn mo m - m - “ h in - h co Hennoi HinH -7· 1-1 00 o m H CO d O o w
-CO OI HH --HH ~03 - X X
o- in - - o o - - m o in o in o h —. h r- o o o ~ ® oi n r-,^. m g m co cd co d m m m h
H w - H - d O HCOH H H
- O OH OHH CO
-o r- en t~- d -en -- - -m - - on in o) in oi ocoino 0 £ ri co H co H H co-on d-incnio (/) n -- tn m in h d en m —· h
HUI - - — HH HH Hen H - O H
o Mi li 111 en-- o £ -o en en -— — - - o o - - -ιοιη o- ie co oin^ 00 in m 00 in o h o h 0,0 h h t- g m co m h end1® 1tn in - r- cm —· ® en H H d o d - " £ g h en -o h h n h - -- h h h n -n- h h en - - to mmm Η«ςτ H -m (M O -->h -OIMOJ "" 'X F, π noo iDHeg-oomoi 00 m X r:
lJ H dl H ------- OH H 1—f OJ CO 03 - HO CO
-¾ O - - o co g cm - -- m o m o ® co n cL h o - σ o h --· oi m 00 HH Hen h co h o m oi —Hojod m Hm « y- 1 -o ZHoiHcn -ooioi - - ' --- •PPh n h UH ·* «-cp OH CM H LOO O ^ ‘TT* ϊΰΜ . — <r * --o \d co r-o tfiu) '•ö Ό 010 oo-fig^-coinoorotnHini-'-'--··^
Cd t— H —- — — g Γ3Γ- CM Γ- ® HH HO OO H
H o N II) η®-' H CO 03 - 1,^,- - h cd — 03 d m -H in rl o -- - - 01 03 o o- o nm® o - --en 00 mo oi H o 2 nm -n n h en d o m o vo on oo m a enen —h ---cndocn-oioioicD - - “j H CM O K H 0303 en 03 O N H 03 H Π-·~· n § ° k E», e. -H- - - - EE - H o cd ooocnHOoom-ooooooo 10N co H 10 o m o m en m o cnm neo on « 03 h c\j n n d o n n (N n ® cm oi 03 cd öin n m H co H H ro H Π H h nH HH riH cm . 1 ~ q h i U en d te en to d d m co m
°. Λ ή m i i ^ Ä h 5 §S
£ 2 g £ £ S ^ 3 5 5 5¾ h γ~ y y y y y y~~y y ~y"~ --. 1 ro oi ffi K K K ÄK KKMg /N U. Ö O \____
•H
M _ ft h <n n ^ invo t- « £ a B m ro ro ro roro ro n ro ^
♦H
W
ω ______ 22 X 1 ι « I *· ' ' ' 11 1 1 Μ ‘ Η ' ^ Η Η in vo m co vo m cm η λ> co tn tn η> η t" , h cm 2 -ι "ΐ - ι r- -ι -I - ! *- 1 ' en h co r** cr* o en ο ο Η Η Η γΗ en en pj co ro rsjcn^^ &> o co m οψ en r\i ^ X - i " i - I W - I - I j* * _T ( , * 1 p-* tn ro in m ^ iT) n a I® +j -μ h h cm p m to en r- en <#> g h co m· cm υ en to r- ™
Um5 -I - I - I I—I - I - I ' I “ * Γ 1
§ 5 H en H (0 CM VO CM O H
3 S t" \o un U VO VO eo VO VO_ tn
CM CM
o o W
CMCMCM M1 m M1 CM CM
O vo O co 2 cm O en Ocn OH 2 m O ^ o. n n cm cm m n cmcm cmcm cm n h n m en g 2 - » - Cm - 2- jgv 2-0-2- O M* M* CM rt CO M· 10 <t O VOCO CMVO Μ'Μ* 5 cm co hm· h cm h co nr- πω Hr- rjr- £ 2 cm 2 cm Km E in 2 cm 2 cm 2 cm Mm ij r- m· m· in Λ tn ^
>4 H H H H H H H H
o O_O_O_U (J ZJ o_ “ ~ vo _ 2; - — -
-*- «H- co'W- ? I; m S
o S. 5 ® ‘Ί n Xh)H B pc" m· 2 2
-¾ 2^ CM CM 2 g--^CM H—'CM CM
5 h co — en σι - ό ro — •H —O coHO 2 - vo en Hoco r- —- vo- tnn cm2~vo h-cm cm (M H -—Il — CM tn - -H - - h v ·- r— tn h ·—· r-t [-* -— r- — r— — n* —>
q t— — g - m* en g e- £ S
... ® — 2—2 o .-.2 ό cm en ir-M· g m· EK wh bm· r-t p J „ sh-- f*") p~J s. s* *s fH w ' »- 3 .. ·—· ® en - en m ·- co 2 co 2'— 2 co 2 vo
S 2cn μηλη -—.Il rvjcoHcnHcncMO
(M H — - CM - H mb - —'H ^ ^ ,-
._. _ VO H H H v». (MO CM - HO (M H
rvf%j vo H—2röcn cm cm co tn n *v ~ — "v — en - - ·- - '* - ** .
h - — n- — h - E—2 r~ — t" ·-· »" £· ^ O' M r- Ui g M1 H - CM CM g M “ +J *. «- - - n\ il m »- *- «- >s ·- ** «* ^ 6 ·*» ίτ* -—· ££ p·» «, Pj s» U*> X π·*» ffi ^ ffi '—* Ä
S, —S (flCMmtn '-'(MO 10 H m vo tllH tflH
{/) /n *w- r-{ rH ΙΠ ^ -- Νμ·<' ** ^ ^ ι v cm 2 in oi—co2r-2vn2o20
rt ®π H en — ·ν ν^-,.ν HH Hr- HH HCM
^ Sh y ij ^ #-™^S ^ S—H— S
13 v_- rsj fvj.-irv^j. ι vtn vocm ·»!· en h cm voim lp) U3 - s, -s? X ·* CO <* ™ ^0 VO ·- «- ·** CO O H H K ^ ··. * 1 “ ** *** *"
tn pj hh-s O ^ ^ RCT
0p rH ö H H HOw Hg H tfl H VI
^ fc. pj VO
® 12-·- I - vo 12 I ffi I « I® [ H H M* H CM- H H n en
•w en '-en m· en ι r- ^ _X
on r-t vo - - h o ♦- o cm O m oo Ocm tn en UHc^h oh— S10 IS01 *3 ^ H - Q-VOCM Q - n S - S - S - g- Q 10 O CM H H U CM 2 Dcm pvo Q CM ocm •nj rJ4 ^ h cm m M· unor-ra j|nm<n en rnenmen
-H
(0 M _________ 23 h <&> in X it - i Γ Η in ov> σ» m
» 1-1 - I
H CO
H
OJ vo
cV> O VO
® s I - I
in 131 0 0 £ # O «3
oM> 01 -H 00 <N
Ο Λ4 id - ( - I
w > σχ σι |3 ,¾ in_tf>
CN
o
^ CM
o o a h n n n cn cn s a - a - m h in
ni HO H N
> an an
I H S
W U CJ
---NO --- E
in a h - b - „ I rs > N - a <0 a n m a a τ 0 -b I re nj ·— -¾ n - CD - - in
a a Tl n) n- n H
-Ά 0--11 <n - — || a (N b ή 1-3 H ·“ 1« _ Γ- H ·η 1 n bn<N-H— g 3 -o a a > — - 2 a -un g; ΌΚ
p h r- I — Q - H
H —· »^ <—i -a· H ixj —' 2 o«>in ft H^r
5 OOXI-O'-'H
- I +J H d 01-
00 a 'Φ - % w N
» - - — « - — , —, n n a r- — u a a a i - w +J arvfHB -- m I n - - — a S ID h f· Ή ® (Λ n 5' - - II η ·>ί - " “ k Nb ^ an « H ® j; ftt- <-1 10 s —σι 01 ffoo — - a C4 1I-M - σιη co b a ao σι - - (M O I - — η Ό ~—'3 r- o — h v H >, cn πω - cn w - - 1 a - o ia H m - — n g —- n O H — - n Η Γ-1 a r- n a a u n S - I rio Ω - Ω r- a ·—- I CJ n
H
λ; μ σι o ω n
0 •H
W
W _ 24 o o in cm in
O O CO
- H H «-03
H OH
CO " - CO -
-tf 0.0 IN H
rH CO N· H O
OOH
- H H - H
O H -
N< - - (N O
UI O O N* M· O
tH H O H H tn
H H H O
- H H — — ' t
(N HO
LO - - Ν' H
in o o tn n- o
H H O H H H O
10 (N (N - H H O
- cc h h - incoH σι in co o in eo r- k. v io in - tn - o o m h-ο o
H o en in H - CN H (N
en H Ν' o Ό IN H
- en H h - vocnH H
Ho o in g O-' - ro h - *· υ vo h o o in -vo o in ηηγ~ co h en o ie n* en r\ H H n* co en o in ν'
M - h H h - co in h h H
£ o O' h 0) CM-' - IN - - - ' 0, voino o uohoinO o UI r-H CO CN H H tf H H O N1 L rHtn in h^ohn' n
< [ — t"—1 H H — H H H H H
(Ö JS - - - JS - ---- - * o ooo o u o Jz cn O' m n — © t~~ h o Uh en h 15 km in in vo cn wh n* m
-r-. 0> H H H O H N* H H H
— H O O
cn - - cn - cn - - - H HO O CN CN tn O o o -in n n· -n· -co n- n·
x in in id —(N '-N h in fN
X U H IN H CCHffiHH IN
3 g Ä K
r—1 -r.....- h. ·· s. <w -s S—' V ·>* ^ 3 ooooo n o in n· o o E-t co o vo h cn co to r- in cn n·
CNN· (NO CN N (N CN CN CN H
n h cn h cn h h n h cn n f in o ° o r- h tn-n n- en n·
O ) | - (N I 1 t I
, m h hnco in co & n, 10 N· N<HN· h h o COH ΗΗΗγΗΗΗ a Y Y Y Y Y Y^Ty~
cNjjjSStnKKJSW
(¾ o u_^ __ * b ^ u. ^ Ή 3
•H
m M_____l 25 f--. f-*- 0>
Λΐ \o <* n as H
X - I II 11 - I '1 - 1 " ! 1 1 O r- ro n Γ\} H CM <N ^ ci· ni <o en co io ro oi <*= cm r- ro in r- co ro, ^ .
K - | H -1 -1 '1 ~l -1 J“ ’ (''coin-tfcor- co o\ o
-H H M
θ' „ CO O ro CM •«t H O 2; <*p co tff en in σ ro tn m ^ .
Ä - l Pm - I '1 - I ·> I - I , ' * J" ro "3* m ~
ö S H
jj+jmSHncN'i' in n- ro *» φ -h tn ϋ or m cm n r- en u * P v i h -i -i -i -I -I _r 1 2£to<tf[-coin<o co h r? JS m ^ O ro_in_in_in_in__ro_ro n
O
f\) CO CV? CV CM
a o o o o cm cm o* cm CM cm nj i ._
Ph en ocnOcoScoacn a >-h 51° °
„ uh cotMcocMconiinm M n rj n- S
& a - a-a-fc'tu- m- o- a- Α <or^ cot-rror-coeono min mo njni
ftl H CO HroHCOHHHro Hio Hen HH
> K to KcmKmKcoKio K ro ffinj äh <2 tn tn ^ in ro in m o, ivH H H H H H H f"? M O U U U U U <->_° ^ g- e- κ τΓ e" e" ·- ό a o ccHtcKw’we’ te hh x n ^ en n λ ir n * —· h "'HOrt
« ;5 H HH S? H
_ n - ro o* a ro H '-r - H·» a-^H
-H - »<# - - ro K l M Qi h t'·*·· n* w r- h m· ni r~i/i ίί 5 " 6 co ^ o — g ·- *· *· h ·' ·~- n- 'n* ·-iö ^~ίΡ >i h g rt,- rt^w—.-rt.g'-ro —m Wt^cnt>, 3 tn ixj ΏΊ· ΌΗ IS - ' Ti —' Η-s H -05 - ·— - -a U] H «•'S* w CM J· ft
3 w *— Keoa-'Wen -·- K O' J5gS
Λ H CO MH CM rt. H '—’ ® H· H -rt. m ·' ' ä
«* *w* *·“*' fH H β **** Oi * **H O
»* *. ό h en cu co n ^ ^ o r- ^ 2 ^ "i Ώ tn h n AJ - ro® vo ·«* iti g, ^ ^ p.
.K *.·* - e H VO H co >1 Y
r%^s co cU r- tn ^ rir*^ σ , g g O, ci ^ en iti -P " S £
u ·-. V · *. **· ·* ·»> (/} H ·· tC H O fÖ β -H
4J «—-Ä ^η*“ κ £ I ** h ^ xn h wh ι/i h witi tn<N wpcoiti^
a/ ww ^n **·- ^o J
g1 Km KO KO K—· K K ro-
\ r^rH r-^r-A r"Vr-\ H N HN r-i·** rH Γ^3 O
rt w- s-. - — - —H w K ^ O +} ' g cn cm in ni u>cm o - cmco m 0) 03 '7"
S r- t— ίο η>ηι ro li H*»+J co K K
- — -— -K -rotMiro urirt. vn— lOrt. in.— m-.— n-Ti<u
Hl/] HW HW ΗζΟ H 4-> β H *0 (¾ HvoUnt^· iw itö ia ia i aa i a w O H H Cl Cl Oj H H ,5,!* ro w en co fc—* n ^ en '—''—' nww n i *v H CM HO rl N H OJ rl (Λ dl HOCO TlH>iCrt Π n CJCO U rf a M U'O'H ϋ OI H y n >1® 5 o - n - Q - Q1» Q- - Q- - Q-4J|<o O ro Un Un U n CJcmh UOn υι-.οΐΗ--' Ή
X
SH H CMIO^IO ro O' ^ ^
H
ui
W ____________ , __J
26
Esimerkki 50
Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus on seu- raava: - esimerkin 1 yhdistettä...........................2 0 mg 5 - täyteainetta ad.................................150 mg (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesi-umstearaatti).
Esimerkki 51
Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus on seu- 10 raava: - esimerkin 2 yhdistettä............................2 0 mg - täyteainetta ad..................................150 mg (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, tärkkelys, talkki, magnesiums tear aatti ) .
15 Farmakologinen vaikutus
Biokemialliset testimenetelmät 1. testi
Karrageenin aiheuttama ödeema rotan jalassa (PO-R). Tunnin kuluttua siitä, kun on annettu suun kautta 20 testattavia yhdisteitä tai kontrolleille pelkkää kantaja- ainetta rottaryhmille (n = 6 - 12, koiraspuolisia CFHB- rottia, painoltaan noin 160 - 180 g) , injektoidaan karra-geeniä, joka on liuotettu 0,2 ml:aan keittosuolaa, oikean takajalan päkiöihin. Vastakkaiseen takajalkaan injektoidaan 25 kontrolliksi pelkkää keittosuolaa. Tassujen ödeemareaktio arvioidaan 3 tuntia myöhemmin.
2. testi
Viivästyneen yliherkkyyden tyyppinen ödeema hiiren jalassa (DTH-M).
30 Hiiriryhmät (n = 8 - 10), koiraspuolisia CD-l-hii- riä, joiden paino on noin 25 - 30 g, herkistetään subkutaa-nisella metyloidulla naudan seerumin albumiinilla (MBSA), jota on 1 mg 0,2 ml:ssa liuosta, jossa on keittosuola/-Freundin täydellinen adjuvantti (FCA). Negatiiviset kont-35 rolliryhmät saavat keittosuola/FCA-emulsioinjektion. Tassun ödeeman DHT-reaktiot evaluoidaan 24 tuntia ärsykkeestä, jo- 27 ka annetaan oikean takajalan päkiään ja joka on 0,1 mg MBSA:ta 0,05 ml:n tilavuudessa keittosuolaliuosta 7. päivänä herkistämisen jälkeen. Vastakkaisiin tassuihin annetaan kontrolli-injektiot keittosuolaliuosta. Testattavat yhdis-5 teet tai kontrolleina pelkät kantajat annetaan suun kautta kerran päivässä 4., 5. ja 6. päivänä ja kaksi kertaa päi vässä 7. päivänä tuntia ennen ja 6 tuntia MBSA:11a annetun ärsykkeen jälkeen.
3. testi 10 Viivästyneen yliherkkyyden aiheuttama ödeema rotan tassussa (DTH-R).
Rottaryhmät (n = 8 - 12, koiraspuoliset CFHB-rotat, painoltaan 160 - 180 g) herkistetään subkutaanisella injektiolla hännän tyveen 0,1 ml FCA:ta. Negatiiviset kontrolli- 15 ryhmät saavat injektion Freundin epätäydellistä adjuvant- tia. Tassun ödeeman DHT-reaktiot evaluoidaan 24 tuntia ärsykkeestä, joka annetaan oikean takajalan päkiään ja joka on 0,4 mg Mycobacterium tuberculosis -antigeeniuutetta 0,2 ml:n tilavuudessa keittosuolaa 7. päivänä herkistämisestä. 20 Vastakkaisiin jalkoihin injektoidaan kontrolliksi keitto- suolaliuosta .
Tutkittavat yhdisteet annetaan suun kautta kerran päivässä 4., 5., ja 6. päivänä ja kaksi kertaa päivässä 7. päivänä tuntia ennen ja 6 tuntia antigeeniärsykkeen antami-25 sesta.
Näiden testien tulokset on annettu taulukossa II.
Annokset on annettu mg/kg p.o.
28 m o^o'oo’o'i-ommrto ooo o h to in m a -w' w'w*
G
< ro -— -- ---------———....................
a) f§ *|savssssssssss
A H
•H Λ G *«-i
tn o'o’oo'o'oOOOC’SSS
C J.HHHw'w — G .._. ___ W --- '-" | M ΓΊ ______,....................................... -
H
Φ o o
Λ4 M
-¾ -H
d .titntn^aic^O^cnA^^r-a.
S 0γ> χ> co a mt-r-ujAcotoco^r- B 3
S
o ο’ο'οο'οοσοοοοοο c inir>LnLOu">inAini.nir)A_A.j^ H ..................... ..............-- .........
0)
•H
.tjt-.mOrH^CMrMt-'CriOJ^rarJ
rC
G
•H
•H
^ ' 1¾ HtNn^invor-cocnor-trjM
d) r~\ r~t rH ri e
•H
« w _______ . ____________ ( 29 o 0*00000000 0 00
p rHinrHHLOHrHrHHrHOO
C* V_* _* W '--" S_--
*S
O ------------------ ® o
M
O
Xjcrir^cot^-^McriOi-ionO'' rfp-H ^ ι^νοΜ'ο-^'ΐη^'^ιη^ο Ή c
»H
m ο'ο'οοοοσοοοοη O oooocnrnoOoorH'-^ _ g w 'S <=c "— ^ o 43 ΓΜ -P..__............................. —-——--——
fö OJ
s ä i
H
•H^fTtr^or^Hi-icoojor^o 9 diJ+Jr^ificor^n^coinoo-^cri S 3
rH f-H
2 c S _______ w ο'ο'ο’οοοοοοοο ο 9 ιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη p *w ·**» N—* *-' '·*-'' "-' ' * fi rt!
rH
o o :
W 4J
VO i^VOVO'a'HCO^f'l^^^· tAo^OJO^cNninn I o
43 I fi -H
Ή 43 43 ä ^.LnoroooLnot^coori
g rHr-ir-IrHHtNJOatNMCNOO
•H
m W _
Claims (1)
- 5 R* ^ 0 jossa R3, R6 ja R7 merkitsevät vetyatomia, R4 merkitsee metyyliradikaalia ja R5 merkitsee trifluorimetyyliryhmää. Förening med formeln (IV) som en ny industriell produkt 5 V—( O )—N-C-CH, — CN (Iv> \_/ π n 0 väri R3; R4 och R7 betecknar en väteatom, R4 betecknar en metylradikal och 10 R5 betecknar en trifluormetylgrupp.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9023535 | 1990-10-30 | ||
GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
GB9105516 | 1991-03-15 | ||
GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20021681A FI20021681A (fi) | 2002-09-20 |
FI119986B true FI119986B (fi) | 2009-05-29 |
Family
ID=26297867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915091A FI110511B (fi) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Menetelmä uusien 3-sykloalkyyli-propaaniamidien, niiden tautomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi |
FI20021681A FI119986B (fi) | 1990-10-30 | 2002-09-20 | Uusia välituotteita |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915091A FI110511B (fi) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Menetelmä uusien 3-sykloalkyyli-propaaniamidien, niiden tautomeerien ja niiden suolojen valmistamiseksi |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5240960B1 (fi) |
EP (1) | EP0484223B1 (fi) |
JP (1) | JP2594855B2 (fi) |
CN (1) | CN1030075C (fi) |
AT (1) | ATE119518T1 (fi) |
AU (1) | AU641290B2 (fi) |
BG (1) | BG61924B2 (fi) |
BR (1) | BR9104711A (fi) |
CA (1) | CA2054473C (fi) |
CZ (1) | CZ282036B6 (fi) |
DE (1) | DE69107959T2 (fi) |
DK (1) | DK0484223T3 (fi) |
ES (1) | ES2069854T3 (fi) |
FI (2) | FI110511B (fi) |
GE (1) | GEP19981035B (fi) |
GR (1) | GR3015335T3 (fi) |
HR (1) | HRP920979B1 (fi) |
HU (2) | HU215051B (fi) |
IE (1) | IE69330B1 (fi) |
IL (1) | IL99811A (fi) |
NO (1) | NO175898C (fi) |
NZ (1) | NZ240403A (fi) |
PT (1) | PT99381B (fi) |
SI (1) | SI9111731B (fi) |
SK (1) | SK281720B6 (fi) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
EP0538783B1 (de) * | 1991-10-23 | 1995-09-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
TW314467B (fi) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
US6566395B1 (en) * | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
NL6911567A (fi) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI119986B (fi) | Uusia välituotteita | |
JP5582634B2 (ja) | 4−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体 | |
ZA200504822B (en) | 1,5,-Diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their us as cannabinoid receptor modulators | |
JPH0433789B2 (fi) | ||
FR2695126A1 (fr) | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. | |
JP2012521411A (ja) | アログリプチンの調製プロセス | |
US20040110947A1 (en) | Aromatic liver X-receptor modulators | |
NZ245631A (en) | Alkenyl-or alkynyl-substituted cyanoamide derivatives, medicaments, and precursors thereof | |
JP2003516392A (ja) | 4−ピリジニル−n−アシル−l−フェニルアラニン | |
PL140708B1 (en) | Process for preparing novel pyridyl compounds | |
JP2005514455A (ja) | 芳香族チオエーテル肝臓x受容体モジュレータ | |
JP4469174B2 (ja) | インポテンス治療用の新規化合物 | |
FR2467840A1 (fr) | Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation | |
JP3145803B2 (ja) | 3−シクロアルキル−2−プロペンアミド誘導体 | |
CA2126917C (fr) | Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant | |
JPH0372623B2 (fi) | ||
Li et al. | Ligustrazine derivatives. Part 8: design, synthesis, and preliminary biological evaluation of novel ligustrazinyl amides as cardiovascular agents | |
WO2003047575A1 (en) | Therapeutic benzamide derivatives | |
US6610714B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
MXPA05006435A (es) | Compuestos novedosos de aminobenzofenona. | |
JPH10139761A (ja) | 置換ピリジン | |
RU2072987C1 (ru) | Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью | |
JP2007518681A (ja) | 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 | |
JPH04330060A (ja) | ピリジン−2,4−および−2,5−ジカルボン酸のジ(ニトロキシアルキル)アミド、その製造方法およびその使用 | |
WO2022131146A1 (ja) | 含窒素複素環式化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. Free format text: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
FG | Patent granted |
Ref document number: 119986 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |