BG61924B2 - Нови 3-циклоалкилпропанамиди, техни тавтомерни форми и соли,метод за получаването и приложението им като лекарствени средстваи състави, които ги съдържат - Google Patents
Нови 3-циклоалкилпропанамиди, техни тавтомерни форми и соли,метод за получаването и приложението им като лекарствени средстваи състави, които ги съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG61924B2 BG61924B2 BG98526A BG9852694A BG61924B2 BG 61924 B2 BG61924 B2 BG 61924B2 BG 98526 A BG98526 A BG 98526A BG 9852694 A BG9852694 A BG 9852694A BG 61924 B2 BG61924 B2 BG 61924B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- radical
- oxopropionitrile
- cyclopropyl
- new
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/27—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови 3-циклоалкилпропанамиди, техните тавтомерни форми и техните соли, както и до метода за получаването им, до приложението на тези нови съединения в качеството им на лекарствени средства и до съдържащите ги състави.
Предшестващо състояние на техниката
Патентите DE-A-2555789 и ЕР-А-326 107 описват амиди и тяхната фармакологична активност.
Техническа същност на изобретението
Предмет на изобретението са нови 3циклоалкилпропанамиди, съответстващи на общата формула
в която R1 представлява циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, R2 е водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома; R,, R4, R3, R6 и R?, еднакви или различни, представляват водороден атом, халогенен атом, алкилов линеен или разклонен радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, алкокси линеен или разклонен радикал, с 1 до 6 въглеродни атома, тиоалкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, един от радикалите (СН2)в - CF3, - Ο - (СН2)и - CF3, - S- (CHj)_ CFj, в които m представлява цяло число от 0 до 3, един от радикалите -CF2 - Hal, - OCF2 Hal,
-(CF2)n-C^-HeH .
Haig xF
-O(CF2)n-Ci-HBli , -SfCFaln-CA-HaJ, , XH^2 XHaJ2 или O(CFj)b - CF - На13 - CF3, в които η означава цяло число от 1 до 3, Halj, На12, еднакви или различни, Hal и Halj са халогенни атоми, или Rj, R4, Rj, R, и Rj, еднакви или различни, представляват нитрогрупа, азидогрупа, нитрилна група, - CO - R’ - група, в която R’ е хидроксилов, алкоксилов или алкилов радикал, включващ от 1 до 3 въглеродни атома, R4 и R3 образуват заедно групата - О - СН2 - О -, техните тавтомерни форми, както и солите им, получени чрез присъединяването на органична или неорганична основа.
В основната формула (1) и в по-нататъшния текст циклоалкиловият радикал, включващ от 3 до 6 въглеродни атома може да бъде циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов или циклохексилов;
- алкиловияг радикал, включващ от 1 до 3 въглеродни атома, може да бъде метилов, етилов, пропилов и изопропилов;
- алкиловият радикал, включващ от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане е да бъде метилов, етилов, пропилов, изопропилов, линеен или разклонен бутилов, линеен или разклонен пентилов, линеен или разклонен хексилов;
- алкоксирадикалът, включващ от 1 до 6 въглеродни атома, може да бъде метокси, етокси, пропокси, изопропокси, линеен или разклонен бутокси, линеен или разклонен пентилокси, линеен или разклонен хексилокси;
- тиоалкиловият радикал, включващ от 1 до 6 въглеродни атома, може да бъде тиометилов, тиоетилов, тиопропилов, изотиопропилов, линеен или разклонен тиобутилов, линеен или разклонен тиопентилов, линен или разклонен тиохексилов;
- халогенният атом може да бъде флуорен, хлорен, бромен или йоден.
Солите, получени чрез присъединяване на органична или неорганична основа, могат да бъдат например солите, образувани с неорганична основа, като натриеви, калиеви, литиеви, калциеви, магнезиеви или амониеви соли. От органичните основи можем да споменем метиламин, пропиламин, триметиламин, диетиламин, триетиламин, N, N-диметилетаноламин, трис(хидроксиметил)аминометан, етаноламин, пиридин, пиколин, дициклохексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, хистидин, N-метилглюкамин.
От продуктите, представляващи предмет на изобретението, може да се споменат производните, съответстващи на формула (I), представена по-горе, както и на техните соли, характеризиращи се с това, че в споменатата формула (I) Rj, R4, Rs, R6 и R,, еднакви или различни, представляват водород, флуор, хлор, бром или йод, метилов, етилов, тербутилов, метокси, тиометилов, трифруорметилов, трифлуорметокси, трифлуортиометилов, пентафлуоретилов, бромдифлуорметокси, ацетилов, хидроксикарбонилов, метоксикарбонилов, нитро, азидо, нитрилов радикал или R4 и R} образуват заедно групата О-СН2-О-, Rj представлява водороден атом, или метилов радикал, R) има вече споменатото значение, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганични или органични основи.
От тези последните могат да се споменат по-конкретно производните, съответстващи на представената по-горе формула (I), характеризиращи се с това, че в споменатата формула (I) R’ е циклопропилов радикал, Rj е водороден атом или метилов радикал, Rj, R4, Rj, Rj и R?, еднакви или различни, представляват водород, флуор, хлор, или йод, метилов, трифруорметилов или нитро радикал, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганичната или органичната основа.
От последните се вземат под внимание производните с формула (I), чиито имена следват:
- 1 - (4-нитрофенил карбамоил) 2-цикло- пропил 2-оксопропионитрил,
- 1 - (4-цианофенилкарбамоил) 2-циклопропил 2-оксопропионитрил,
- 1-(4-циано 3 метилфенилкарбамоил) 2циклопропил 2-оксопропионитрил,
- 1-(З-метил 4-трифлуорметилфенилкарбамоил) 2-циклобутил 2-оксопропионитрил,
- 1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил 2-оксопропионитрил, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганична или органична основа.
Обект на изобретението е също метод за получаване на нови 3-циклоалкил-пропанамиди, каквито са описани по-горе чрез формула (I), както и на техните соли. Този метод се характеризира с реакцията между съединение с формула (II):
R< R3
Нб >=( (П)
Re XR?
В която Rj, R3, R4, Rj, R6 и R? имат посоченото вече значение, и киселина с формула (III) или нейно функционално производно:
с цел получаването на съединение с фор-
в която Rj, Rj, R4, Rj, R4 и Rj имат посоченото значение, след което полученият продукт реагира последователно с натриев хидрид, ако е необходимо, в присъствието на катализатор, какъвто е например имидазола, след това продукт с формула (V)
Hal - CO - R, (V) в която Hal представлява халогенен атом, a Rj има описаното по-горе значение, с цел получаването на продукт с формула (I), който се изолира и, ако е необходимо, се превръща в сол. При предпочитани условия на осъществяване на изобретението, описаният по-горе метод на получаване се характеризира със следното:
- реакцията между продукта с формула (II) и киселината с формула (III) или нейно функционално производно, се извършва в присъствие на диизопропилкарбодиимид или дициклохексилкарбодиимид в безводен органичен разтворител като тетрахидрофуран или дихлорметан,
- функционалното производно на киселината с формула (III) може да бъде например цианоалетилхлорид, получен in situ чрез взаимодействие на цианооцетна киселина с фосфорен пентахлорид,
- реакцията между продукта с формула (IV) и натриевия хлорид се извършва в безводен органичен разтворител като например тетрахидрофуран.
Съединенията с формула (I) притежават киселинен характер. Възможно е получаването на солите на съединенията с формула (I) чрез реакция между неорганична или органична основа и споменатите съединения с формула (I), като строго се спазват стехиометричните съотношения. Солите могат да се получат, без да бъде необходимо да се отделят съответните киселини.
Съединенията, които са обект на настоящото изобретение, притежават много интересни фармакологични свойства. За отбелязване е в частност забележителното противовъзпалително действие. Те от една страна забавят възпалителния процес, породен от дразнещи агенти, а от друга страна подтискат реакциите на свръхчувствителност, като възпрепятстват активирането на имунните клетки чрез специфичен антиген.
Тези свойства са пояснени по-нататък в експерименталната част.
Тези свойства обуславят използването на новите 3-циклоалкилпропанамиди, съгласно формула (I), както и на техните соли, получени чрез присъединяването на фармацевтично приемливи основи, като лекарствени средства.
Предмет на настоящото изобретение е също така приложението като лекарствени сред ства на новите 3-циклоалкилпропанамиди, дефинирани с общата формула (I), както и на техните соли, получени чрез присъединяване на неорганични или органични основи, които са фармацевтично приемливи.
От лекарствените средства, предмет на настоящото изобретение, представляват интерес именно тези, характеризиращи се с това, че съдържат новите 3-циклоалкилпропанамиди, съгласно формула (I), в която R3, R4, R3, R6 и R?, еднакви или различни, представляват водороден атом, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилов, трифлуорметилов или нитро-радикал, както и техните соли, получени чрез присъединяването на фармацевтично приемливи неорганични или органични основи.
От предпочитаните лекарствени средства, съгласно изобретението, по-голям интерес представляват:
- 1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
- 1 - (4-цианофенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
- 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2циклопропил 2-оксопропионитрил,
- 1-(3-метил-4-трифлуорметилфенилкарбамоил) - 2- цикл обутил-2-оксопропионитрил,
- 1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил 2-оксопропионитрил, както и техните соли, получени чрез присъединяване на фармацевтично приемливи неорганични или органични основи.
Тези лекарствени средства намират, например приложение при лечението на ревматоиден артрит и хронични инфекциозни заболявания с имунен или друг произход (присаждания, трансплантации на органи и др.)
Обичайната доза варира в зависимост от използвания продукт, от обекта на лечение, от конкретното заболяване и може да бъде например от 0,1 mg до 200 mg на ден, орално.
Предмет на изобретението са също фармацевтичните състави, които включват поне едно от гореспоменатите производни или една от техните соли, получени чрез присъединяване на фармацевтично приемлива основа, в качеството на активен компонент.
Като лекарствени средства, производните, съгласно формула (I) и техните соли, получени чрез присъединяването на фармацевтично приемливи основи, могат да бъдат включени във фармацевтични състави, предназначени за орална или парентерална употреба.
Тези фармацевтични състави могат да бъдат в твърдо или в течно състояние в обикновено използваните в хуманната медицина фармацевтични форми като например прости таблетки, дражета, капсули, гранули, супозитории, инжекционни препарати; те са приготвени по стандартни методи. Активният или активните компоненти могат да бъдат включени към обикновено използваните ексципиенти в тези фармацевтични състави. Такива ексципиенти са талк, гуми арабика, лактоза, амидон, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни вехикулуми, мастни вещества от растителен или животински произход, парафинови производни, гликоли, различни овлажнява щи агенти, диспергиращи агенти, емулгатори, консерванти.
Предмет на изобретението, като нови промишлено приложими съединения и по-специално промишлени продукти, необходими като междинни съединения за получаването на съединенията с формула (I) са:
- съединенията с формула (IV):
в която Rj, Rj, R6 и 1% са водородни атоми, R4 е метилов радикал и Rs представлява трифлуорметилов радикал.
Те могат да бъдат получени чрез метод, 20 аналогичен на този, описан от A. Nohara, Т.
Ishiguro et al., в J. Med. Chem. (1985) 28 (5), 559-566 по следната схема:
Съединенията c формула (II), използвани в първия етап на метода, обикновено са познати или могат да бъдат получени чрез диазотиране и последваща редукция на съответните нитроанилини по известен за специалистите в областта метод.
Използваните нитроанилини могат да бъдат получени, както е описано например в ТР. Sura et al., Synthetic communications (1988) 18 (16-17) 2161-5.
Отделни анилини c формула (II) могат да бъдат получени, съгласно европейски патент ЕР 206951 или чрез редукция на съответните нитробензоли, които са принципно известни.
Отделни нитробензоли са нови и могат да бъдат получени, както е описано по-долу в примерите.
Следват неограничаващи обхвата примери за осъществяване на изобретението.
Примерни изпълнения
Пример 1: 1-(4-трифлуорметилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Стадий А: 4-трифлуорометилцианоацетанилид
Разтварят се 8,6 g цианоцетна киселина и 13,5 cm3 4-(трифлуорометил) анилин в 100 cm3 тетрахидрофуран, при разбъркване без охлаждане, в продължение на 10 min се прибавят 16,4 cm3 диизопропилкарбодиимид. Температурата се променя от 20о до 60°С по време на прибавянето; сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура, след което се филтрува, изпарява се разтворителят, взема се остатъка; филтрува се, промива се с етанол, метиленхлорид и хексан. Суши се при понижено налягане и температура 60°С в продължение на 3 h и се получават 18,85 g от желания продукт. Температура на топене - 195196°С.
Стадий Б: 1 - (4-трифлуорметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Към 3 g от получения в стадий А продукт в суспензия със 100 cm3 тетрахидрофуран се добавят 0,88 g натриев хлорид и се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. В продължение на 10 min се добавят 1,30 cm3 циклопропанкарбонилхлорид, след което сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура. Добавя се 1 cm3 вода, разбърква се 10 min, подкислява се с 2 N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши, изпаряват се разтворителите. Остатъкът се нагрява в 15 cm3 метиленхлорид, разрежда се с етер и се получават 2,72 g от желания продукт. Температура на топене - 212-213°С.
Като се работи по описания по-горе начин, изхождайки от съответните съединения, се получават съединенията от следните примери:
Пример 2:1-(3-хлорфенилкарбамоил)-2циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 3: 1-(4-трифлуорметилфенилкарбамоил) -2-циклобутил-2-оксопропионитрил
Пример 4: 1-(4-трифлуорметилфенилкарбамоил) -2-циклопентил-2-оксопропионитрил
Пример 5:1- (4-флуорфенилкарбамоил) 2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 6: 1-(4-хлорфенилкарбамоил)-2циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 7: 1-(4-бромфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 8: 1-(4-йодфенилкарбамоил)-2циклопропил-2-оксопропионитрил
Стадий А: 4'-йодцианоацетанилид
В продължение на 2 min се добавят 14,41 g цианооцетна киселина към суспензия, включваща 35,25 g фосфорен пентахлорид в 250 cm3 метиленхлорид при непрекъснато разбъркване в условията на стайна температура. Нагрява се на обратен хладник 30 min, разбърква се с помощта на азотен поток в продължение на 2 min, прибавят се 24,75 g 4-йоданилин и се наг рява 2 h на обратен хладник, охлажда се и се изсипва в 300 cm3 вода. Разбърква се в продължение на lh, филтрува се, утайката се прибавя към воден разтвор на натриев бикарбонат, филтрува се, твърдата утайка се промива с вода, с етанол, след което се суши при 60°С и понижено налягане. Получават се 29,51 g от желания продукт. Температура на топене = 216-218°С.
Стадий Б: 1-(4-йодфенилкарбамоил)-2циклопропил-2-оксопропионитрил
Процедира се, както е описано в стадий Б на пример 1, като се използва 4'-йодцианоацетанилидьт, получен в предходния стадий А и като резултат се получава желаният продукт.
Пример 9: 1-(4-трифлуорметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 10: 1-(4-нитрофенил карбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 11: 1-(3, 4-дихлорфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 12: 1-(4-бром-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Стадий А: 4-бром-З-метилцианоацетанилид
Разтварят се 0,457 g цианоцетна киселина и 1 g 4-бром-З-метиланилин в 30 cm3 метиленхлорид. При постоянно разбъркване при 40°С в продължение на 2 min се добавят 1,135 g дициклохексилкарбодиимид в 5 cm3 метилехлорвд. При добавянето температурата се повишава над 40°С; сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура, филтрува се дициклохексилкарбамидът, изпарява се разтворителят, хроматографира се утайката, разтворена в метиленхлорид, включващ нарастващи количества етилацетат. Получава се желаният продукт с добив 87 %.
Стадий Б: 1 - (4-бром-З-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Към разтвора на 300 mg от получения по-горе продукт в 12 cm3 тетрахидрофуран се добавя каталитично количество имидазол, поддържайки разбъркването с азотен поток. Прибавят се 626 mg натриев хидрид, разбърква се min при стайна температура. Добавят се 124 mg циклопропанкарбонилхлорид в продължение на 3 min и се разбърква 2 h при стайна температура. Реакционната среда се поставя на ледена баня, подкислява се до pH - 2 със солна киселина (1 М), разбърква се 1 min, получената утайка се филтрува, промива се с вода, а след това с етер и се получава желаният продукт с добив 88,3 %.
Пример 13: 1-(3, 4-метилендиоксифенилкарбамоил) - 2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Стадий А: 3,4-метилендиоксицианоацетанилид
В продължение на 1 min се добавят 279 mg цианоцетна киселина към суспензия, включваща 685 mg фосфорен пентахлорид в 10 cm3 метиленхлорид, при разбъркване на стайна температура. Нагрява се на обратен хладник 30 min, след това в продължение на 2 min се разбърква с помощта на азотен поток, добавят се 300 mg 3,4-метилендиоксианилин и се нагрява 10 min на обратен хладник, охлажда се до стайна температура, изсипва се в 10 cm3 вода. Разбърква се 30 min, филтрува се, промива се с вода, след това с етер и с етилацетат. Получават се 330 mg от желания продукт.
Стадий Б: 1-(3, 4-метилендиоксифенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Процедира се, както е описано в стадий Б на пример 1, като се използва 3,4-метилендиоксицианоацетанилидът, получен в предходния стадий и се получава желаният продукт.
Като се работи по описаните по-горе начини, изхождайки от съответните съединения, се получават продуктите от следните примери:
Пример 14: 2-циано-З-циклопропил-Зokco-N-метил-N- (4-хлорфенил) пропионамид
Пример 15: 1-(4-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 16: 1-(3, 4-дифлуорфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 17: 1-(4- метоксифенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 18: 1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 19: 1-(3, 5-дихлорфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 20:1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 21: 1-(3-трифлуорметилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 22: 1-(4- метилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 23:1-(4-хлор-3-трифлуорметилфенил карбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 24: 1-(фенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 25: 1-(3-метил-4-трифлуорметил фенил карбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 26: 1-(4-йод-3-метилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 27: 1 -(4-флуор-З-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 28: 1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 29: 1 -(4-(2,2,2-трифлуоретокси) фенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 30: 1- (З-метил-4-нитрофенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 31: 1-(4-1.бутилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 32: 1-(3-метилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 33:1-(4-трифлуорметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 34:1-(4-метоксикарбанилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 35: 1-(4-ацетилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 36: 1-(3, 4-диметоксифенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 37: 1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 38: 1-(4- метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 39: 1-(3-етил-4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 40: 2-циано-З-циклопропил-Зоксо-1Ч-метил-1Ч-(3-метил-4-трифлуорметилфенил)пропионамид
Пример 41: 1-(3-метил-4-бромдифлуорметоксифенил карбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 42: 2-циано-З-циклопропил-Зokco-N-метил-N - (4-цианофенил) пропионамид
Пример 43: 2-циано-З-циклопропил-Зokco-N-Menui-N-(4- нитрофенил) пропионамид
Пример 44: 1-(3-метил-4-трифлуорметоксифенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 45: 1-(3-метил-4-пентафлуоретилфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 46: 2-циано-З-циклопропил-Зokco-N-Meran-N- (4-бром-З-метилфенил) пропионамид
Пример 47: 1-(3-етил-4-хлорфенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 48: 1-(4-карбоксифенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Пример 49: 1-(3-метил-4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил
Получаване на 1-(бромдифлуорметокси)2-метил-4-аминобензол, използван като изходен продукт в пример 41.
Разтварят се 0,92 g натрий в 30 cm3 етанол и се добавят 6 g 2-метил-4-нитрофенол. При понижено налягане се изпарява разтворителят, след което се добавя бензол. Тази натриева сол се внася в смес, съдържаща 24 cm3 диметилформамид, 30 cm3 дибромдифлуорметан и като катализатор малко количество етанол. Нагрява се в продължение на 10 h при 70°С, поставя се на ледена баня, след което се екстрахира с етилацетат. Промива се с воден разтвор на 0,5 М натриев хидроксид, след това с вода, суши се и се изпарява разтворителят при понижено налягане. След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент - етилацетат:хексан - 4:96) се получават 0,20 g 1(дифлуорметокси) -2-метил-4-нитробензол и 3,35 g 1-(бромдифлуорметокси)-2-метил-4аминобензол, който се хидрира върху активен въглен в присъствие на паладий и се получава желаният продукт.
Получаване на 2-метил-4-амино-1-трифлуорметоксибензол, използван като изходен продукт в пример 44.
Нагряват се в продължение на 4 h в херметически затворен флакон 0,3 g 1-(бромдифлуорметокси) -2-метил-4-нитробензол, 0,120 g антимонов трифлуорид и 0,02 g антимонов пентахлорид като катализатор. Сместа се разрежда с етер, промива се с вода, суши се и се изпарява разтворителят при понижено налягане;, получават се 0,13 g 2-метил-4-нитро1-трифлуорметоксибензол, който се хидрира върху активен въглен в присъствие на паладий и се получава желаният продукт.
Получаване на 2-метил-4-амино-1-пентафлуоретилбензол, използван като изходен продукт в пример 45.
Смесват се в херметически затворена камера в аргонова среда 2,36 g 1-йод-2-метил-4-нитробензол и 2,2 g прахообразна мед (Org. Synthesis Coll. Vol II (1948) 445, промита c вода и ацетон и изсушена при понижено налягане) в 10 cm3 диметилформамид. Охлажда се до -60°С и се добавят 11,5 g пентафлуоретилйодид. Разбърква се при температура 160°С и налягане 3,5 bar в продължение на 16 h, охлажда се в лед до стайна температура.
Сместа се поставя на ледена баня и се екстрахира с етилацетат. Промива се с вода, суши се и се изпарява разтворителят при понижено налягане. След хроматографиране върху силициев диоксид (елуент - пентан в 2-3 %-дихлорметан) се получават 1,5 g 2-метил4-нитро-1-пентафлуоретилбензол, който се хидрира в присъствие на паладий и се получава желаният продукт.
Спектралният анализ, резултатите от микроанализа, добивите и температурите на топене са дадени в следните таблици.
ТАБЛИЦАI
« | w | « | « | 4 | * | « | o | *<0 | ||
© | r* | r* | © | CM | m | o | © | CM | o ® | |
d | r* | d | <M | o | CM | CM | d | o | d | |
© | © | d | n | IA | IA | © | © | d « | ||
d | d | d | d | d | d | d | * | W O | ||
© | CM | «« | ||||||||
* | * | * | 0* | ·© | co © | |||||
o | © | o | o | 40 | 01 | o | © | © «0 | n | |
© | n | © | © | CM | d | © | «4 | © | d « | |
© | 0 | © | IA | © | in | in | © » | <4 <M | ||
d | d | d | d | H | H | d | 4 | M «4 | ||
o | © | © | co © | |||||||
«CM | « | © | «« | d d | ||||||
© | co | © | © | o | 04 CD | in | © | 01 | © | |
r* | «0 | r* | C* | © | © | © | «Η | t* « | d * | |
© | № H | IA | in | in | in « | in | in <n | *© | ||
d | d CM | d | d | d | «4 Ш | d © | d © | © © | ||
CM | CD | €0 | © | r4 | © O | |||||
*d | * | w | * | «CD | • CO | r* | • *4 | © H | ||
• | cm | o | d | © | o | l> | o | © | CO | d |
2 | o | o * | o | o | co | 04 * | © « | o4 | o - | |
π | <0 | 10 M | 40 | 40 | in | Ю o | tn © | 10 o | © © | |
d | d © | d | d | d | *4 d | d CN | H <4 | © d | ||
N | CM | Ci | © | CN | © d | |||||
ft | * | • H | 4 | * | * | « d | « И | m | « »4 | d d |
o | o | d | © | o | © | o | © | r* | ||
CM | CM * | CM | CM | d | CM « | CM * | o4 | CM · | CN « | |
0 | 40 | 40 Q | 40 | 40 | Ф | 40 CM | © CN | © n | d O | |
E | d | d O | d CM | d CM | d | *4 © | W © | * | •4 И | © © |
Q | d | n | d | d | d | d | © H | N | d d | |
* | * d | *· | *C0 | • CN | « d | • d | r4 f4 | «*Ν | *d | |
z | -«co | © © | ||||||||
s | z | z * | z * | ζ * | z | z · | Z ' | «4 | ? ' | Z ' |
u | U © | U <O | U | o · | Ο Of | O r> | ο © | o © | ||
***© | **© | *-*© | *-*01 | **© | «© | *-*r* | '-’W | |||
CM | d d | o o | o o | Q CD | O d | © d | © CO | © CN | © d | |
• | o | o d | O d | O d | O CO | O *4 | o d | o ® | O H | O d |
CM | CM | CM | o | CM | CM | CN | CM | CN | CM | |
CM | CM * | CM * | CM · | CM « | CM * | CN · | CN « | CM « | CM « | |
o | IA | o | co | o | d | CO | И | CN | ||
• o | •Λ | «₽4 | «ο | ··© | «co | « CD | «© | «co | * © | |
««d | —»d | —«CM | —»d | -«d . | ЛГ4 | «-«d | «bM | |||
X -< | X rl | X H | X H | X H | X ·* | x h | X H | X H | X I-· | |
X | X | X | X | X | X | z | z | z | X | |
*-* * | * | X·* * | «— * | » | * | * | «-» « | |||
o o | O CQ | o © | O co | e n | O CM | © © | © r* | © e* | o o | |
CO CM | CO Q | 40 IA | co d | d © | CD CO | r* r* | r* CO | CO «4 | © r* | |
CM d | CM © | СМ d | CM d | d © | CM © | CN © | CN fl | <N © | CN CN | |
n d | d d | d d | d d | d d | П d | П »4 | n *4 | d H | d H | |
o | d | |||||||||
r> | 04 | CD | co | co | © | CM | © | © | © | |
υ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 |
• | CM | t* | c*· | r* | r* | © | © | CN | n | © |
«u | d | d | r* | r* | CD | CO | © | « | r* | d |
CM | d | d | d | *4 | d | d | •4 | eC | CM | |
e | & | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
o | © | 40 | cn | © | 04 | d · | r4 | d | © | |
JI | r* | © | 40 | r* | r* | CO | CO | CO | CO | © |
Ф «η | 01 Ci | r* « | © n | o | 0 H | η | Λ | © | |
<Ч€1 | Φ «η | η Φ | tn Φ | o | Φ tn | ο | β | co | |
Φ * | φ * | φ * | Φ * | Φ | | φ Φ | * 1 | • 1 | * 1 | |
0» © | d d | 0 0 | r* r* | n | © Г» | © | © | © | |
н м | Η W | d d | «4 d | d | •4 W | « | « | r4 | |
© © | 0 © | ct ct | 0 d | © | © r· | CI | f* | © | |
0 0 | 0 0 | ο ο | φ Φ | d | © 0 | *4 | © | © | d |
ф ф | φ Φ | φ φ | φ Φ | * i | φ φ | * 1 | Φ ι | * 1 | fa 1 |
© © | Ο ο | © 0 | © © | d | o o | © | Г* | © | © |
г4 Η | d | 14 «4 | l4 | ||||||
0 01 | d 0 | d 0 | © 0 | o | Ci © | Η | η | © | P· |
г* г* | Ci Ci | d d | © © | © | Cl n | φ | «4 | © | o |
ф * | φ * | φ φ | φ φ | Ф | | φ φ | * 1 | φ ι | * I | * 1 |
m η | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 | 0 0 | η | η | n | 0 |
Φ Η | 0 Η | Γ* Μ | io r. | d | 0 © | 0 | fat | © | 0 |
r* « | 0 0 | ο ο | Cl d | 0 | 0 O | α | ο | © | |
φ * | * * | φ φ | φ Φ | * 1 | φ φ | * ι | Φ ι | • 1 | fa 1 |
φ φ | Οι Φ | 0 0 | 0 0 | o | © 0 | Ο | 0 | n | r· |
© © | © © | © © | © in | © | © © | © | 0 | © | © |
d | Μ | d | d | к | n | ||||
ь | υ | ь. | fa. | fa. | u | a | Μ | fa. | |
rt | d | ci | n | Ci | Ci | Cl | η | Г» | 0 |
Ζ Φ | Ο ο | ο ® | Ο «-Ι | O Ф | O 0« | o<n | Ο 0 | O Ф | O m |
d d | <Ν φ | ct ci | Ci « | Cl Cl | N 0 | Cl *4 | Ct «4 | <4 d | cn CM |
Ο ' | Ζ ' | X ' | X * | Z ‘ | X ' | ζ · | Ζ ' | z > | X * |
r4 d | d d | d © | © 0 | *4 0 | «4 Cl | *4 Г* | •4 0 | r4 d | *4 n |
•4 0 | *4 0 | d d | d Ci | r4 ЯГ | f4 © | W © | *4 © | <4 Pfa | |
X Ν | X см | X n | X n | X M | X <v | X « | X Г» | X n | X CM |
0 | η | in | © | n | n | η | η | 0 | Г» |
d | d | d | d | w | *4 | r4 | W | f4 | — |
U | υ | u | u | CJ | Cl | υ | и | CJ | u |
•φ | •Φ | •Φ | ·* | ·» | ·* | •φ -φ | •fa — | ||
·* S | A | — | — a | a | «Ф | ||||
• | * | M | M | « | •o » | ο · | > | Ό » | «Ф |
« | X | Φ | Φ | »x | • X | • X | «X | •X | 4 |
X | *d | X | X | X N | X CM | X Ν | X <4 | X CM | Ф |
0 | X ** | 0 | 0 | Ci | Cl ** | CM ** | •4 *-* | Cl ** | X |
φ* | Μ « | w© | *-*© | **« | ЯФФ© | *-*« | d | ||
0 | fa—d | 0 | 0 | Cl «-4 | 0 »4 | ω © | Π *4 | n r4 | φ* |
0 | d * | 0 | © | 0 * | 0 * | 0 * | © * | © * | 01 |
* | 0 d | φ | φ | φ w | фг4 | φ^ | φ^ | ф*4 | r· |
f* λ | φ ·* | r* | f* | c* ·· | pfa ·Φ | Г* ·· | Г* ·* | (φ ·φ | Ф |
г» —> | r* | ||||||||
•φ * | •φ | •φ | ~ | » | ~ | » Я | - a | ||
•φ * | ^φ | >Φ | * | φ | *φ φ | ^φ * | ^ф fa | •Ф | |
« <4 | —χ | a | « | fa X | fa X | α χ | β X | a x | |
φ φ* | Μ Μ | Φ | Φ | *N | *CI | *Λ | *см | *CM | 4 |
X «β | * fa— | X | X | X «* | X | X — | χ-» | X·* | Ф |
d W | X Φ | d | d | *4 Cl | r4 Η | *4 CI | Λ 0 | r4 *4 | X |
φ-» « | d η | φ* | *—Г» | φ-Ο | **ο | *-*(·» | d | ||
Ρ* W | Φ* * | 0 | Cl | W φ | η φ | CM » | * | O * | fa— |
f* | © d | e* | p* | 0 *4 | 0 W | © *4 | 0 *4 | pfa »4 | © |
* ·φ | 0 | φ | Φ | φ ·φ | Φ ·φ | φ ·φ | φ ·Φ | φ ·φ | |
f* -* | « «φ | e* —* | P· —fa | C* ** | r* —fa | Γ* —* | Г* —* | Г* —* | φ <*ф |
Γ* *-fa | a | Й | fa | β | a | a | © β | ||
·* * | е | φ | |||||||
— X | •φ φ | — X | ~X | — X | -*χ | «οχ | ~χ | — X | ·· X |
0 d | —.X | tt 0 | « © | • *4 | « *4 | CO «4 | « <Η | fa w | —φ0 |
• ·» | Μ | ||||||||
X r· | φφ* | ХЬф | x m | xm | X Φ | X 0 | Ζ 0 | xtn | *© |
М d | X Φ | d Ci | d © | »4 «4 | Η W | »4 «4 | r4 *4 | H «4 | X (0 |
** * | Η d | r4 * | |||||||
0 w | Φ* Φ | d d | d d | Λ Ci | Γ* CI | Φ η | •4 Ct | © CO | — Я |
φ | Ο CM | 0 | © | © | Г* | Г* | Pfa | <«· | r* |
φ ·* | Γ* ·* | φ ·φ | φ ·φ | φ ·φ | φ ·φ | φ *φ | φ ·φ | φ ФФ | d ·· |
0 | © | 0 -φ | © — | © -φ | © —fa | © —» | © —fa | © —fa | φ^φ |
н α | Η | и | w | «< β | w a | ho | м a | ||
* | φ | Φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | Ф | d * |
1 X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | X |
Η | η | d | d | Cl | W | CM | Cl | d | 1 *4 |
η *— | d ** | d *-* | d *— | m *— | Λ *— | η ·*— | г» *— | n *-* | |
d 0 | d © | d © | d Ci | ^4 © | яМ Μ | *4 © | •4 © | Cl | Ο ο |
2 | 2 Μ | y 0 | 2 N | 2 ° | 2 | 2 ° | 2 w | 2 w | © d |
Q * | Q * | Q * | Q * | Q φ | Q * | X * | |||
υ «μ | CJ Г- | U d | CJ n | CJ Г» | υ r* | и е* | и Г» | O f* | S d |
d | Cl | d | 0 | © | 0 | Γ* | © | © | o |
d |
ТАБЛИЦАI
* | « | co | яЧ tn | ||
ο | ю | о | η | * | *to |
• | м | * | Η | in o | «0 to |
χ | X | ю | «0 1Л | r- · | |
Η | *ч | гЧ | H Г» | <ч tn | |
in | H » | H |4 | |||
* | W | « | ГЧ | «О | *c* |
tn | о | о | χ | IO r- | m * |
<4 | ь | co | Η | «1 r* | x in |
tn m | X | ю | CM » | n o | |
н сч | н | н | * | H (A | яЧ CO |
<ч | r* | «ο | * * | ||
• яЧ | * | * | φ | o co | o o |
о | о | о | X | in « | * m |
* | яЧ | η | Η | n o | X « |
л о | ю о | Ό о | w in | яЧ * | |
яЧ «1 | еч см | w о | * | «co | *m |
сч | сч | см | ο | o * | O to |
* ^4 | * яЧ | * W | tn | o in | яЧ Ot |
ГМ | о | tn | 4· co | UT *. | |
о * | co * | X - | •4 co | яЧ tfl | |
tO о | tn tn | и Ю | • * | *cm | |
яЧ Г* | *ч х | «*«п | o o | in o | |
сч | <ч | ш см | сч | oi w | X яЧ |
* | * r4 | 01 1-1 | to | co 01 | tn * |
СЧ CM * in *o —-»x X m X in o o in n X Ft яЧ | ^1 <4 * o *rt —»rt X яЧ X o tn ® ot CM n <n яЧ | o n * m *<4 ** x X r4 X tfl o O CO H X n яЧ | tn * n *x —*o X ГЧ U O ГЧ co r* ГЧ o CM яЧ | 3290(NH),302 1120,1080,101 | яЧ яЧ CM 94 <4 * «ο и* tn X ж X ж *·* * гЧ CO Ο ο η СЧ Γ» яЧ | яЧ CM * £ a m η η | ||||
r· | Ш | m | ||||||||
υ | 1 | ъ | ||||||||
• | to | co | СЧ | tn | r· | Γ* | • | to | 01 | |
Oh | 01 | in | № | n | «0 | Г* | η | in | ||
яЧ | 94 | w | f4 | яЧ | <ч | Η | ||||
fi | 44 | 44 | X | X | 44 | X | 44 | 44 | ||
iK | o | co | СЧ | tn | - m | ο | η | СЧ | ||
Д | to | CO | tn | X | X | m | «η | Γ* | ||
Й a | Y | V | V | Y | Y | Υ | Υ | Υ | Υ | Υ |
<4 | X | X | X | n | X | X | X | X | X | X |
a: | 0 |
«0 | a o | et | •4 сч | co | ||
a | • W | «в | β · | « | ||
• 1 | 1 1 | * 1 | * * | • 1 | 1 | |
r> | * + | сч | СЧ Ci | чр | ||
<4 | <4 Ci | *м | f4 W | w | ||
P> f· | Cl in | Ot β | Cl | η ο | ο | in |
© m | co o | © r* | pi | © r* | w | r* | 01 | in |
pi *r | ο fl | w w | r* | c· c· | « | pi | PI | N |
• 1 | • 1 | • 1 | 00 I | |||||
pi cn | 4f * | * | © | © | PI | © | tn | « |
m | ||||||||
»r· | in r* | a a | r· | «0 © | © | H | in | |
in cn | PI pi | r· a | c- | b- a | o | CM | a | © |
* w | * * | * * | * 1 | w 4 | * 1 | - 1 | • 1 | • 1 |
CM CM | СЧ CM | *4 »4 | o | O O | 9 | © | CM | © |
in in | in m | a a | a | © © | a | © | in | © |
CM | ||||||||
o | h | (4 | ||||||
cm | a | u | o | h | CM | |||
X | CM ЧГ | + © | CM | CM © | CM | CM Cl | «Н CM | CM |
CM W | O a | O a | O CM | O f | O ь> | o « | U n | o |
r4 f4 | cm h | Ci CM | cm r* | CM t* | CM <M | Π © | cm h | сч CM |
o . | X · | X - | X - | X - | X - | X · | X > | X · |
O C* | PI «4 | CM CM | PI © | PI © | o © | •4 n | O Г» | © CM |
fl Ol | Й | w P· | w c* | •4 t* | fi a | и a | *4 © | r4 © |
X CM | X л | X CM | X CM | X cm | X CM | X cm | X cm | X CM |
cn | ЧГ | © | © | © | fl' | © | PI | |
•4 | r4 | r-i | «4 | r4 | и | r4 | •4 | |
u | u | u | o | o | o | u | u | u |
·« | ·* ИЧ | ·* | ·* | ·· | ·» | ||
«* | Λ β | — | —. | ·« | Л-Ч | ||
s | * | •ο · | в . | a | и | ||
* | s | -X | •X | «X | |||
X | * | χ * | X CM | X « | X | X | |
r4 | X | гЧ *-* | CM *** | e4 ·— · | X | r4 | rM |
гЧ | *-*© | •*СП | •*<M | CM | *—· | ||
CM | o CM | PI o | a o | co | |||
in | O | * | CM * | PI * | f* | CM | гЧ |
ъ | PI | **Ч | * M | * r4 | PI | ч | |
Г* *·* | * | е* ·* | r* — | Г* ·* | CM | Ρ* | |
β | r* -*· | ·* | r* | ||||
·* 0» | — | ·· « | - | ·· | ·* |
— X | ·* * | a * | A « | л * | •ъ | #·> | |
β * | ·2·χ | *χ | ©X | ax | a | а | |
β * | X «Η | • CM | * | ||||
χ a | •Μ ** | X | x ~ | * | X | X | |
<ч 9 | X η | **© | CM | © | X | ЧГ | см |
·* * | CM ο | V κ | *^CM | «и | |||
© Ο | %* * | * | < · | CM · | © | ||
е | 9 Μ | • CM | Р» CM | © | Р* | © | |
* ·* | ιη | Ρ* ·· | * ♦* | * ·* | © | * | * |
co —* | * ·* | po —. | Г* | • | е* | Р* *· | |
β | Г* -**» | ·· « | a | a | с* β | а | |
·* « | * | •w ш | ·* * | ·« | •Ч * | ||
·* * | а χ | ~»x | nwX | -X | -мХ | ||
Ο «-Ч | • см | a «μ | a pi | *· | а | а | |
* | Ш Μ | X *- | * | * | • ?* | * | ч |
χ m | ft β> | X PI | X CM | • «4 | X | х © | |
W | SC 01 | *»01 | CM | X о | и | н ео | |
«4 *4 | * | *->» « | « | «4 * | ·* * | ||
Μ> <Ν | 9 a | 01 CM | P· CM | •-**4 | © | © © | |
Ο | Γ* CM | a | o | o | © | ф | © |
1П ·* | 01 ·* | . ·« | * ·* | CD ·· | СЧ ·· | • | « ·* |
* | * | a — | P· —* | * | * | гЧ ** | «ч |
Ж | ο η | f< | ”4 a | ο e | •ч а | н а | * а |
Μ * | W * | * | * | * | * | % | * |
X | X | 1 X | 1 X | X | X | I X | 1 X |
1 *4 | 1 ΡΙ | CM | cn | 1 w | 1 »ч | ЧГ | г4 |
Pl *·* | Pl *—’ | ||||||
Ο a | ο * | r-Ч CO | H | Ο Ρ* | О № | о | о © |
Μ | m η | 214 | 2 ° | (Λ CM | W х1 | ω © | ω *4 |
ϊ - | S - | Q · | o · | X · | S - | X · | S * |
Q f | Ξ сч | u Ю | Q PI | α r· | Q см | S о | S см |
ТАБЛИЦА I
о | « | ||||||||
0» | о | ||||||||
10 | irt | СЧ | |||||||
0» | ф | ||||||||
« * | *10 | « | « | « | « | ЯЧ | |||
ж ю | m » | «0 | о | яЧ | о | сч | |||
о л | «0 tn | φ | е | Ф | о | о | ·» | ||
сч ф | <m m | сч | ф | СЧ | Ift | 10 | о | ||
яч | H r* | яЧ | еЧ | н | «ч | 10 | |||
• | « | Ф | |||||||
* | -ш | • o | *н | * | « | « | « | н | |
о | О «0 | © Г* | Ф сч | Ф | яЧ | о | |||
© | Ф ф | СЧ r* | Ο «0 | Ф | Ф | 10 | ф | « | |
ф | сч | сч * | Ф | Ф | 10 | 10 | о © | ||
яЧ | яЧ * | f4 10 | яч * | ЯЧ | гЧ | яЧ | •ч | © ф | |
10 | o | b· | in е | ||||||
*« | *c* | « | « | « | « | яЧ яЧ | |||
о | о г- | o . | 10 CD | 10 | © | 0 | яЧ | ||
ф | о | ю ю | Ф | СЧ | Ф | ® | 10 | « * | |
ф 10 | ф · | сч φ | 10 * | <0 | 10 | 10 | 10 | о о | |
•ч сч | яч о | w ® | яЧ ® | гЧ | н | <ι о | 1П г- | ||
о | сч | Ш | CD | яЧ | CD | 10 © | |||
к | *® | *© | *© | « | « | *сч | *« | яЧ яЧ | |
Я | η | о · | ю <4 | o | 10 | © | ο α | « | |
W | ф * | г» о | w ffl | CD * | 10 | Ф | СЧ | с* * | « « |
ф о | * ф | Ф * | 10 r* | 10 | 10 | <0 » | Ф яЧ | е о | |
2J | яЧ Ф | яч ω | яЧ o | яЧ <4 | яЧ СЧ | н | н с* | яЧ С* | Г* Ф |
Е | о | Ф | o | CD | г* | о | ю © | ||
V | * | «о | *ф | • H | *® | « | *® | *яЧ | |
Ж | о | О Н | o ' | o | ο» | сч | СЧ | ||
Ж | ГЧ * | <4 Ф | 10 © | o - | 0» · | с* | о · | « * | |
д | 1Л о | ш * | φ СЧ | Ф r* | № co | 10 | и о | 10 О | о о |
гЧ СЧ | яЧ 10 | η o | яЧ СЧ | Η η | яЧ | *-*п | И 10 | СЧ Ф | |
яЧ | е* | ЯЧ | Ο | ГЧ | » N | яЧ | Ф сч | ||
X | * н | • ф | * * | *яЧ | « | 1Л н | *ч | яЧ я4 | |
ш | о | O 10 | Ο | η | о | ф | гЧ | ||
ф * | сч * | O « | СЧ * | сч * | сч | яЧ « | СЧ * | « « | |
10 о | 10 О | Φ © | 10 Γ* | 10 Ο | 10 | СЧ Ф | Ф © | о о | |
<Н С* | гЧ ГЧ | r4 r4 | гЧ φ | гЧ 10 | гЧ | 10 | |Ч СЧ | сч г* | |
гЧ | о | ο | сч | *сч | сч | сч сч | |||
* яЧ | • гЧ | *O | *яЧ | * яЧ | ч | * W | СЧ ГЧ | ||
-*0\ | X | ||||||||
X ' | х . | X o | X ' | X » | X | и ' | ? * | « « | |
о о | и О | 0-1 | υ ο | и < | и | **ф | и О | о о | |
*-*ф | **· | « | ***w | *я© | * ** | -« о | СЧ Ф | ||
10 см | о о | o o | Φ «Η | о « | <ч | 10 сч | сч сч | Ф сч | |
СЧ «Ч | СЧ яЧ | <4 « | Ο гЧ | © яч | © | Ф W | © ЯЧ | СЧ яЧ | |
о | сч | сч *4 | СЧ | о | © | «ч | © | ||
сч * | сч * | <4 яч | СЧ * | сч * | сч | сч * | сч * | ш « | |
о | о | * | φ | ® | сч | © | о © | ||
*Ф | *сч | *10 | *10 | «сч | *10 | *сп | *10 | СЧ 10 | |
—»сч | **.сч | *чф | я* W | ГЧ | *-*® | rt | яч СЧ | ||
X W | X гЧ | X w | X w | X -« | X « | X н | х w | СЧ яЧ | |
X | X | X h | X | X | X | X | X | ||
*<* « | |||||||||
о о | о o' | o in | ю o' | Ф яЧ | О Ф | о о | О Г* - | о о | |
«Ч яЧ | CD 10 | Ф φ | Ф яЧ | ® Г* | co о | α яч | CD Г* | о co | |
с* η | <4 ГЧ | СЧ <4 | сч η | <М « | <ч СЧ | сч Ф | И Ф | сч сч | |
СЧ ι4 | СЧ яЧ | сч яч | СЧ яЧ | СЧ ЯЧ | СЧ ЯЧ | Н яЧ | СЧ яЧ | сч *ч | |
CD | 10 | СЧ | ф | ||||||
и | f* | r· | 1 | 1 | 1 | © | 1 | ||
• | 1 1 | Ο | яЧ | ф | СЧ | © | © | 1 | «ч |
th | сч | r4 | ® | Ф | ф | сч | сч | ||
яЧ | яЧ | «н | сч | ||||||
•ч | V V | ν | v | V | V | V | V | Ϋ | V |
а | I 1 | I | I | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 |
ТАБЛИЦАI
* X | 19,25 | 1 1 | cc <·> N N « » II o o W W | r* r* CM CM fa * • CD «4 4 | r* w * 1 ЧГ CM | o Fl r* | 1 1 | N « » 1 N w | 1 1 |
50 | <0 | f* 05 r* CM | Λ w* | •4 | 50 | CM | O | CM | |
co | < cm см см cm | o o | 50 | C* | r* | Λ | 50 | ||
ζ | - 1 | • 1 | * *cm * * | * * | » 1 | * I | * I | « 1 | fa | |
ο» | •4 | CO 0 ·Μ Cl | at oi | r* | o | tn | co | ||
r4 | r*HH i4 | w | •4 | ||||||
< | <4 | 10 10 ON | CM o | 50 | CM | o | CM | 50 | |
* η — | Γ* | co | O <4 W «·» o | CM CM | m | o | Ф | o | tn |
Stt 9£ U | » 1 | • I | * «fite · * | * * | » 1 | ·. t | - 1 | - 1 | • 1 |
1?ί | cm | m | cm cm 10 m | *C | CM | tn | * | < | |
SE V | « | ||||||||
If | « | ШИ 3HO | r* o | t*· | •4 | «4 | CM | CM | |
fi J at | P* | < | co N U « <e | o o | 50 | 10 | CM | Ю | |
• 1 | - 1 | *> fa«4 * * | fa * | * | w 1 | • I | * 1 | * 1 | |
50 | 05 | Ο o 0 co co | 00 co | m | r* | in | co | ||
sx | m | 50 | m ю u φ 50 | in tn | 50 | 50 | 10 | tn | |
CM | |||||||||
al | o | ||||||||
cm | CM | CM | n | ||||||
fa | z | o | CM | CM | o | ||||
CM | CM | o CM | CM | o | o | m | CM | * | |
2 | O T | O <0 | fa o O m | X CO | CM co | CM r* | O 0» | ζ co | O co |
CM CM | CM CM | H b CM CM | r> cm | Z <4 | X CM | CM CM | CM CM | <M CM | |
A | z - | Z * | u - z - | fa - | M * | fa - | Z ' | fa >· | Z ' |
*4 Ό | W CM | O O сч co | «Μ o | CM CO | « o | CM r*· | CO 10 | cm r* | |
W Oi | H | Η « W Cl | <4 4 | Η Ό | w « | W <0 | H CM | <4 CO | |
e | X <4 | X <N | X n Z СЧ | X r> | X CM | X n | X Cl | X n | X CM |
3 | Я» | < | * CM | in | tn | 10 | |||
n | o4 | «4 | 4 «4 | r4 | •4 | «4 | 04 | ||
LU | u | u | U CJ | u | u | u | u | V | u |
-fa | »* | ·* | ·* | ·* | »fa «fa | ·* | |||
•fa | И fa | '·- а | fl | -Cfa w«fa | . fa | ||||
a e | •3 - | a | 6 ' | а | a а | Λ | |||
M | fa fa | *x | fa | fa fa | fa | ||||
X X | X N | X | X n | X | X X | X | |||
X | 4 CM | CM *— | «4 | CM *-* | CM | CM CM | CM | ||
•4 | fa·* | -Ό | ^90 | ||||||
4 50 | CM «-4 | Λ | ЯГ w | tn | CM CM | 10 | |||
co | co r» | < * | <P ·* | M « | < CM | «0 | |||
<o | fa fa | • 4 | * | *•4 | fa | fa fa | fa | ||
fa WS | r· r* | r* ·· | r* fl ** | Γ* — | CM | > «4 | r* -* | ||
r* 6 | a — | WS | -6 | •fa | a | ||||
• | fa | ·· * ·* fl | ·* fl | -X > | — a | «fa | • fa | •fa fa | |
·* X | -**»s *“* * | см x | * | ««a | ~X | ||||
и-fa^ | < ax | Ό X | o —« | а z | a | a - | o « | ||
a *·* | *”—* * w | *CM | *fM ** | *CM | fa | «X | |||
* w | X N Ж — | X — | X * N | X — | X | X | X 10 | ||
X » | WO Ci О» | CM o | e4 *r4 | *4 CM | CM | CM | w o« | ||
c4 * | ** h *-*o | **CM | **«M * | **CM | *-*· tn | fa | |||
>— o | cm 4 CM * | 05 *> | r* H | - | CM | CM »4 | CM o | ||
CM | CM tn 4 | Ю | Γ* ·* | 50 | tn « | o | |||
•4 ·* | fa »fa * ·* | * ·* | ·» | * | fa | *CM | fa «fa | ||
CO « N «· | N | r* | r* ·* | r· ·* | co | ||||
Ε» . | co fl | a a | a | o a | w·· | а | a | ||
fa | •fa fa ♦* · | ·* * | •Ш * * | ·* · | •fa fa | .. CT | •fa * | ||
w | -X | — X X | -~x | «XX | -«X | ~x | |||
2* | wfas«4 | и w aw | fl ~4 | fl «4 CM | а x | а < | α x | a w | |
r | a·«* | fa** fa*fa* | * 4«· | fa | *CM | fa | |||
y | • o | X Cl Ζ o | X o | X » * | X — | Z co | X »- | X N | |
Q. | X <v | *4 CM 4 CM | W 04 | «4 O CM | •4 CO | •4 Q | f4 M· | 04 «4 | |
z | r4 * | ** * fa | ’'C* « | 4* * ·> | **ro | fa | *—’<M | ш | |
**CM | 05 CM CO CM | CM CM | CM r* |4 | Ю « | W o | Г4 * | 10 N | ||
ας | n | «Г 50 | 50 | r* | CO CM | o | CO ЯГ | 50 | |
10 ·* | |||||||||
* *s | 4 —fa O ** | in —*< | m | tn —* | co —* | Λ —*—* | •4 wfa. | ||
w Я | we w a | w a | w-Q | <-> 4» | w a | <-» a a | w a | ||
H * | fa * | * | fa | fa fa | fa | ||||
X | IX IX | 1 X | 1 XX | 1 X | 1 X | 1 X X | 1 X | ||
1 4 | •4 я4 | CM | <4 *4 | •4 | r4 | CM CM | CM | ||
CM | CM *-*** | CM ** | CM *-**-* | ||||||
o M> | ON On | «Н a | *4 Г* < | •*4 O | o | «4 Щ 50 | Ο O | ||
v> cm | Й <0 И w | и «r | Q CM »4 | 2 ° | « N | У 054 | W 10 | ||
Z * | X » X - | Q * | Q * * | Q * | S ' | Q - - | |||
S r* | δ r- g | и СЧ | Ο N <4 | o «> | Q CM | U N W | Q CM | ||
eu | |||||||||
φ | |||||||||
2 | M | CM | CM 4> | tn | 50 | r* | CD | 0« | o |
P4 | CM | CM | CM CM | CM | CM | CM | CM | IM | CM |
£4 | . | ||||||||
E4 |
* Λ ο | » | * σι ο | « σι η | ||||
% * | η Ο | σι | η | C4 | |||
•4 Φ | «© | *4 | «Μ | ||||
Φ | Γ* | σι 9 | |||||
φ | * * | σι * | *© | * | |||
η | σι t*· | σι σι | η ο | © © | ο | ||
Η | ct ο | * © | *4 Φ | Φ Φ | 00 | 0 | |
* Η | η «0 | * 9 | η | C4 | |||
Η | *4 * | Ο * | •4 · | W | Ο | ||
ο | * ·» | © | 1-4 © | Ο | «4 | ||
σ* | *<4 | Φ © | * f4 | « | Φ | ||
Φ | « β | Ο β | «4 9 | Ο 9 | σι | гЧ | ο |
σι * | « * | 9 | ο | σι | |||
φ σι | φ σι | σι © | Π · | η | » | © | |
* | Π 9 | Η η | η се | •4 σι | *4 | «4 | |
Г* | Ю r4 | co | Φ 0 | φ | • | ||
<4 | *4 *4 | » Ш | «4 Η | *» | » | ||
Λ | * « | ο ο | Ш « | σι | Ο | σι | Ο |
•4 Γ* | 0 Ο | ο · | Φ | Г4 | η | ||
0 β | σι« | 10 Λ | φ σι | η | σι | r4 | |
* | W * | Φ 0 | *4 CO | f4 | •4 | W | |
ο | Φ «4 | ο | «4 «4 | «0 | |||
> 0 | Γ* Φ | *σι | » » | » | «σι | » | * |
Λ <4 | © « | ο co | σι © | 0 * | σι φ | 0 | |
«4 «0 | я4 *4 | 40 * | Ο <4 | φ σι | σι φ | 0 | С* |
« · | σι σι | σι и | φ σι | η | *4 | ||
* * | *4 W | гМ r< | *4 σι | Г4 * | 0 | ||
ь <4 | • 0 | 01 | « * | Ο | Г* | ||
σι σι | » * | Ο 0 | » » | *φ | σι | « | |
σι « | ο σι **» | Ο Ο | σι φ | 0 Ο | σι r* | *4 | 0 |
Μ | ΗΜ | Φ co | σι *4 | σι φ | « | С4 | |
« | Г- <4 ·*-* | 9 σι | «4 «4 | Φ Ο | φ * | m | |
*ο | ΗΗΠ | «-4 * | » · | *4 *4 | «4 σι | •4 | |
η σι | * »10 | Ш | σι σι | •4 | β ~ | ||
<4 ο | ^ — {ч | *η | Γ* <4 | * w | ** fi | ||
φ ·4 | Й - | Ο ο | σι <μ | 0 © | σι | Ο 4^ | Ο |
Η | Ο ·4 | W <4 | <4 CO | <4 * | <4 Ο | 9 | |
* | Ο β s' | <4 * | * * | σι ο | σι ο | Φ © | η |
«β | © | μ σι | ο ο | ft f-4 | «*01 | r 1 CO | •Η |
^»*4 | Μ η W | Φ | ♦μ σι | CO | |||
X Η | ΝΗ» | *© | <4 C4 | » * | » * | * | |
0*4 | * * © | Ο *4 | <4 «4 | σι © | 0 * | Ο | |
* | φ * | » «ο | Φ 9 | r* ο | 0 0 | Φ | |
Ct * | ιι~ | 9 σι | οοβ | σι *4 | σι γ* | «* W* | Φ |
<4 ** | WWS g | <4 Γ* | C4 Γ* Φ | W «4 | w σι | ο ο | *4 |
<4 · | <4 9 ** | •4 | « «4 * | *4 φ | |||
СС *-* | 9 W Λ | * W | «4 0 | * Ш | » * | Ci Cl | * |
ο | Π Π CO | ο * | * ·σ> | Ο ο | σι ο | Cl «4 | 0 |
*η | η η σι | Ct ο | σι © φ | ο η | © φ | Φ | |
« » » | σι φ | © σ* * | (4 ГЧ | се ο | * * | σι | |
S «4 | ct се | φ Ν 0 | <4 *4 | <4 »4 | ^4 | ||
X | <1 | w | С4 |4 *4 | 0 0 | |||
** % | Ч.Ч.1. | » » | • | » · | * | ||
ο ο | Ο Λ Ж | Ο ο | ο σι * | Ο © | ο ο | 0 © | Ο |
9 *4 | (0 ο « | Ο φ | σι σι © | σι σι | 9 9 | σι η | (Μ |
Ct η | Γ» W Ο | η Ct | ct η φ | <4 <4 | <4 Ο | се η | <4 |
Γΐ <4 | r> W W | η «4 | Π *4 Γ*· | Π Г4 | Π *4 | η «4 | 14 |
υ • | η 1 «4 Φ *4 | W Ό © 1 1 1 οι m β Ο Γ- « r4 «Μ W | ο . Φ Φ Φ <4 II II CO <4 <4 «4 σι φ се , φ •4 Η *4 r4 | 179-81 108,5- 110 |
«4 X | Υ | Υ Υ Υ | Υ Υ Υ Υ | Υ Υ |
<4 X | X | XXX | XX XX | η χ δ |
U < | ||||
ο< ω 2 | <4 П Φ | σι φ γ» co | 01 Ο | |
5 © | η | η η η | η η η η | Π Φ |
Ю | H | 91 | |||||||
cm | « | 10 | |||||||
1 | 1 | 1 1 | * 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | * 1 | ||
Г* | CM | f4 | |||||||
•4 | •4 | ||||||||
m | 10 | n | co | 10 | CM | CM | •4 | ||
• | M | m | Γ* | <n | r* | «4 | CM | ||
* | 1 | * 1 | * a | r* | * 1 | « 1 | * 1 | * 1 | * |
91 | H | co | t* | 91 | O | 0« | 0 | 0 | |
H | « | *4 | •4 | *4 | |||||
01 | cm | to | <П | cm | 91 | < | |||
o | co | 00 | 91 | CM | IA | r* | |||
* | 1 | » 1 | * 1 | Ш | ' , | * 1 | * 1 | * 1 | * |
r· | m | n | w | IA | IA | IA | |||
w | |||||||||
«4 | |||||||||
•4 | r4 | d | 5 | cn | 10 | 9» | r*· | 91 | |
co | CM | u | 91 | >0 | *r | r* | CM | ||
* | 1 | X 1 | * 1 | * 1 | * 1 | * 1 | x 1 | X | |
*4 | 91 | 1Ч | CM | 10 | CM | 0 | - *4 | ||
r* | «0 | ifl | υ | 19 | 10 | 10 | 10 | 10 |
CM | CM | CM | < | см | |
O 10 | O co | Z CM | O 91 | 0 91 | 0 |
CM n | CM CM | n n | CM CM | CM CM | CM |
X - | z - | Й. * | z * | z - | 2 |
0 <r | «0 CM | H co | « 10 | * 0 | 10 |
CM co | •4 * | •4 CM | •4 9 | •4 r* | i4 |
X <4 | X CM | X n | X CM | .X CM | X |
r> | 4> | < | in | in | tn |
f4 | »4 | r4 | w | r4 | |
CJ | n | c | u | u | υ |
И^Х | <0 *-* | •X | •x xx | ·« | Tit | |
- | «% ·· | * 9 | - Й | |||
X | MJ ·· | CO * | 8 | ' | 9 | 8 |
X | • 1Λ — | -IS | X | «X | X | w |
* -< | X *H | «4 | X | x ·» | X | X |
X ~ | CM CM x | 6 **“’ | CM | *4 | CM | CM |
w co | **01 91 | *V « | '—’Г* | |||
***© | 040 | X '« | 91 | M 0 | co | t* |
10 * | IA СП | № · | 10 | H * | CM | CM |
CM »4 | * ·* I | ’—’CM Λ | • | • w | X | * |
·* * | ~x | «« « | ~x | -.a | ||
C“x | Ό <4 σ> | lb* | ΪΤ | 8 X | a w | 8 ν |
**-*n | M * | * | «•4 | X | x«^ | |
X 0« 'Ok | CM ·* co | X 0 | x·— | X 0 | X « | |
X № | CM H 91 44 | '-«1 | CM co | 4-i 91 | rt 91 | CM O |
CM M | W «см * | H 8Ц | w « | wm | ' « | V·* x |
* | φ H H «4 | Ш « | CM 0 | CM * | *4 0 | CM w |
r* CM | 10 H | ~x <0 | 91 | CM CM | CO | <n |
<4 ·* | X ·· ·· | -8.П * |
0 0 | O CM |
CQ cn | W IA |
z * | z « |
a cm | Q CM |
1 1 | f* m « 1 r* гЧ | |
tf> | w | |
0» | <0 | |
* 1 | * 1 | |
η | co | |
Η | ||
см | ч> | |
ο | ю | |
* I | * 1 | |
Λ | w | |
ο | 10 | |
co | см | |
* 1 | * 1 | |
91 | 91 | |
Ю | ΙΑ | |
(Μ | ||
ο | ||
СЧ | ||
ο ο | ζ η | |
η Η | <η η | |
ζ - | fe * | |
Ю Η | Λ | |
44 ο | ιΗ <4 | |
X η | X cn | |
ιη | 10 | |
«4 | ο4 | |
υ | υ | |
·« * | •χ *Χ | |
^N10 | *-» β | |
Λ X «4 * | σ ' | |
1 CM * Η | • ϊ | |
SINS | X ЧГ | |
•η ι < | (Μ *-* | |
Ν *® * | **ю | |
ΪΌ ΝΓ> | <4 «Μ | |
01 · * 1 | CM * | |
1 ΪΝΗ | χ*4 | |
Μ χ -χ | Γ* ·* | |
X*-^X*J φ | ||
5J сп см *«< | - 6 | |
'«XX >. | * | |
χ 'U η α | ο X | |
Hl· 1 WO | * »4 | |
»· ·« Μ ♦ U | X — | |
Ο —>,<4 ο. | гЧ Μ* | |
ο«χ -ο | ||
* 1 4J 44 | 91 ’* | |
«0 χ <· ·» Ο | <0 44 | |
« ·χ | ||
~ Η Ν X и | r* —* | |
XXX 1 Η | a | |
ΧΗ«Η| | •X * | |
II* * | ||
«hr* ί ϊ | 9 <n | |
* *1 Η* | *1 | |
X ΝΡ) > — | X л | |
НД * QaP* | •ч m | |
ήλ ο·ο «ο | *— * | |
<4 1 · U · | 01 CM | |
• η X 0.0 | 01 | |
• •«01 | * ·« | |
*— | 10 —4 | |
Ηήπ ϋθ | •4 0 | |
χ0ΐ > « | * | |
1 X ·οο | 1 X | |
<4 гм * ·* | m | |
— ~ ί« | cn *— | |
ο ·*** *см | «-Ч r* | |
W Г* <4 X X | y CM | |
Ζ * ·η ο | Q - | |
δ γ* χ *» ι | U <n | |
Ο | 0 | |
Π | < |
ТАБЛИЦА I
Ο | Ο | * | |||
m | CM | ΙΑ | |||
ο | Ο | 00 | |||
w | *4 | * | <4 | ||
ο | γ4 | ||||
* | * | co | % | ||
Ο | Ο | Ν | Γ* | ||
CO | φ | ο | |||
ο | ο | η | |||
* | r4 | ||||
W | * | ||||
X | * | CM | ο | ||
ο | ο | φ | * | ο | |
•4 | ο | Η | η | ΙΑ | |
Η | Η | Ο | |||
•4 | Η | * | * | •4 | |
η | ο | ||||
« | φ | *4 | |||
ο | ο | ΙΑ | Φ | ο | |
W | ο | Η | Г4 | Η | ο |
СМ | <4 | »Η | ο | ||
«4 | % | ΙΑ CD | •4 | 01 | |
ο | <4 CO | ||||
φ | ΙΑ | • | • | ||
ο | ο | ΙΑ | * | ο | ο |
σι | Ш | Μ | • CM | Η | CM |
η | φ | Ο Φ | CM | η | |
ι-4 | * | Φ m | W | «4 | |
ο | ΙΑ | ||||
«» | * | 00 | W · | * | * |
ο | ο | ΙΑ | • φ | ο | ΙΑ |
Γ* | CD | *4 Φ | Ο Φ | φ | σι |
φ | φ | CD | ο | см | φ |
r4 | •4 | • 00 | ΙΑ *4 | «4 | •4 |
Г* | W | ||||
χ | * | см * | * · | * | |
ο | ο | Φ »4 | Ο CM | Ο | Ο |
сч | •4 | *4 Φ | «4 ρ4 | ο | φ |
Λ | ιη | «4 | Φ и | φ | ΙΑ. |
«4 | »4 ' | • •4 | •4 «4 | #4 | •4 |
* | |||||
• | * | Ζ * | · | % | |
ο | Ο | ο ο | Ζ СЧ | Ο | ΙΑ |
е* | η | *-*ο | ο η | σι | Λ |
ΙΑ | ΙΑ | φ Η | **Η | φ | Φ |
«4 | Ο Г4 | Φ *4 | W | ||
Ο | Ο | ||||
* | * | CM * | СЧ · | * | * |
ο | Ο | см | CM ΙΑ | ο | ο |
« | F* | • φ | • co | Γ> | φ |
CM | Φ | *-*<4 | ^r4 | ΙΑ | <4 |
<4 | «4 | Ζ *4 | Ζ w | •4 | «Μ |
X | Ζ | ||||
* | * | « | 4* · | • | * |
ο ο | Ο | ΙΑ Ο | ΙΑ Φ | Ο | ο |
Φ η | CM | 00 φ | Γ* ΙΑ | CM | φ |
СЧО | CM | <4 <4 | CM CM | см | η |
<4 *4 | co | η я4 | η ·4 | сч | η |
ι m | ο | ο | ||||||
Г* | « | ΙΑ · | ΙΑ | Г* | 01 | Γ* | ||
υ | 1 | I | • CM | I | 1 | |||
• | ΙΑ | «4 | *4 φ | co | ΙΑ | co | 0* | |
fa. | Φ | Φ | Φ *4 | φ | Π | η | «ο | |
*4 | Η | W | Η | *4 | •4 | •4 | ||
' #4 Ζ | V | V | Υ | Υ | Υ | Υ | Υ | Υ |
η | η | C4 | ||||||
CM X | X | δ | δ | X | X | X υ | X | X |
Μ < | tp | φ. 0 | 0 | Г0 | $ | |||
X | ο ш | > | W | Λ X | Ο | 0 | ||
ο< | ||||||||
φ | ||||||||
S | r4 | CM | η | φ | Ш | Ό | Г· | X |
9 | Φ | φ | φ | φ | φ | Φ | φ | φ |
ο< | ||||||||
И |
Ό | л | л | ▼ | at | |||||||
to | яг | л | « | л | |||||||
* | 1 | 1 | 1 | 1 | ( | * 1 | * 1 | * 1 | * 1 | 1 | |
ο | л | to | л | сч | |||||||
с* | л | сч | сч | л | |||||||
«г | сч | г> | ф | co | to | л | at | ||||
л | л | «0 | tn | л | л | to | сч | ||||
* | 1 | л | * | 1 | ч | 1 | » 1 | ч | | Ч | | ч 1 | ч |
г» | «0 | ш | co | л | св | at | о | ||||
л | Л | л | |||||||||
Ок | |||||||||||
« | о | t0 | сч | X | л | о | ч· | ||||
л | * | at | 1Л | о | to | tn | сч | < | |||
ч | 1 | Сь | 1 | ч | 1 | ч | | * 1 | « 1 | ч | | ч | |
η | τι | * | η | < | < | ||||||
л | |||||||||||
л | 9 | л | л | сч | ш | л | to | ||||
an | 0 | * | ш | сч | л | л | at | л | |||
* | 1 | Л | ч | 1 | ч | 1 | ч 1 | ч | | ч | | * 1 | ч |
ю | с | Л | co | ю | л | л | Л | Л | |||
и | to | ю | rft | ш | tn | to | to |
ТАБЛИЦА I
о | ||||||||
сч | Л | сч | сч | сч | ||||
X | о | о | о | о | ||||
сч | сч | * | сч | сч | сч | сч | * | |
Ч O' | О Ок | о ® | X β | X Ot | X -ч | X ю | о | « |
Li «Ч | Л ГЧ | η сч | л сч | in <ч | U сч | Л Л | л | л |
П « | X > | X * | ь. . | ь - | а - | о · | X | ч |
л л | η л | η л | л to | η о | ш ш | ш о | л | л |
•Ч 9 | <4 Ό | Л co | Л ГЧ | Л tO | «>4 П | Л at | Л | л |
X r> | X <4 | X см | χ п | X <·> | X η | X N | X | л |
in | ю | яг | ю | to | Ю | л | * | |
л | л | Л | Л | Л | Л | Л | л | |
υ | и | υ | и | и | и | и | и | |
•ч | •ч | •ч | •ч | ч |
-ч0 | 4*4 | N | ||||
е * | Ό | Ό | и | •ч | τι | X _ |
*х | • | ч | ч ч | ч | V 0 | |
X л | X | X | X X | X | -ч ♦ | |
л ** | л | Л —ч | < л | Ч 04 | л | — ►> ХМ |
**л | ч^ | **а | X | — - а. - | ||
л л | Л | Ю ч | л л | п Е | л | X С 0 «ч |
л * | л | *Z | л л | —- V | л ·* | X - й |
* Л | ч | *w | Ч ч | Ό х | чмч | ι х a - |
л ·· | л —* | л *-* | Л Л | W СМ | л · | »см о «— |
·* е | •ч ч | ·» «Ч | •ч «·4 | л | -X | • шун |
~х | * | -чв | ·* л | *чП | хг»>> | |
ΐχ | •о ·» | О <ч | а * | «*ч ч | »> . о a | |
* л | Ч ч^ | * | *х | а л | • г | ’-'СМ - о |
X*-* | X 0» | X - | х л | ч Оч | X яг | е- е и |
л л | л л | СЧ «ч | л *-* | X** | Л | Ю ·* « Оа |
**л | Ч^ ч | — ·Μ | ч-» л | л е | **л а | .«I о |
* | to Л | « · | CO Л | о - * | г- · w .-< «п | |
Λ л | л | и | * | л ас | to - X | O’- 0 X |
ч ·· | ч «ч | • С | ч | to л | - σ® >и | |
Л *ч | л ** | е о | л ·· | ч ** | ле** | ^-ч О U t |
а | а | a | л л | ч Л | X J » · | |
•Ч Ш | ·· ч | ·« « | «* a | ·· л | — X л | О <0 СМ β в» |
-чХ | ~х | «•ч. Ч | Ч | О-*Л ч. | - 1 --Ч |
X ю | X о | X о | X -- | X — | X г» — | X в « — *> |
л л | л л | л л | •ч см | -Ч N | «ч «<4 0·· | |
Яв* ч | ч* ч | * | >—гЧ | — X | —« л> | — Я -ч « |
л л | ш л | at л | о « | СМ г> | « · | см - » - N |
л | л | to | (- СМ | <0 1 | гЧ — *1 | α х <-«ч χ |
ч *ч | ч *ч | ч «ч | ч *ч | •ъ | с | • П CM 1 « |
Λ *ч л а | to «-Ч л е | to «>4 л а | Ш -ч л а | Ш ч — ч р | r-TJ · •ч« О> | <Л —X Ό « •ч « 0 н г» |
Пример 50: Получени са таблетки, съответстващи на следната формула:
- Съединение от пример 1 20 mg
- Ексципиент q.s.p. 150 mg (Състав на ексципиента: лактоза, амидон, талк, магнезиев стеарат)
Пример 51: Получени са таблетки, съответстващи на следната формула:
- Съединение от пример 2 20 mg
- Ексципиент q.s.p. 150 mg (Състав на ексципиента: лактоза, амидон, талк, магнезиев стеарат)
Фармакологична активност
Методи за биохимично изпитване
1- ви тест
Едем на крак на плъх (ΡΟ-R), предизвикан с карагинан.
Един час след оралното приемане на изпитаните съединения и контролното средство от групата плъхове (п - 6-12, CFHB мъжки, с тегло между 169 и 180 g) се инжектира 1 mg карагинан, разтворен в 0,2 mi солеви разтвор, във възглавничката на стъпалото на задното дясно краче. Другото задно краче се инжектира с контролен солеви разтвор. Оточните реакции на крачетата са отчетени 3 часа покъсно.
2- и тест
Едем със забавена свръхчувствителност на крак на мишка (DTH-M)
Групи от мишки (п“8-10), мъжки CD-1, с тегло между 25 30 g са сенсибилизирани чрез подкожно инжектиране на 1 mg метилиран говежди серумен албумин (MBSA) в обем от 0,2 ml солеви разтвор /емулсия на комплексна добавка на Freund (FCA). Контролните групи се инжектират със солеви разтвор/емулсия FCA. Оточните реакции DHT на крака се отчитат 24 часа след предизвикването във възглавничките на стъпалото на дясното заднокраче с 0,1 mg MBSA в обем от 0,05 ml солеви разтвор на 7-я ден след сенсибилизирането. Другото задно краче се инжектира с контролен солеви разтвор. Изпитваните съединения или контролното средство се приемат орално един път на ден през 4-ия, 5-ия и 6-ия ден и 2 пъти ва ден през 7-ия, един час преди и 6 часа след предизвикването с MBSA.
З-тест
Едем със забавена свръхчувствителност на крак на плъх (DTH-R)
Групите от плъхове (п=8-12, мъжки CFHB, с тегло между 160 и 180 g) са сенсибилизирани чрез подкожно инжектиране в основата на опашката с обеми от 0,1 ml FCA* Групите за отрицателен контрол се инжектират с непълна добавка на Freund. Оточните реакции DTH на крака са отчетени 24 часа след предизвикването във възглавничката на стъпалото на дясното задно краче с 0,4 mg антигенен акстракт на Mycobacterium tuberculosis в обеми от 0,2 ml солеви разтвор в 7-ия дея след сенсибилизирането. Другото задно краче се инжектира с контролен солеви разтвор.
Изпитваните съединения се приемат орално един път на ден през 4-ия, 5-ия и 6-ия ден и два пъти през 7-ия ден, един час преди и 6 часа след антигенното предизвикване.
Резултатите от тези тестове са дадени в таблица II.
Дозите са дадени в mg/kg.
η | доза | ο κ | ο № | (οτ) | Ο Η | ο Μ | ο Η | ο Η | ο X | ο яЧ | ο яЧ | ο л | o R | |
j | σι | 0* | co | X | СЧ | 01 | ο | ж | ο | <η | A | |||
40 | 1 | X | « | « | X | φ | X | ιη | η | X | Ш | см | r | |
•4^ | ||||||||||||||
ж | ο | Ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | n | ||
Λ | ο | η | η | η | η | η | η | ο | Г» | η | яЧ | |||
Ж | *** | Ж | ЧмО | ЧмО | ||||||||||
CM | ||||||||||||||
1 | X | X | Г» | Г» | Γ* | Η | Ж | co | CM | r* | o | |||
40 | 1 | с« | Λ | co | Γ* | η | < | co | Ю . | W | « | X | 01 | |
ί | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | o | ||
8 | «η | η | ιη | ιη | 1П | 1Л | tn | ιη | <η | •η | tn | ΙΛ | ||
& | *·* | ** | ** | «Μ> | 4·* | *** | ** | |||||||
1 | Ю | X | « | « | X | Μ | co | X | CM | η | co | 1«· | ||
X | CM | η | X | Ν | <4 | η | η | 1 | η | |||||
1 | ||||||||||||||
J | X | Ш | ΙΟ | CO | 0» | ο | ιη | 10 | Γ* | co | o | r> | ||
£ | Ж | ЯЧ | ГЧ | яЧ | <4 | <4 | CM | CM | <Μ | CM | n | n |
Claims (10)
1. Нови 3-циклоалкилпропанамиди, с общи формула (I) в която R1 представлява циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, R2 е водороден атом или алкилов радикал, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома; R3, R4, R3, R6 и R?, еднакви или различни, означават водороден атом, халогенен атом, алкилов линеен или разклонен радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, алкокси линеен или разклонен радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, тиоалкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома, един от радикалите -(СН2)я - CF3, - О - (СН2)_ - CF3, -S- (СН2)ш
- CF3, в които m представлява цяло число от 0 до 3, един от радикалите -CF2 - Hal, - OCF2 Hal,
-<CF2)n-C<-Hali .
Hal2
-O(CF2)n-C^Hah . -S(CF^-C^ali . XHaJ2 или O(CF2)n - CF - Hal3 - CF3, в които η означава цяло число от 1 до 3, На1р На12, еднакви или различни, Hal и На13 представляват халогенни атоми или R3, R4, Rs, R6 и R7, еднакви или различни, представляват нитрогрупа, азидогрупа, нитрилна група, - CO - R’
- група, в която R’ представлява хидроксилов, алкоксилов или алкилов радикал, включващ от 1 до 3 въглеродни атома, R4 и Rs образуват заедно групата - О - СН2 - О -, техните тавтомерни форми, както и солите им, получени чрез присъединяването на органична или неорганична основа.
2. Нови 3-циклоалкилпропанамиди, с обща формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че в споменатата формула (I) R3, R4, Rs, R6 и R7, еднакви или различни, представляват водород, флуор, хлор, бром или йод, метилов, етилов, тербутилов, метокси, тиометилов, трифлуорметилов, трифлуорметокси, трифлуорметилов, пентафлуоретилов, бромдифлуорметокси, ацетилов, хидроксикарбонилов, метоксикарбонилов, нитро, азидо, нитрилов радикал или R4 и Rs образуват заедно групата - О - СН2 - 0, R2 представлява водороден атом или метилов радикал, R, има вече споменатото значение, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганични или органични основи.
3. Нови 3-циклоалкилпропанамиди с обща формула (I), съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че в споменатата формула (I) Rt представлява циклопропилонв радикал, R^ е водороден атом или метилов радикал, Rj, R4, Rj; R6 и R7, еднакви или различни, представляват водород, флуор, хлор или йод, метилов, трифлуорметилов или нитро-радикал, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганична или органична основа.
4. Съединения с обща формула (I), съгласно претенция 1:
- 1-(4-нитрофенилкарбамоил) -2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
- 1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил,
- 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2циклопропил-2-оксопропионитрил,
- 1-(3-метил-4-трифлуорметилфенилкарбамоил)-2-циклобутил 2-оксопропионитрил,
- 1-(4-циано-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил, както и техните соли, получени чрез присъединяване на неорганична или органична основа.
5. Метод за получаване на нови 3-циклоалкилпропанамиди, с обща формула (I), съгласно претенция 1, както и на техните соли, характеризиращ се с това, че протича реакция между съединение с формула (II):
NH
Аг (II) в която Rj, Rj, R4, Rs, R6 и R, имат посоченото вече значение, и киселина с формула (III) или нейно функционално производно:
с цел получаването на съединение с формула (IV):
в която Rj, Rj, R4, Rj, R6 и R7 имат посоченото вече значение, след което полученият продукт реагира последователно с натриев хидрид, ако е необходимо, в присъствието на катализатор, какъвто е например имидазолът, след това продукт с формула (V)
Hal-CO-R, (V) в която Hal представлява халогенен атом, a R] има вече посоченото значение с цел получаването на съединение с формула (I), което се изолира, и ако е необходимо се превръща в сол.
6. Метод за получаване на нови 3-циклоалкилпропанамиди, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че
- реакцията между продукта с формула (II) и киселината с формула (III) или нейно функционално производно, се извършва в присъствие на диизопропилкарбодиимид или дициклохексилкарбодиимид в безводен органичен разтворител като тетрахидрофуран или дихлорметан,
- функционалното производно на киселината с формула (III) може да бъде напри- $ мер цианоалетилхлорид, получен in situ чрез взаимодействие на цианооцетна киселина с фосфорен пентахлорид,
- реакцията между продукта с формула (IV) и натриевия хлорид се извършва в безводен органичен разтворител, като например тетрахидрофуран.
7. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат новите 3-цикло-
15 алкилпропанамиди, с обща формула G), съгласно претенция 1, както и техните соли, получени чрез присъединяване на фармацевтично приемливи киселини.
8. Лекарствени средства, характеризи-
20 ращи се с това, че съдържат новите 3-циклоалкилпропанамиди, както са описани в която и да е от претенциите от 2 до 4, както и техните соли, получени чрез присъединяването на фармацевтично приемливи киселини.
9. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че включват в качеството на активен компонент най-малко едно от лекарствените средства, както са описани в една от
2Q претенциите 7 или 8.
10. Като нови промишлени продукти, продуктът с формула (IV)
ΝΗ--С
I
Cfi—CN
GV) в която R3, R6 и R7 представляват водороден атом, R4 представлява метилов радикал, R5 представлява трифлуорметилов радикал.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909023535A GB9023535D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Chemical compounds |
GB919105516A GB9105516D0 (en) | 1990-10-30 | 1991-03-15 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61924B2 true BG61924B2 (bg) | 1998-09-30 |
Family
ID=26297867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG98526A BG61924B2 (bg) | 1990-10-30 | 1994-02-23 | Нови 3-циклоалкилпропанамиди, техни тавтомерни форми и соли,метод за получаването и приложението им като лекарствени средстваи състави, които ги съдържат |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5240960B1 (bg) |
EP (1) | EP0484223B1 (bg) |
JP (1) | JP2594855B2 (bg) |
CN (1) | CN1030075C (bg) |
AT (1) | ATE119518T1 (bg) |
AU (1) | AU641290B2 (bg) |
BG (1) | BG61924B2 (bg) |
BR (1) | BR9104711A (bg) |
CA (1) | CA2054473C (bg) |
CZ (1) | CZ282036B6 (bg) |
DE (1) | DE69107959T2 (bg) |
DK (1) | DK0484223T3 (bg) |
ES (1) | ES2069854T3 (bg) |
FI (2) | FI110511B (bg) |
GE (1) | GEP19981035B (bg) |
GR (1) | GR3015335T3 (bg) |
HR (1) | HRP920979B1 (bg) |
HU (2) | HU215051B (bg) |
IE (1) | IE69330B1 (bg) |
IL (1) | IL99811A (bg) |
NO (1) | NO175898C (bg) |
NZ (1) | NZ240403A (bg) |
PT (1) | PT99381B (bg) |
SI (1) | SI9111731B (bg) |
SK (1) | SK281720B6 (bg) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | History of 3-cycloalkyl-prop-2-anamide |
EP0538783B1 (de) * | 1991-10-23 | 1995-09-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
TW314467B (bg) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
FR2727628B1 (fr) * | 1994-12-02 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Application des derives de 3-cycloalkyl-propanamide a titre de medicaments analgesiques |
GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
DE19547648A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
US5981536A (en) * | 1996-07-31 | 1999-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis |
US5856330A (en) * | 1996-07-31 | 1999-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin |
US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
AU731777B2 (en) | 1998-11-30 | 2001-04-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aniline derivative and process for producing the same |
US6566395B1 (en) * | 1999-05-25 | 2003-05-20 | Biomedicines, Inc. | Methods of treating proliferative disorders |
AU2014352920A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-23 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR831461A (fr) * | 1937-01-09 | 1938-09-05 | Ste Ind Chim Bale | Nouveaux produits de condensation |
US3116312A (en) * | 1960-03-31 | 1963-12-31 | American Cyanamid Co | Substituted-2-cyanoacetanilides |
NL6911567A (bg) * | 1968-08-08 | 1970-02-10 | ||
DE2307156A1 (de) * | 1973-02-14 | 1974-08-22 | Henkel & Cie Gmbh | N,n-disubstituierte alpha-cyanacrylsaeureamide und deren herstellung |
DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
US4393217A (en) * | 1981-01-12 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl-5-aminopyrazoles |
US4946867A (en) * | 1987-09-07 | 1990-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient |
US4888357A (en) * | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
US5034410A (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives |
IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-propanamides, tautomeric forms of these, their salts, method of preparation, use as drugs and preparations containing them |
-
1991
- 1991-10-21 IL IL9981191A patent/IL99811A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91402890T patent/ES2069854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CA CA002054473A patent/CA2054473C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 IE IE376891A patent/IE69330B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 NO NO914232A patent/NO175898C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 AT AT91402890T patent/ATE119518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 JP JP3308260A patent/JP2594855B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 DK DK91402890.7T patent/DK0484223T3/da active
- 1991-10-29 DE DE69107959T patent/DE69107959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 HU HU913394A patent/HU215051B/hu unknown
- 1991-10-29 EP EP91402890A patent/EP0484223B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 FI FI915091A patent/FI110511B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 SK SK3273-91A patent/SK281720B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CZ CS913273A patent/CZ282036B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 CN CN91111132A patent/CN1030075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 AU AU86869/91A patent/AU641290B2/en not_active Expired
- 1991-10-30 US US07785087 patent/US5240960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-30 PT PT99381A patent/PT99381B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 NZ NZ240403A patent/NZ240403A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 SI SI9111731A patent/SI9111731B/sl unknown
- 1991-10-30 BR BR919104711A patent/BR9104711A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-02 HR HR920979A patent/HRP920979B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-22 US US08/051,178 patent/US5384423A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-31 GE GEAP19931341A patent/GEP19981035B/en unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98526A patent/BG61924B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-09 GR GR940402650T patent/GR3015335T3/el unknown
- 1995-06-30 HU HU95P/P00667P patent/HU211614A9/hu unknown
-
2002
- 2002-09-20 FI FI20021681A patent/FI119986B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61924B2 (bg) | Нови 3-циклоалкилпропанамиди, техни тавтомерни форми и соли,метод за получаването и приложението им като лекарствени средстваи състави, които ги съдържат | |
RU2112772C1 (ru) | Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
CZ20032534A3 (cs) | N-Fenpropylcyklopentylem substituované glutaramidové deriváty jako NEP inhibitory pro FSAD | |
EP0812831B1 (en) | Benzimidazole derivatives and their use as corticotropin releasing factor antagonists | |
EP0124476A1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
EP0000200A1 (en) | New N-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
US3801636A (en) | 3,4,5-tri-substituted cinnamides | |
JP4469174B2 (ja) | インポテンス治療用の新規化合物 | |
US3948896A (en) | N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same | |
JP3145803B2 (ja) | 3−シクロアルキル−2−プロペンアミド誘導体 | |
CA2220808C (en) | Substituted pyridines | |
JPH11512104A (ja) | 新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用 | |
US4054565A (en) | Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals | |
WO2001005750A1 (fr) | COMPOSES DE p-TERPHENYLE A CHAINES LATERALES D'ACYLOXYMETHOXYCARBONYLE | |
US4087529A (en) | Therapeutic composition containing an N-mono (alkoxy-methyl) phenobarbital and a method of treating convulsions therewith | |
JPH0314830B2 (bg) | ||
JPH0710852B2 (ja) | イソオキサゾリジン誘導体 | |
JPS634556B2 (bg) | ||
WO1986000069A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE L'AMINOMETHYL-6 FURO-(3,4-c)-PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LES CONTENANT | |
JPS5826345B2 (ja) | N− モノ ( アルコキシメチル ) フエノバルビタ−ル ノ セイホウ | |
KR20030044754A (ko) | 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPS5934699B2 (ja) | 3−ハイドロキシフェネチルアミン−2−カルボン酸エステル類の製造法 | |
JPH06100444A (ja) | 脳機能改善薬 | |
CH610893A5 (en) | Process for the preparation of a 1,5-benzodiazocine derivative | |
KR20040065438A (ko) | 불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체 |