HU211614A9 - New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU211614A9 HU211614A9 HU95P/P00667P HU9500667P HU211614A9 HU 211614 A9 HU211614 A9 HU 211614A9 HU 9500667 P HU9500667 P HU 9500667P HU 211614 A9 HU211614 A9 HU 211614A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hal
- cyclopropyl
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 5
- -1 iodo, methyl Chemical group 0.000 claims description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 101100450129 Caenorhabditis elegans hal-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 108010077055 methylated bovine serum albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound IC1=CC=C(NC(=O)CC#N)C=C1 HWGSLNFVGHUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(difluoro)methoxy]-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)Br BGEUNGYSXSNKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[bromo(difluoro)methoxy]-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)Br XLILHFADDGTMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1I ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F HQYJEBJJQPDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)(F)F NGDFMIAQDCNMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C(F)(F)C(F)(F)F IRLPDSTVONQKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC(F)(F)F XUHCPLRDLVPBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003517 branched hexyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DYBDOVKHIAJFQP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-anilino-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 DYBDOVKHIAJFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-3-methylphenyl)-2-cyano-3-cyclopropyl-n-methyl-3-oxopropanamide Chemical compound C=1C=C(Br)C(C)=CC=1N(C)C(=O)C(C#N)C(=O)C1CC1 FLNRAJCSJBDWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Description
A találmány tárgya új 3-cikloalkil-propán-amidok, tautomerjeik, sóik, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó készítmények. A DE-A 2 555 789 és az EPA 326 107 számú dokumentumból bizonyos amidok és farmakológiai tulajdonságaik megismerhetők.
A találmány tárgya új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékok. Az (I) képletben R] jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3 vagy -S-(CH2) -CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,
F F / /
-CK-Hal, -OCFrHal,- (CF^-C-Halj.-CKCF^-C-ití,, \ \
Hal2 Hal2
F /
-S(CF2)n-C-Hal, vagy -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3 \
Hal2 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
Hal, és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, vagy R3, R4, Rj, R6 és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, azidocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot, ahol
R’jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot jelent.
Az (I) képlet magában foglalja a vegyületek tautomer alakjait is. A találmány az (I) általános képletű szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóira is vonatkozik.
Az (I) általános képletben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporton ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk. 1-3 szénatomos alkilcsoporton metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkilcsoporton előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexilcsoportot értünk. 1-6 szénatomos alkilcsoporton például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú hexil-oxi-csoportot értünk. 1-6 szénatomos alkil-tio-csoporton például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-tio-, egyenes vagy elágazó szénláncú pentil-tio- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú hexil-tio-csoportot értünk. Végül halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sók közül megemlítjük példaként a szervetlen bázisokkal, például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy ammóniumsókkal alkotott sókat. A szerves bázisok közül megemlíthetjük a metil-amint, propil-amint, trimetil-amint, dietil-amint, trietil-amint, N Á-dimetil-etanol-amint, trisz(hidroxi-metil)-aminometánt, etanol-amint, piridint, pikolint, diciklohexilamint, morfolint, benzil-amint, prokaint, lizint, arginint, hisztidint, N-metil-glukamint. Ezekkel a bázisokkal alkothat például sót az (I) általános képletű vegyület.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik közül előnyösek azok, amelyek képletében R3, R4, R5, R<5 és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R] jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R] jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport. Különösen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sói is. A találmány szerinti (I) általános képletű különösen előnyös vegyületek közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-cikIopropil-2-oxopropionitril;
- 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;
- l-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2-oxo-propionitril;
- l-(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
A találmány tárgya továbbá egy eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (ΙΠ) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános
HU 211 614 A9 képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése a (I) általános képletnél megadott - először nátriumhidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R! jelentése az (I) általános képletnél megadott - majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyeijük és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös körülményei a következők:
- a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbo-diimid vagy diciklohexilkarbo-diimid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofúránban vagy diklórmetánban végezzük,
- a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk például a sav cianoetil-kloridját, amelyet in situ állíthatunk elő cianoecetsav és foszfor-pentaklorid reakciójával,
- a (IV) általános képletű vegyület és a nátrium-hidrid reakcióját vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofúránban végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek savas jellegűek.
Az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megközelítően sztöchiometriai arányban szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatunk. Ásókat előállíthatjuk a megfelelő savak izolálása nélkül is.
A találmány szerinti vegyületeknek hasznos farmakológiai tulajdonságaik vannak. Elsősorban megemlítjük a jelentős gyulladásgátló hatásukat. A vegyületek egyrészt gátolják az irritáló szerek által kiváltott gyulladásos jelenségeket, másrészt megakadályozzák a hiperérzékenységi reakciókat oly módon, hogy egy specifikus antigén révén aktiválják az immunsejteket.
Ezeket a tulajdonságokat a későbbiekben a kísérleti részben mutatjuk be.
Az említett tulajdonságok indokolják az új (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott addíciós sóik gyógyszerként történő felhasználását. A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható bázisos addíciós sóik gyógyszerként történő alkalmazására is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű új
3-cikloalkil-propán-amidokat tartalmaznak, amelyek képletében
R3, Rj, R5, R6 és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy -O-CH2-O-csoportot alkot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rí jelentése a fenti.
Előnyösek az ilyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázissal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek olyan (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol
R] jelentése ciklopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3, R4, Rj, R^ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport.
Különösen előnyösek az ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott addíciós sóit tartalmazó készítmények is.
A találmány szerint előállított különösen előnyös gyógyszerhatóanyagok közül név szerint is megemlítjük a következőket:
- l-(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;
- l-(4-cianofeniI-karbamoil)-2-cikIopropil-2-oxopropionitril;
- l-(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;
- l-(3-metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2-oxo-propionitril;
- l-(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxopropionitril.
Rendkívül előnyösek ezen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói is.
Az említett hatóanyagokat például rhumatoid arthritis vagy immun vagy nem-immun eredetű krónikus gyulladásos betegségek (például átültetési ellenreakciók, gazdabetegségek, transzplantáció, uveitis stb.) kezelésére.
A szokásos dózis az adott tennék, a kezelt egyén és a szóban forgó betegség függvényében változik, általában 0,1 és 200 mg/nap között orális adagolás esetén.
Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóikból e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő, a találmány ezekre is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal alkotott addíciós sóikat az emésztőrendszeren vagy parenterálisan adagolható gyógyszerkészítményekbe visszük be.
Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és előfordulhatnak bármely humángyógyászatban szokásos készítményformában, például tabletta, cukorbevonatú tabletta, zselatinkapszula, kapszula, granulátum, kúp, injektálható készítmény formájában. A készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott vivőanyagokkal, például talkummal, gumi-arábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerekkel, konzerválószerekkel összekeverjük.
HU 211 614 A9
Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2, R3, R4, Rs, R^ és R7 jelentése a fenti, és különösen azok, amelyek képletében R3, R^ és R7 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése a fenti, de klóratomtól és metilcsoporttól eltérő, új vegyületek, és a találmány szerinti eljárásban intermedierként szolgálnak, a találmány ezekre is vonatkozik.
Ezeket a vegyületeket hasonló eljárással állíthatjuk elő, mint amely az A. Nohara, T. Ishiguro vagy munkatársai, J. Med. Chem. (1985) 28(5) irodalmi helyről ismert, az 1. reakcióvázlat szerint.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek általában ismertek vagy a megfelelő nitroanilinekből diazotálással, majd redukcióval ismert módon előállíthatók. Az alkalmazott nitroanilinek előállíthatók például a TP. Sura és munkatársai által ismertetett módon [lásd Synthetic Communications (1988) 18(16-17)2161-5].
Bizonyos (II) általános képletű anilineket előállíthatunk az EP 206 951. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással vagy a megfelelő ismert nitrobenzolokból redukció útján.
Bizonyos nitrobenzolok újak, ezeket például a következőkben a példákban bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal is illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa ]-(4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxopropionitril
A) lépés: 4-trifluor-metil-ciano-acetanilid
8,6 g ciano-ecetsavat és 13,5 cm3 4-trifluor-metilanilint 100 cm3 tetrahidrofuránban feloldunk, majd 10 perc alatt keverés közben hűtés nélkül hozzáadunk
16,4 cm3 diizopropil-karbo-diimidet. Az adagolás alatt a hőmérséklet 20 és 60 ’C között változik. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm3 etanollal felvesszük, majd az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Végül leszűrjük, etanollal, metilén-kloriddal és hexánnal mossuk. A kapott terméket vákuumban 60 ‘C-on 3 órán keresztül szárítjuk és így 18,85 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 195-195 ’C.
B) lépés: ]-(4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril g A) lépésben előállított terméket 100 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,88 g nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 10 perc alatt 1,30 cm3 ciklopropán-karbonil-kloridot adunk hozzá, majd újabb 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 cm3 vizet adunk, 10 percig keverjük, majd 2 n sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 15 cm3 metilén-kloriddal melegítjük, dietiléterrel hígítjuk és így 2,72 kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 121-213 ’C.
Ugyanilyen módon a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket állítjuk elő:
2. példa
I -( 3-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
3. példa l-(4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklobutil-2oxo-propionitril
4. példa
1- (4-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopentil2- oxo-pmpionitril
5. példa ]-(4-Fluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
6. példa l-(4-Klór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopmpionitril
7. példa
1-(4-Bróm-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
8. példa
1- (4-jód-fenil-karbamoil)-2-cikloprOpil-2-oxo-pmpionitril
A) lépés: 4’-jód-ciano-acetanilid
35,25 g foszfor-pentaklorid 253 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 2 perc alatt hozzáadunk 14,41 g ciano-ecetsavat. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 percig nitrogénáramban keverjük és hozzáadunk 24,75 g 4-jódanilint. Az elegyet tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül, majd lehűtjük és 300 cm3 vízre öntjük. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, leszűrjük, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük, leszűrjük, a szilárd maradékot vízzel, majd etanollal mossuk, végül 60 ’C-on vákuumban szárítjuk. 29,51 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 216-218’C.
B) lépés: l-(4-jód-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-pmpionitril
Az A) lépésben előállított termékből 4’-jód-cianoacetanilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, és így a kívánt terméket kapjuk.
A 9-11. példában a fentiekhez hasonlóan járunk el.
9. példa l-(4-Trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
HU 211 614 A9
10. példa
-(4-Nitrofenil-karbamoil )-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
11. példa l-(3,4-Diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
12. példa
1- (4-Bróm-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
A) lépés: 4-Bróm-3-metil-ciano-acetanilid
0,457 g ciano-ecetsavat és 1 g 4-bróm-3-metil-anilint 30 cm3 metilén-kloridban feloldjuk, majd 2 perc alatt keverés közben 40 °C-on hozzáadjuk 1,135 g diciklohexilkarbo-diimid 5 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A hőmérséklet az adagolás alatt 40 °C felett marad. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a diciklohexil-karbamidot leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk, amely növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmaz. A kívánt terméket 87%-os kitermeléssel kapjuk meg.
B) lépés: l-(4-Bróm-3-metil-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
300 mg A) lépésben előállított termék 12 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához katalitikus mennyiségű imidazolt adunk, közben nitrogénáramban keveijük az elegyet. Ezután hozzáadunk 626 mg nátrium-hidridet és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 3 perc alatt 124 mg ciklopropán-karbonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és azt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, pH = 2 eléréséig 1 mólos sósavoldatta] savanyítjuk, egy percig keverjük, majd a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és így a kívánt terméket 88,3%-os kitermeléssel kapjuk meg.
13. példa
-(3,4-Metilén-dioxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
A) lépés: 3,4-Metilén-dioxi-ciano-acetanilid
279 g ciano-ecetsavat 1 perc alatt keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 685 mg foszfor-pentaklorid 10 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, 2 percig nitrogénárammal keverjük, majd hozzáadunk 300 mg 3,4-metilén-dioxi-anilint és 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten lehűtjük és 10 cm3 vízre öntjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet vízzel, majd dietil-éterrel, végül etil-acetáttal mossuk. 330 mg kívánt terméket kapunk.
B) lépés: 1 -(3,4-metilén-dioxi-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
Az A) lépésben előállított 3,4-metilén-dioxi-cianoacet-anilidből kiindulva az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el és így a kívánt terméket kapjuk.
A megfelelő vegyületekből kiindulva a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is.
14. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-klór-fenil fpropion -amid
15. példa l-(4-Klór-2-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
16. példa ]-(3,4-Difluor-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
17. példa l-(4-Metoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo20 propionitril
18. példa l-(4-Ciano-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
19. példa l-(3,5-diklór-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
20. példa
1- (4-Klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
21. példa l-(3-Trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil2- oxo-propionitril
22. példa l-(4-Metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo40 propionitril
23. példa l-(4-Klór-3-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
24. példa ]-(Fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
25. példa l-(3-Metil-4-trifluor-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
26. példa ]-(4-Jód-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
27. példa l-(4-Fluor-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil60 2-oxo-propionitril
HU 211 614 A9
28. példa
1- (4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopn>pil2- oxo-pmpionitril
29. példa
1-(4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil-karbamoil)-2-cikloprOpil-2-oxo-propionitríl
30. példa
1- (3-Metil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2- oxo-propionitril
31. példa l-(4-terc-butil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil-2oxo-propionitril
32. példa l-(3-Metil-4-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
33. példa l-(4-trifluor-metil-tio-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil-2-oxo-propionitril
34. példa l-(4-Metoxi-karbanil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxo-propionitril
35. példa l-(4-acetil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
36. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
37. példa l-(3-Klór-4-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
38. példa
J-(4-Metil-tio-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
39. példa
1- (3-Etil-4-nitro-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
40. példa
2- Ciano-3-ciklopmpil-3-oxo-N-metil-N-(3-metil-4trifluor-metil-fenil)-propionamid
41. példa
1- (4-Bróm-difluor-metoxi-3-metil-fenil-karbamoil)2- ciklopropil-2-oxo-propionitril l-(Bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-amino-benzol előállítása, amelyet a 41. példa kiindulási vegyületeként használunk.
0,92 g nátriumot 30 cm3 etanolban feloldunk és hozzáadunk 6 g 2-metil-4-nitrofenolt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és benzolt adunk a maradékhoz. A kapott nátriumsót hozzáadjuk 24 cm3 dimetil-formamid 30 cm3 dibróm-difluor-metán és katalitikus mennyiségű etán-tiol keverékéhez. Az elegyet 10 órán keresztül 70 *C-on melegítjük, majd jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát/hexán 4:96 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,20 g l-(difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzolt és 3,35 g l-(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-aminobenzolt kapunk, amelyet aktívszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezünk és így a kívánt terméket kapjuk.
42. példa
2-Ciano-3-ciklopmpil-3-oxo-N-metil-N-(4-cianofenil Ppropionamid
43. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-nitro-fenil )-propionamid
44. példa
-(3-Metil-4-trifluor-metoxi-fenil-karbamoil)-2ciklopropil-2-oxo-propionitril
A 44. példa kiindulási vegyületeként használt 2metil-4-amino-l -trifluor-metoxi-benzol előállítása.
0,3 g 1 -(bróm-difluor-metoxi)-2-metil-4-nitrobenzol, 0,120 antimon-trifluorid és katalizátorként 0,02 antimonpentaklorid elegyet 4 órán keresztül 175 ’C-on hevítjük lezárt lombikban. Az elegyet ezután dietiléterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. 0,13 g 2-metil-4-nitro-l-trifluor-metoxi-benzolt kapunk, amelyet aktívszénre vitt palládium jelenlétében hidrogénezzük és így a kívánt vegyületet kapjuk.
45. példa
-(3-metil-4-pentafluor-etil-fenil-karbamoil)-2-cikloptOpil-2-oxo-pmpionitrÍl
A 45. példa kiindulási vegyületeként használt 2metil-4-amino-1 -pentafluor-etil-benzol előállítása.
2,36 g l-jód-2-metil-4-nitrobenzolt és 2,2 g rézport [amelyet vízzel, majd acetonnal mosunk és vákuumban szárítunk, lásd Org. Synthesis Coll. II. kötet (1948), 445] argon atmoszférában zárt reaktorban 10 cm3 dimetil-formamiddal összekeverünk. Az elegyet -60 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 11,5 g pentafluor-etil-jodidot. A reakcióelegyet 160 ’C-on 3,5 bar nyomáson 16 órán keresztül keverjük, majd jeges hűtőben lehűtjük szobahőmérsékletig. Az elegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 2-3 térfogat% diklórmetánt tartalmazó pentánt alkalmazunk. 1,5 g 2-metil-4-nitro-l-pentafluor-etil-benzolt kapunk, amelyet
HU 211 614 A9 palládium jelenlétében hidrogénezünk, és így a kívánt vegyületet nyerjük.
46. példa
2-Ciano-3-ciklopropil-3-oxo-N-metil-N-(4-bróm-3metil-fenil)-propionamid
47. példa
-(4-Klór-3-etil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxo-propionitril
48. példa
1- (4-Karboxi-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril
49. példa ]-(4-Ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopmpil2- oxo-pmpionitril
A vegyületek spektrumait, elemanalízis eredményeit, a kitermelési adatokat és az olvadáspontokat a következő táblázatok tartalmazzák.
7. táblázat
Ar
R2
CN
| Pél- da | Ar | r2 | Rí | Kiter- melés | O.p. “C | IR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet Mtö- meg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 1 | H | -<] | 70% | 212-3 | 3280 (NH), 2202 (CN), 1620, 1602, 1575,1540, 1410,1320, 1100 | CDC13 - 15,64 (IH, s); 7.77 (IH, s); 7,64 (4H, s); 2,16 (IH, m); 1,37 (2H, m); 1,18 (2H, m) | Ci4HhO 2n2f3 282,26 | 56,76 56,81 | 3,74 3,79 | 9,46 9,45 | 19,25 19,25 | |
| 2 | clö | H | <1 | 44% | 137-9 | 3280 (NH), 2203 (CN), 1620,1600, 1568, 1535, 1477, 1408, 1395,1345, 1300,1253, 1221 | CDC13 1570 (IH, s);7,65(lH, s); 7,63 (IH, s); 7,25 (3H, m); 2,16 (lH,m); 1,34 (2H, m); 1,18 (2H, m) | C13H11N 2O2C1 262,69 | 59,44 59,41 | 4,22 4,28 | 10,66 10,65 | 13,49 13,52 |
| 3 | cr3-O | H | -o | 66% | 177-8 | 3260 (NH), 2200 (CN), 1621, 1601, 1574, 1540, 1317, 1150, 1110, 1056, 832 | CDC13 - 15,61 (IH, s); 7,76 (IH, s); 7,64 (4H, s); 3,66 (IH, m); 2,24 (6H, m) | cI5h13n 2o2f3 310,28 | 58,07 58,03 | 4,22 4,28 | 9,02 9,02 | 18,37 18,43 |
| 4 | H | Ό | 73% | 177-80 | 3280 (NH), 2000 (CN), 1625,1600, 1574, 1540, 1320, 1118, 1108, 1061, 832 | CDC13 15,51 (IH, s); 7,72 (IH, s); 7,64 (4H, s); 3,22 (IH, m); 1,85 (8H, m) | c,6h,5n 2Ö3F3 324,31 | 59,26 59,17 | 4,66 4,69 | 8,64 8,63 | 17,58 17,63 |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | R. | Kiter- melés | O.p. ’C | IR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet Mtö- meg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 5 | r~O | H | -< | 74% | 187-8 | 3310 (NH), 2200 (CN), 1610,1580, 1540,1526, 1502,1403, 1200, 885, 823 | CDC13 15,83 (IH, s); 7,61 (IH, s); 7,42 (2H, m); 7,06 (2H, m); 2,15 (IH, m); 1,32 (2H,m); 1,16 (2H, m) | Ci3HnN 2o2f 246,24 | 63,41 | 4,50 | 11,38 | 13,00 |
| 6 | ci_O“ | H | 89% | 189-91 | 3280 (NH), 2200 (CN), 1620,1597, 1569, 1539, 1525,1482, 1381,1392, 1302,1230, 885, 820 | CDC13- 15,77 (IH, s);7,63(lH, s); 7,44 (2H, d); 7,33 (2H, d); 2,14(1H, m); 1,31 (2H, m); 1,16(2H, m) | C)3HnN 2O2C1 262,69 | 59,44 59,35 | 4,22 4,30 | 10,66 10,67 | 13,49 13,51 | |
| 7 | Br -Q- | H | -< | 81% | 190-2 | 3275 (NH), 2200 (CN), 1620,1590, 1565,1540, 1520,1479, 1388,1343, 1302,1229, 886 | CDC13 - 15,76 (IH, s); 7,62 (IH, s); 7,48 (2H, d); 7,38 (2H, d); 2,14 (IH, m); 1,32 (2H, m); 1,25 (2H, m) | Ci3H„N 2Ο2ΒΓ 307,15 | 50,84 | 3,61 | 9,12 | 26,02 |
| 8 | 1Ό- | H | -<1 | 81% | 182-4 | 3275 (NH), 2204 (CN), 1615,1595, 1575,1540, 1478,1404, 1387, 1348, 886,811 | CDC13 - 15,71 (IH, s); 7,67 (2H, m); 7,53 (IH, s); 7,26 (2H, m); 2,14 (IH, m); 1,34 (2H, m); 1,16 (2H, m) | Ci3H„N 2O21 354,14 | 44,09 | 3,13 | 7,91 | 35,83 |
| 9 | H | <1 | 83% | 173-5 | 3285 (NH), 2206 (CN), 1627,1608, 1579, 1540, 1502,1417, 1381,1270, 1233,1210, 1153, 891, 842 | CDC13 15,76 (IH, s);7,73(lH, s); 7,53 (2H, d); 7,22 (2H, d); 2,15 (IH, m); 1,31 (2H,m); 1,18 (2H, m) | C,4HnN 2°3F3 312,26 | 53,85 | 3,55 | 8,97 | 18,25 | |
| 10 | »°2O- | H | -< | 94% | 235-6 | 3290 (NH), 2205 (CN), 1612,1555, 1496,1418, 1338,1310, 1270,1242, 1190,1180, 1114, 1084, 1062, 890, 864 | DMSO12,27 (IH, s);8,19(2H, d); 7,79 (2H, d); 2,20 (IH, m); 0,89 (4H, m) | C13HilN 3°4 273,25 | 57,14 | 4,07 | 15,38 |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | Rl | Kiter- melés | O.p. °C | ÍR spektrum cm'1 | NMR spektrum | Képlet Mtö- meg | C% | H% | N% | x% |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 11 | H | -<1 | 60% | 196 | 3305 (NH), 2205 (CN), 1630,1602, 1570,1525, 1480,1450, 1405,1342, 1302,1270, 1250,1225 | DMSO11,536 (1H, s);8,04(lH, m); 7,52 (lH.m); 7,45 (1H, m); 2,19 (lH.rn); 0,95 (4H, m) | Ci3Hi0C i2n2o2 297,14 | 52,55 52,37 | 3,39 3,45 | 9,43 9,37 | 23,86 | |
| 12 | H | -0 | 88% | 158 | 3280 (NH), 2180 (CN), 1600, 1580, 1510, 1470, 1435,1395, 1330,1290, 1270,1245, 1220 | DMSO10,97 (1H, s); 7,54 (2H, m); 7,39 (lH,m); 2,34 (3H, s); 2,19 (1H, m); 1,03 (4H, m) | c,4h13n 2Ο2ΒΓ 321,164 | 52,35 52,37 | 4,08 4,10 | 8,72 8,65 | 24,88 24,10 | |
| 13 | Í°-Ö- | H | 32% | 152 | 3305 (NH), 3075, 2885, 2195 (CN), 1630,1580, 1540, 1480, 1425, 1280, 1255, 1235, 1200 | CDC13 - 15,89 (1H, s);7,44(lH, s); 7,10 (1H, m); 6,78 (2H, m); 5,99 (2H, s); 2,1O(1H, m); 1,26 (4H, m) | C,4H,2N 2°4 272,266 | 61,76 61,65 | 4,44 4,47 | 10,29 10,18 | - | |
| 14 | ciO | ch3 | -< | 45% | 135-7 | 2180 (CN), 1591,1581, 1562,1550, 1467,1425, 1389,1071, 1042,1017, 877 | cdci3 17,09 (1H, s); 7,44 (2H, d); 7,23 (2H, d); 3,34 (3H,s); 2,13 (1H, m); 1,24 (2H,m); 1,03 (2H, m) | C14H,3N 2O2C1 276,72 | 60,77 | 4,73 | 10,12 | 12,82 |
| 15 | cl<r | H | <1 | 45% | 167 | 3290 (NH), 3020, 2205 (CN), 1890, 1400,1350, 1295, 1185, 1120, 1080, 1060,1025, 985,940, 885, 850, 805, 770, 750 | DMSO10,807 (1H, s); 7,35 (lH,m); 7,27 (1H, m); 2,22 (3H,s);2,19 (lH,m); 1,02 (4H, m) | C,4H13N 2O2C1 276,714 | 60,76 60,69 | 4,74 4,77 | 10,13 10,10 | 12,81 12,82 |
| 16 | F | H | <1 | 50% | 177 | 3301 (NH), 2210 (CN), 1602, 1545, 1510,1440, 1345,1278, 1240,1208, 1150, 1110, 1080, 1065, 1025,965, 890, 805, 775, 665 | DMSO11,20 (1H, s); 7,80 (1H, m); 7,37 (2H,m); 2,19 (1H, m); 1,01 (4H, m) | C,3H10N 2°2F2 264,23 | 59,09 | 3,81 | 10,60 | 14,38 |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | R1 | Kiter- melés | O.p. ’C | IR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet Mtö- meg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 17 | H | |||||||||||
| 18 | mc*O | H | 53% | 236,5 | 3350 (NH), 2180 (CN), 1890 (CN) | DMSO11,89 (IH, s); 7,74 (4H, m); 2,2 (IH, m); 0.9 (4H, m) | C14HhN 3θ2 253,932 | 66,21 | 4,37 | 16,55 | - | |
| 19 | H | <1 | 72% | 159,5 | DMSO11,89 (IH, s); 7,66 (2H, s); 7,18 (IH, s);2,19(4H, m); 0,88 (4H, m) | Cl3H10 n2ci2 297,132 | 52,55 | 3,39 | 9,43 | 23,86 | ||
| 20 | Cl-θ' | H | -0 | C,4H„ n2o2 242,2 | 69,4 | 5,825 | 11,57 | 13,21 | ||||
| 21 | H | <1 | - | 3710 (NH), 2035 (CN), 1545,1520, 1495,1460, 1400,1310, 1260,1240, 1170,1130, 1060, 1025 | DMSO11,57 (IH, s); 8,12 (IH, s);7,68(lH, m); 7,36 (lH.m); 2,20 (IH, m); 0,91 (4H, m) | c,4H„n 2θ2Ρ3 296,24 | 56,76 | 3,74 | 9,46 | 19,25 | ||
| 22 | c%O· | H | <1 | - | C14H,4N 2°2 242,26 | 69,4 | 5,82 | 11,86 | - | |||
| 23 | H | -< | 207 | 3280 (NH), 2220 (NH), 1620,1520, 1470, 1400, 1340,1305, 1260,1220, 1080,1020, 975,910, 890, 820, 755,685, 655, 620 | DMSO11,49 (IH, s); 8,23 (IH, m); 7,81 (IH, m); 7,67 (IH, m); 2,22 (lH,m); 1,07 (4H,m) | C14H10C 1F3N2O2 330,70 | 50,85 50,71 | 3,05 3,16 | 8,47 8,39 | 10.72 10.73 | ||
| 24 | o- | H | -0 | 117 | 3290 (NH), 2220 (CN), 1600,1450, 1415,1350, 1320,1265, 1245, 1195, 1180 (NH), 1065,1030, 990, 920, 895, 805, 770, 755, 695 | DMSO10,68 (IH, s); 7,53 (2H, m); 7,36 (2H, m); 7,17 (IH, m); 2,20 (IH, m); 1,09 (4H, m) | CI3H12N 2°2 228,25 | 68,41 68,40 | 5,30 5,37 | 12,27 12,32 | - |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | R1 | Kiter- melés | O.p. °C | IR spektrum cm'1 | NMR spektrum | Képlet M-tömeg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 25 | H | <1 | 186- 8 | 3395 (NH), 2204 (CN), 1630, 1600, 1580, 1545, 1409, 1346, 1310, 1156, 1110,1097, 1037,1027, 888, 877, 831 | CDC13 15,63 (IH, s); 7,59 (2H, d); 7,43 (2H, d); 2,49 (3H, s); 2,15 (IH, m); 1,35 (2H, m); 1,19 (2H, m) | 3N2O2 310,28 | 58,07 58,00 | 4,22 4,30 | 9,03 9,04 | 18,37 18,27 | ||
| 26 | 'ύι | H | -0 | 163- 5 | 3284 (NH), 2000 (CN), 1623, 1599, 1565,1525, 1469,1400, 1371,1338, 1301,1250, 1238,882 | CDC1315,73 (IH, s); 7,77 (IH, d); 7,45 (IH, s); 7,37 (IH, d); 7,06 (IH, dd); 2,43 (3H, s); 2,14 (lH,m); 1,34 (2H, m); 1,17 (2H,m) | C14H13Ib 2°2 368,18 | 45,67 | 3,56 | 7,61 | 34,47 | |
| 27 | H | -<] | 140- 2 | 3280, (NH) 2002 (CN), 1620,1573, 1560, 1540, 1491, 1341, 1204, 886 | CDC13 - 15,85 (IH, s); 7,49(1 H, s); 7,24 (2H, m); 7,00 (lH,t); 2,28 (3H,s); 1,33 (2H, m); 1,16 (2H, m) | c14h13f n2o2 260,27 | 64,61 | 5,03 | 10,76 | 7,30 | ||
| 28 | H | -<] | 300 | 3280 (NH), 2195s (CN), 2145w (CN), 1630, 1588, 1551, 1500, 1410, 1332,1309, 1254, 1230, 877, 821 | C]5H)3N3O2 DMSO12,01 (IH, s); 7,63 (3H, m); 2,45 (3H,s); 2,21 (IH, m); 0,88 (4H, m) | 267,29 | 67,41 | 4,90 | 15,72 | - | ||
| 29 | H | -<1 | - | 3380 (NH), 2002 (CN), 1621,1602, 1578,1551, 1540,1502, 1477,1350, 1280,1220, 1150, 1071, 889 | CDC13 - 15,87 (IH, s); 7,52 (2H, m); 7,42 (2H, m); 7,95 (2H, m); 4,34 (2H, q); 2,15 (IH, m); 1,33 (2H, m) | 3N2O3 326,28 | 55,22 | 4,02 | 8,59 | 17,47 | ||
| 30 | H | -<] | 223- 6 | 3300,3120, 2930, 2220, 1630,1570, 1550, 1500, 1450, 1420, 1380, 1350, 1290, 1270, 1240, 1090, 1070, 1040 | DMSO11,65 (IH, s); 8,02 (IH, d); 7,65 (2H,m); 2,53 (3H, s); 2,17 (IH, m); 0,95 (4H, m) | C,4H,3N 3θ4 287,28 | 58,53 | 4,56 | 14,63 | - |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | R1 | Kiter- melés | O.p. ’C | IR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet M-tö- meg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 31 | H | -< | 141- 3 | 3260, 2970, 2210,1910, 1590,1410, 1350,1300, 1270, 1195, 1120, 1095, 1070,1020, 995,950, 905, 870, 840,825, 805,770, 730, 675 | DMSO10,65 (IH, s);7,37 (2H, m); 7,26 (IH, m); 6,97 (IH, m); 2,32 (3H, s); 2,19 (IH, m); 1,08 (4H, m) | :i7H20l· 202 | 71,81 | 7,09 | 9,85 | - | ||
| 32 | ά | H | <1 | 102- 4 | C,4H14N2O2 242,28 | 69,41 | 5,82 | 11,56 | - | |||
| 33 | H | -< | 175- 6 | 3280 (NH), 2212 (CN), 1621,1597, 1570,1527, 1490,1346, 1310, 1130 (s), 1110, 1090, 892, 829 | CDC1315,62 (IH, s); 7,66 (2H, d); 7,58 (2H, d); 2,16 (IH, m); 1,35 (2H, m); 1,19 (2H, m); 192,51; 167,94; 138,71; 137,41; 129,39 (q, J = 309 Hz); 121,41; 120,40; 15,91; 11,19 | 3N2O2S 328,32 | 51,22 | 3,38 9 | 8,53 9,77 | 17,36 | ||
| 34 | Ha | H | <1 | 188- 9 | 3360 (m), 3322 (m), 2200 (m), 1710 (s), 1576 (s), 1524 (s), 1429 (m), 1409 (s), 1348 (m), 1318 (m), 1275 (s), 1241 (m), 1189 (m), 1107(m), 1081 (m), 985 (m), 894 (m), 763 (m) | CDC13 1,14-1,25 (2H, m); 1,31-1,41 (2H, m); 2,10-2,20 (IH, m); 3,92 (3H, s); 7,59 (2H, d„ J = 8,6Hz); 7,66 (lH.s); 8,05 (2H, d, J = 8,4); 15,63 ls8,05(2H, d, J = 8,4); 15,63 (lH,s) | C15H14N 2°4 286,29 | 62,93 | 4,93 | 9,78 | - | |
| 35 | Ha | H | <1 | 158- 60 | 3300, 2920, 2840,2200, 1660,1580, 1510,1450, 1345,1305, 1260,1240, 1175,1065, 1035,980, 915,890, 870, 835, 820, 805, 760 | DMSO- 11,86 (IH, s); 7,92 (2H, m); 7,69 (2H, m); 2,52 (3H, m); 2,17 (IH, m); 0,88 (4H, m) | C,5H14N 2°3 270,29 | 66,66 | 10,36 | - |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | Rí | Kiter- melés | O.p. ’C | IR spektrum cm'1 | NMR spektrum | Képlet M· tömeg | C% H% | N% | X% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 36 | 1 | H | 162- 4 | 3290,2905, 2820,2210, 1575,1550, 1505,1460, 1435,1410, 1395,1355, 1290,1270, 1250,1225, 1160,1130, 1080,1020, 890, 840, 805,760, 710,690,680 | DMSO10,44 (1H, s);7,22(lH, m); 7,11 (1H, m); 6,95 (1H, m); 3,76 (6H,s); 2,19 (lH,m); 1,07 (4H, m) | c15h16n 2O4 288,31 | 62,49 | 5,59 | 9,72 | - | ||
| 37 | H | -<] | 122— 4 | 3290, 2200, 1565,1520, 1490,1440, 1405,1380, 1340,1305, 1250,1230, 1180, 1080, 1040,995, 885, 865, 810, 680 | DMSO11,21 (1H, s); 7,81 (1H, s); 7,28 (2H, s); 2,30 (3H, s); 2,19 (1H, m); 0,98 (1H, m) | Ci4Hi3C in2o2 276,72 | 60,77 | 4,74 | 10,12 | 12,81 | ||
| 38 | H | -íl | 141— 2 | 3280, 2205, 1570, 1525, 1485, 1395, 1360, 1305, 1280, 1235, 1080, 1060, 970, 890, 815,760, 665 | DMSO 10,66 (1H, s); 7,52 (2H, m); 7,27 (2H, m); 2,52 (3H,s); 2,20 (1H, m); 1,06 (4H, m) | c14h14n 2O2S 274,34 | 61,29 | 5,14 | 10,21 | 11,69 | ||
| 39 | H | <1 | 179- 81 | 3290 (s), 2210 (s), 1610 (m), 1570 (s), 1525 (s), 1410 (s), 1330 (s), 1240 (s), 880 (m) | DMSO11,82(1H, sNH); 8,00 (lH.d, J=9Hz,H-5); 7,71(lH,dd, J=9Hz,H-6); 7,63 (lH.d, J = 2Hz,H2);2,91 (2H,q, J = 7,4Hz, éthyl-CH^; 2,28-2,16 (lH,m,cyclopropyl 1-H); l,24(3H,t, J = 7,4Hz,CH3);0,970,87 (4H,m, cyclopropyl) | c,5h15n 3O4 301,30 | 59,80 | 5,02 | 13,95 | - | ||
| 40 | ch3 | -0 | 108,5 -110 | 2220, 1560, 1460, 1380, 1320, 1170, 1130, 1050 | CDC13- 16,99 (1H, s); 7,69 (1H, d); 7,23 (2H, d); 3,37 (3H, s); 2,53 (3H, s); 2,14 (1H, m); 1,15 (4H | 3n2o2 324,31 | 59,26 | 4,66 | 8,64 | - |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | Rí | Kiter- melés | O.p. ’C | IR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet Mtö- meg | C% | H% | N% | X% |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 41 | Ii f 4-f ..¾ | H | -<] | 165— 7 | 3280 (NH), 2198 (CN), 1620,1600, 1575,1552, 1540,1481, 1400,1253, 1200,1185, 1131,990,886 | CDC1315,72 (1H,s); 7,54 (lH,s); 733 (3H, m); 2,32 (3H,s); 2,15 (lH,m); 133 (2H, m); 1,17 (2H,m) | Ci5Hi3B rF2N2O3 387,19 | 46,53 | 3,38 | 7,24 | 20,64 | |
| 9.81 | ||||||||||||
| 42 | ch3 | -<1 | 141- 3 | 2260, 2230, 1570,1520, 1470,1390, 1210, 1110, 1080,1050, 1030 | CDC1316,75 (IH, s); 7,76 (2H, d); 7,37 (2H,d); 3,39 (3H, s); 2,1O(1H, m); 1,18 (4H, m) | C15H13N 3°2 267,29 | 67,41 | 4,90 | 15,72 | - | ||
| 43 | °·'α | ch3 | -0 | 141.5 142.5 | 2220,1670, 1530,1510, 1480,1450, 1200, 1100, 1040, 1020 | CDC1316,69 (IH, s); 8,33 (2H, d);7,45 (2H, d); 3,42 (3H, s); 2,10 (1H„ pentet); 1,18 (4H, m) | c14h13n 3°4 287,28 | 58,53 | 4,56 | 14,63 | - | |
| 44 | F f4-f °£l | H | <1 | 148- 50 | 3285 (NH), 2006 (CN), 1627,1580, 1560,1543, 1421,1280, 1260,1242, 1200, 1141, 889 | CDC13- 15,70 (IH, s); 7,48 (IH, s); 7,33 (4H, m); 2,32 (3H, s); 2,12 (3H,s); 1,31 (2H, m); 1,17 (2H, m) | 3N2O3 326,28 | 55,22 | 4,02 | 8,59 | 17,47 | |
| 45 | H | <1 | 135- 7 | 3275 (NH), 2204 (CN), 1610,1590, 1560,1525, 1410,1340, 1307,1285, 1154,1185, 1132, 1112, 1066,962, 881 | CDC13 - 15,62 (IH, s);7,62(lH, s); 7,46 (3H, m); 2,49 (3H„t„ J = 3 Hz); 2,13 (IH, m); 1,34 (2H, m) | ίΝ2Ο2 360,29 | 53,34 | 3,64 | 7,78 | 26,37 | ||
| 46 | Xi | ch3 | <1 | 138- 9 | 2220,1570, 1490,1400, 1240,1210, 1110,1050 | CDC13- 17,16 (IH, s); 7,60 (IH, d); 7,13 (lH.d); 6,96 (1H„ dd); 3,30 (3H, s); 2,44 (3H, s); 2,13 (1H„ pentet); 1,13 (4H, m) | C,5H15B rN2O2 335,21 | 53,75 | 4,51 | 8,36 | 23,84 |
HU 211 614 A9
| Pél- da | Ar | r2 | Rí | Kiter- melés | O.p. ’C | ÍR spektrum cm-1 | NMR spektrum | Képlet M-tö- meg | C% H% | N% | x% | |
| számított: talált: | ||||||||||||
| 47 | H | <1 | 169- 70 | 3340, 2240, 1635, 1540, 1495,1320, 900 | CDC13-15,82 (lH,s,OH); 7ő7(lH,s,NH);73i7,26 (3H,m, aromatic); 2,75 (2H,q, J=6Hz,ethyl -CH2);2,182,08 (lH,m, cyclopropyl 1H); 136-1,10 (4H, m, cyclopropyl); 134 (3H,t,J=7,6 Hz,ethylCH3) | c15h15c in2o2 290,75 | 61,97 | 5,20 | 9,63 | 12,19 | ||
| 48 | 0)1 | H | -< | C14H12N2O4 272,26 | 61,76 | 4,44 | 10,29 | - |
50. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
1. példa szerinti vegyület 20 mg 25
Töltőanyag 150 mg tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.) lábba 0,1 mg MBSA-t injektálunk 0,5 ml térfogatú sóoldatban a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalú lábba kontroll sóoldat injekciót adunk. A vizsgálandó vegyületeket illetve a kontroll vivőanyagot orálisan adagoljuk naponta a 4., 5., 6. napon, és kétszer egy nap a 7. napon egy órával az MBSA adagolás előtt és hat órával utána.
51. példa
Tablettát készítünk a következő összetétellel:
2. példa szerinti vegyület 20 mg
Töltőanyag 150 mg tablettához (A töltőanyag összetétele: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
Farmakológiai vizsgálatok
Biokémiai vizsgálati eljárások
1. vizsgálat
Carrageen által kiváltott patkánymancs ödéma (PO-R)
6-12 hím CFHB 160-180 g tömegű patkányokból álló csoportoknak a vizsgálandó vegyület, illetve a kontrollanyag orális adagolása után egy órával 1 mg carrageen-t feloldunk 0,2 ml sóoldatban és azt a jobb hátsó lábába injektáljuk. Az ellentétes oldalú lábba összehasonlító sóoldat injekciót adunk. Az ödéma megjelenését 3 órával később értékeljük.
2. vizsgálat
Késleltetett típusú hiperérzékenységből adódó egér-lábödéma (DTH-M)
8-10-es csoportból álló 25-30 grammos hímnemű CD-I egereket szenzitizálunk 1 mg metilezett szarvasmarhaszérum albumint (MBSA) 0,2 ml térfogatnyi só/Freund-féle teljes adjuváns (FCA) emulzióban, szubkután injekcióval. A negatív kontrollcsoportoknak só/FCA emulzió injekciót adunk. A DTH lábödéma megjelenését 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó
3. vizsgálat
Késleltetett típusú hiperszenzitivitásból eredő patkány láb ödéma (DTH-R)
8-12 hímnemű CFHB 160-180 g tömegű patkányból álló csoportokat szenzitizálunk 0,1 ml térfogatú
FCA injektálásával a faroktőbe. A negatív kontrollcsoportok Freund-féle tökéletlen adjuváns injekciót kapnak. A DTH lábödémát 24 órával azután értékeljük, hogy a jobb hátsó lábba 0,4 mg Mycrobacterium tuberculosis-t adagolunk 0,2 ml térfogatú sóoldatban a 7.
napon a szenzitizálás után. Az ellentétes oldalsó lábba összehasonlító sóoldatot injektálunk.
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk naponta a 4., 5. és 6. napon, valamint kétszer egy nap a 7. napon, egy órával az antigén kezelés előtt és 6 órával utána.
A fenti vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük fel. A dózisokat mg/kg p.o. egységekben adjuk meg.
2. táblázat
| 1. viz | sgálat | 2. viz | sgálat | 3. viz | sgálat | |
| Példa | % | dózis | % | dózis | % | dózis |
| gát | lás | gát | lás | gát | lás | |
| 1 | 17(50) | (50) | 85 | (30) | 53 | (10) |
| 2 | 63 (50) | (50) | 55 | (100) | 25 | (50) |
| 3 | 43 | (50) | 4 | (100) | -1 | (50) |
| 4 | 31 | (50) | 58 | (100) | 19 | (50) |
| 5 | 44 | (50) | 79 | (30) | 46 | (10) |
HU 211 614 A9
| Példa | 1. vizsgálat | 2. vizsgálat | 3. vizsgálat | |||
| % | dózis | % | dózis | % | dózis | |
| gátlás | gátlás | gátlás | ||||
| 6 | 12 | (50) | 76 | (30) | 74 | (3) |
| 7 | 32 | (50) | 64 | (30) | 61 | (3) |
| 8 | 17 | (50) | 69 | (30) | 53 | (3) |
| 9 | 39 | (50) | 85 | (30) | 104 | (3) |
| 10 | 32 | (50) | 64 | (30) | 30 | (10) |
| 11 | 35 | (50) | 86 | (100) | 66 | (50) |
| 12 | 48 | (50) | 47 | (30) | 39 | (10) |
| 13 | 31 | (50) | 79 | (100) | 22 | (10) |
| 14 | -26 | (50) | 74 | (100) | 49 | (10) |
| 15 | 34 | (50) | 54 | (30) | 67 | (50) |
| 16 | 46 | (50) | 87 | (30) | 68 | (10) |
| 18 | 26 | (50) | 73 | (30) | 47 | (10) |
| 19 | 24 | (50) | 37 | (30) | 64 | (50) |
| 20 | 31 | (50) | 41 | (30) | 42 | (10) |
| 25 | 38 | (50) | 81 | (30) | 59 | (10) |
| 26 | -4 | (50) | 58 | (100) | 30 | (10) |
| 27 | 32 | (50) | 62 | (30) | 41 | (10) |
| 28 | 2 | (50) | 66 | (30) | 50 | (10) |
| 30 | 8 | (50) | 47 | (10) | 23 | (30) |
| 33 | 7 | (50) | 90 | (3) | 39 | (30) |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű 3-cikloaIkil-propán-amidok- aholR, jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport, egy ~(CH2)m-CF3, -O-(CH2)in-CF3 vagy -S-íCHj)™ -CF3 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0 és 3 közötti egész szám,F F / /-CFj-TIal,-OCFj-Hal,-(CFj^-C-Hal,, -CXCF^-CHal„ \ \Halj Hal2F /-S(CF2)n-C-Hal, vagy -O(CF2)n-CF-Hal3-CF3 \Hal2 csoport, amelyben n értéke 1 és 3 közötti egész szám,Hal] és Hal2 jelentése, amely lehet azonos vagy különböző, valamint Hal és Hal3 jelentése halogénatom, vagy R3, R4, R5, R$ és R7 azonosan vagy különbözően nitrocsoportot, nitrilcsoportot vagy egy -CO-R’ általános képletű csoportot, aholR’jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagyR4 és Rs együttesen egy -O-CHj-O-csoportot jelent tautomer alakjaik, valamint szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti új (I) általános képletű
- 3-cikloaIkil-propán-amidok, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenR3, R4, R5, Ré és R7 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, metil-, etil-, tercier-butil-, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, pentafluor-etil-, bróm-difluormetoxi-, acetil-, hidroxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, nitro-, azido-, nitrilcsoport, vagyR4 és R5 együttesen egy -0-CH2-0-csoportot alkot,R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R] jelentése a fenti, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenR, jelentése ciklopropilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R3, R4, R5, R^ és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy jódatom, metil-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóik.
- 4. Az (I) általános képletű vegyületek közül az- 1 -(4-nitrofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;- 1 -(4-cianofenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2-oxopropionitril;- 1 -(4-klór-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil-2oxopropionitril;- 1 -(3-meti 1-4-trifluor-metil -fenil-karbamoil)- 2-ci klobutil-2-oxo-propionitril;- 1 -(4-ciano-3-metil-fenil-karbamoil)-2-ciklopropil2-oxo-propionitril, és szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott addíciós sóik.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 3-cikloalkil-propán-amidok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű savval vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5, R$ és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott - először nátrium-hidriddel reagáltatjuk, kívánt esetben katalizátor, előnyösen imidazol jelenlétében, majd egy (V) általános kép16HU 211 614 A9 letű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom és R( jelentése az (I) általános képletnél megadott - majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kinyerjük és kívánt esetben sóvá képzünk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a (Π) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával diizopropil-karbo-diimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vízmentes szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban reá- 10 gáltatjuk; a (III) általános képletű sav reakcióképes származékaként például ciano-etil-kloridot alkalmazunk, amelyet in situ állítunk elő ciano-ecetsav és foszfor-pnetaklorid reakciójával, és a (IV) általános képletű vegyület és a nátrium-hidriddel való reakcióját vízmentes szerves 15 oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban végezzük.
- 7. Gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű új 3-cikloalkil-propán-amidot vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját tartalmazzák.
- 8. Gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű új 3-cikloalkil-propán-amidot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
- 9. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaznak.
- 10. (IV) általános képletű vegyület, mint új ipari termék, aholR3, R^, R7 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése metilcsoport, ésR5 jelentése trifluormetilcsoport.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
| GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211614A9 true HU211614A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=26297867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913394A HU215051B (hu) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00667P HU211614A9 (en) | 1990-10-30 | 1995-06-30 | New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913394A HU215051B (hu) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | Eljárás 3-cikloalkil-propán-amidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5240960B1 (hu) |
| EP (1) | EP0484223B1 (hu) |
| JP (1) | JP2594855B2 (hu) |
| CN (1) | CN1030075C (hu) |
| AT (1) | ATE119518T1 (hu) |
| AU (1) | AU641290B2 (hu) |
| BG (1) | BG61924B2 (hu) |
| BR (1) | BR9104711A (hu) |
| CA (1) | CA2054473C (hu) |
| CZ (1) | CZ282036B6 (hu) |
| DE (1) | DE69107959T2 (hu) |
| DK (1) | DK0484223T3 (hu) |
| ES (1) | ES2069854T3 (hu) |
| FI (2) | FI110511B (hu) |
| GE (1) | GEP19981035B (hu) |
| GR (1) | GR3015335T3 (hu) |
| HR (1) | HRP920979B1 (hu) |
| HU (2) | HU215051B (hu) |
| IE (1) | IE69330B1 (hu) |
| IL (1) | IL99811A (hu) |
| NO (1) | NO175898C (hu) |
| NZ (1) | NZ240403A (hu) |
| PT (1) | PT99381B (hu) |
| SI (1) | SI9111731B (hu) |
| SK (1) | SK281720B6 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
| EP0538783B1 (de) * | 1991-10-23 | 1995-09-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft |
| GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| TW314467B (hu) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
| US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
| US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
| US6566395B1 (en) * | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
| AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
| US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
| NL6911567A (hu) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
| DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
| US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
| US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211614A9 (en) | New 3-cycloalkyl-propanamides, tautomers and salt thereof, process for production, use as medicament and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP3894949B2 (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物 | |
| KR100276182B1 (ko) | 2-시아노-3-히드록시엔아미드, 그의 제조방법, 그를 함유한 제약조성물 및 의약으로서의 그의 용도 | |
| JPH07507814A (ja) | 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 | |
| JP2005514455A (ja) | 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ | |
| JP2916470B2 (ja) | 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体 | |
| EP0000200A1 (en) | New N-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| JP3642797B2 (ja) | フェニルカルボキサミドイソオキサゾールの新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法及びこの製造法の新規な中間体、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| FR2467840A1 (fr) | Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation | |
| KR100295717B1 (ko) | 2-시아노-3-히드록시-프로펜아미드,그의제조방법,그를함유한제약조성물및의약으로서의그의용도 | |
| CA2126917C (fr) | Nouveaux n-phenyl 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leurs formes tautomeres et leurs sels, leur procede de preparation, l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produitset les compositions les renfermant | |
| KR100211480B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로판아미드, 그의 호변이성체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유한 조성물 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| JPH0798824B2 (ja) | 免疫調節剤 | |
| CA2089166A1 (en) | Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| JPS58183652A (ja) | Ｎ−（置換シクロヘキシルオキシフエニル）−α−アミノ酸化合物及びその化合物を含有する脂質低下剤 | |
| BE858978A (fr) | Nouveaux 2,3-dijydro imidazo (2,1-b) thiazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0762008B2 (ja) | 新規な１，２ジヒドロ―４ｈ―３，１―ベンズオキサジン―４―オン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2000128835A (ja) | ニコチンアミド誘導体の製造方法及び中間体 | |
| JPS61251687A (ja) | ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |