JPS5826345B2 - Ｎ− モノ （ アルコキシメチル ） フエノバルビタ−ル ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は温血動物の痙彎および急発作の治療に役立つ次
の一般式、 （式中、Ｒは炭素原子１〜４個を含有するアルキル基で
ある）を有するＮ−モノ（アルコキシメチル）フエノバ
ルビタールの製法に関する。

本発明によって一般式（Ｉ）の化合物は、チオフエノバ
ルピタールのジアルカリ金属塩好ましくはジリチウム塩
とクロロメチルアルキルエーテルとを反応させ、そうし
て得たるＮ−８−ビス（アルコキシメチル）チオフエノ
バルビタールを酸化剤を以って処理して作られる。

上記の一般反応機構は次式によって表わされる。

但し、Ｒは前と同じ意味をもち、Ｍはアルカリ金属を表
わす。

チオフエノバルビタールとアルカリ金属源例えばリチウ
ムの場合は水素化リチウムとを反応させて容易に得られ
る式叫のジアルカリ金属塩を、不活性溶媒を存在させて
、クロロメチルアルキルエーテル例えばクロロメチルメ
チルエーテル、クロロメチルイソプロピルエーテル、ク
ロロメチル上ブチルエーテル又はクロロメチルブチルエ
ーテルの如きクロロメチルアルキルエーテルと反応させ
る。

適当な溶媒の例にはジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、アセトニトリルがある。

好ましくはこのような希釈剤中で式■のジリチウム塩を
作り且つその中でそれをクロロメチルアルキルエーテル
と反応させる。

この反応で式（ＩＩ）のＮ−８−ビス（アルコキシメチ
ル）チオフエノバルビタールが生成するが、この反応は
広い温度範囲すなわち好ましくは一１５℃から溶媒の沸
点までに亘っての温度で進行する。

次いで、式（ＩＩ）の化合物を酸化剤を使用して処理し
所望の上記司■）のＮ−モノ（アルコキシメチル）フエ
ノバルビタールを得る。

適当な酸化剤の例には酢酸又はトリフルオロ酢酸の如き
酸と過酸化水素の混合物、過酢酸、トリフルオロ過オキ
シ酢酸、過安息香酸、過ギ酸の如き過酸、酢酸にとかし
たクロム酸、過マンガン酸カリ水溶液がある。

酸化反応は広い温度範囲に亘って進行する。

−１０〜１００℃の温度でこの反応を進めるのが好まし
い。

その結果ｉ Ｉ ）のＮ−モノ（アルコキシメチル）フ
エノバルビタールが高収率で得られ、そうしてこれを例
えば抽出のような適当な技術で反応混合物から単離する
。

力■）の化合物は抗痙彎活性があって、普通の手段で経
口剤又は注射剤に作ることができる。

その薬剤の効力と毒性は投薬単位につき活性成分５〜５
００Ｔｎ９を含むことが出来る程度である。

経口投与のための組成物は固体又は液体であることがで
きまたシロップ、等張溶液（１ｓｏｔｏｎｉｃｓｏｌｎ
ｔｉｏｎ ） 、錠剤又はカプセルの形をとることがで
きる。

適当な生理学的に許される固体の担体の例にはラクトー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、滑石、ステア
リン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンがある。

適当な生理学的に許される液体の担体の例としては落花
生油、オリーブ油、ゴマ油、水がある。

担体にはモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン
酸グリセリン或はこれらをロウと組合せた如き時間遅延
物質（ｔｉｍｅｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ ）を含
めてもよい。

固体粕体を用いるときには錠形にするか、硬いゼラチン
カプセルに入れるかまたはトローチ或は法則の形に製薬
できる。

固体の担体は広い範囲の分量で用いられるが２■〜１グ
が好ましい。

液体の担体を用いるときには柔かいゼラチンカプセルの
形にするか、アンプルの中に入れるか、又は液状懸濁物
に製薬する。

注射薬用の担体は無菌の注射用に許される液体例えば水
又は注射用に許される油例えば落花生油があり、アンプ
ルに封入される。

上記の組成物はどれも有効であるがその中好ましい組成
物は経口投与用の錠剤である。

本発明の化合物の効力を示すのに用いた試験方法および
本発明の実施例は次の通りである。

試験はすべて、例外はあるが、雄の白マウス（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ種）に対して行った。

投薬物は１０％水性アラビアゴム（ａｑｕｅｏｕｓ
ａｃａｃｉａ ）に懸濁した活性剤を含むものであり、
これを特に記載しない限り経口的に投薬した。

普通の方法で急性の経口的毒性を測定した。

試験の結果をＬＤ５ｏ（供試マウスの５０％致死量）で
表わした。

一群の供試マウスに種々の用量の薬剤を投薬しかつその
後角膜（ｃｏｒｎｅａｌ ）電極を通じて時々０．２秒
間６０ミリアンペアの電流を流して供試マウスに最高電
気衝撃を与えることによって最太鎮痙活性力の時間を測
定した。

その投薬されたマウスが防護されていないマウスに見ら
れる最高電気衝撃発作（痙彎）のパターンの強直性伸筋
要素（ｔｏｎｉｃ ｅｘｔｅｎｓｏｒ ｃｏｍｐｏ
ｎｅｎｔ ）を示さなかった場合は「防護作用１ （Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ）があったと記録した。

こうして測定した最高効果時間を同じ活性剤についての
吹抜の鎮痙活性試験のすべてに使用した。

メトラゾール（Ｍｅｔｒａｚｏｌ ）を痙れんを惹起す
る量（１０６，２５１１１９／ｋｇ）で皮下注射により
投薬した場合に対しても、上記のように投薬した各薬剤
の最高電気衝撃に対する鎮痙効果を測定した。

最高電気衝撃の場合、薬剤の効力の有無をみる規準は発
作パターンの強直性伸筋要素を表わさないことであった
。

他方メトラゾールの作用に抗する鎮痙作用をみる場合、
間代性の痙れん発作（ｃｌｏｎｉｃ ｃｃｎｖｕｌｓｉ
ｖｅ ５ｅｉｚｕｒｅｓ ）を表わさないことが薬剤に
有効性があることを示すものであった。

本発明の化合物のどれかを致死量より少い量で投薬する
場合、正向反射の喪失（睡眠の初期）によって示される
催眠活性又は中枢神経系統の抑圧は存在しないか有って
も弱いものであった。

実施例 １ 攪拌機と凝縮器を備えた５０１１１１容フラスコの中に
入れたジメチルホルムアミドｌＱｍ／！に２−チオフエ
ノバルビタール２．４８Ｐ（０，’０１モル）を溶解し
た。

この溶液に水素化リチウム２００■（０，０２５モル）
を添加した。

その結果出来た懸濁液を１５分間室温において攪拌した
。

この懸濁液にクロロメチルメチルエーテル３．２ Ｐ
（０，０４モル）を３０分に亘って加えた。

クロロメチルメチルエーテルを添加している間は反応混
合物の温度を５０℃以下に保った。

反応混合物を一時間室温において攪拌し、次に氷と水と
の混合物１００グを含有する分別ｐ斗に注入した。

反応生成物を酢酸エチルで数回抽出した。

酢酸エチル溶液を合せて水洗し、硫酸す） ＩＪウム上
で乾燥し、蒸発乾個した。

油状残渣をシリカゲルを用いたコラムクロマトグラフ法
によって精製した。

ベンゼンを用いて溶出したところ純Ｎ−８−ビス（メト
キシメチル）−２−チオフエノバルビタール３．２？（
Ｊ論収量の９５％）を収得した。

元素分析結果 Ｃ１ａ Ｎ２００４ Ｎ２ Ｓとしての ＨＮＳ 理論値 ５７．１４ ５，９５ ８．３３ ９．５３実
測値 ５７．４９ ５．７６ ８，４４ ９．６８最高
電気衝撃に対して鎮痙活性を試験したところ、この化合
物は投薬後は！２時間ピークの活性を示し、１００■／
ｋｇより大きい有効投薬量（ＥＤ５ｏ）を示した。

この化合物は１００■／ｋｇの投薬量で催眠活性を示さ
なかった。

５００ｒｒＬｌ容フラスコの中に入れたトリフルオロ酢
酸５０ｍ１中にＮ−３−ビス（メトキシメチル）２−チ
オフエノバルビタール５．００ Ｐ （０，０１５モル
）を溶解した。

この溶液中に過酸化水素の３７％水溶液１５ｍ１を静か
に温州した。

この溶液を４０〜５０℃の温度において２０時間攪拌し
た。

次にこの溶液を氷水５０１’を含有する分別Ｐｔに注入
した。

生成物を酢酸エチルで数回抽出した。この酢酸エチル溶
液を合一し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
乾個した。

その油状残渣をシリカゲル上でコラムクロマトグラフ法
で精製した。

９０％ベンゼン−１０％酢酸エチルを含有する混合溶媒
で以って溶出して油状固体のＮ（メトキシメチル）フエ
ノバルビタール３７１（理論収量の９０％）を収得した
。

元素分析結果 Ｃ１４Ｈ１６０４Ｎ２としての ＨＮ 理論値 ６０．８６ ５．８４ １０．１４実測値 ６
１，０１ ５．９１ ９．９５この化合物は、最大電
気衝撃に対して、投薬後約２時間最大活性を持続する鎮
痙活性を示した。

有効投薬量（ＥＤ５０ ）は約２２．５１１１９／に９
であることが判った。

メトラゾールに対して試験したところ有効投薬量（ＥＤ
５０ ）は３．９１ｎ９／ｋｇであった。

急性の経口毒性（ＬＤ５０ ）は＞２５０＜５００■／
に９であり、催眠活性（卯、。

）は）、１００＜５００即／ｋｙであった。

実施例 ２ 攪拌機と凝縮器のある５０ｍ１容フラスコの中に入した
１０１ｎｌのジメチルホルムアミドの中へ２−チオフエ
ノバルビタール２．４１’（０，０１モル）を溶解した
。

この溶液の中へ水素化リチウム２００１ｎ９（０，０２
５モル）を加えて出来た懸濁液を１５分間室温において
攪拌した。

この懸濁液にクロロメチル、ｎ−ブチルエーテル４．９
Ｐ（０，０４モル）を加えて、次に実施例１と全く同様
に操作してその結果Ｎ−８−ビス（ｎ−ブトキシメチル
ニー２−チオフエノバルビタール３．９５ ？ （理論
収量の９４％）を収得した。

元素分析結果 Ｃ２□Ｈ３□０４Ｎ２Ｓとしての ＨＮＳ 理論値 ６２，８２ ７，６７ ６，６６ ７．６３実
測値 ６２．４６ ７，７９ ６．８４ ７．９３最大
電気衝撃に対して、この化合物の鎮痙活性を試験したと
ころ、投薬後約２時間ピークの活性を示し、有効投薬量
（ＥＤ、ｏ）は約５０■／ｋｇであった。

この化合物は投薬量が１０００ｒｖ／ｋｇまでは催眠活
性が無かった。

攪拌機と凝縮器のある５００１ｒｌｌ容フラスコの中に
入れたトリフルオロ酢酸５１ｒＬｌと酢酸５０ｍ１との
混合物にＮ−８−ビス（ｎ−ブトキシメチル）２−チオ
フエノバルビタール３．８１を溶解した。

この溶液に３７％過酸化水素水５０１ｒＬｌを静かに滴
加し、次に実施例１と全く同様に操作したところ油状の
Ｎ−（ｎ＋ブトキシメチル）−フエノバルビタール２．
５４ｆ（理論収量の８８％）を収得した。

元素分析結果 Ｃ１□Ｈ２２０４Ｎ２としての ＣＨＮ 理論値 ６４，１３ ６，９７ ８．８０実測値 ６４
，１９ ６．８９ ８．７０この化合物はメトラゾール
に抗して鎮痙活性を示し、投薬後約１時間ピークの活性
時をもっていた。

有効投薬量（ＥＤ５ｏ）は約６２．５１ｎｆｉＩ／に９
であることが判った。

この化合物は最大電気衝撃に対しても鎮痙活性を示し、
投薬後約１時間ピークの活性時をもっていた。

有効投薬量（ＥＤ、。）は約１２５ｍ９／に９であるこ
とが判った。

この化合物は投薬量７５０■／に９まで催眠活性が無か
った。

温性の経口毒性（ＬＤ５０ ）は７５０ｍ９／に９であ
ることが判った。

実施例 ３ ジメチルホルムアミド１００ｍ１に５−エチル−５−フ
ェニル−２−チオバルビッール酸２４．１’（０，１モ
ル）をとかした溶液の中へ水素化ナトリウム６．０ ？
（０，２５モル）を滴加した。

その結果生成した懸濁液を室温において攪拌した。

この懸濁液にクロロメチルメチルエーテル２０．１’（
０，２６モル）を４０分間に亘って添加した。

添加している間は反応混合物の温度を５０℃以下に保っ
た。

９０分間この混合物を攪拌した後氷水５００ｒ上に江別
した。

その結果の生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、溶媒を
蒸発除去したところＮ−８−ビス（メトキシメチル）−
２−チオフエノバルビタール３２．０Ｐ（理論量の９６
％）を収得した。

ベンゼン９５％、酢酸エチル５％の溶液で溶出して純生
酸物を得た。

５００ｍ１のトリフルオロ酢酸中で得たＮ−Ｓビス（メ
トキシメチル）−２−チオフエノバルビタール３１．１
’の冷却溶液に３７％過酸化水素水１５０ｍ１を滴加し
た。

この溶液を３時間４５〜５０℃の温度において攪拌して
からそれを氷水２０００？上に注入した。

生成物を酢酸エチルで抽出し、その溶媒を蒸発して得た
残留物をシリカゲルを用いたコラムクロマトグラフ法に
よって精製した。

ベンゼン９０％と酢酸エチル１０％を含有する混合物を
以て溶出したところＮ−（メトキシメチル）−フエノバ
ルビタール２２．Ｆｌ（理論量の９０％）を収得できた
。

元素分析結果 Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０４としての ＨＮ 理論値 ６０．８６ ５．８４ １０．１４実測値 ６
１．００ ５．９６ １０．００本発明の実施の態様は
次の通りである。

（１） ジアルカリ金属塩がジリチウム塩であること
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 不活性溶媒の存在下にチオフエノバルビタールの２
   アルカリ金属塩と、アルキル基が１〜４個の炭素原子を
   含有するクロロメチルアルキルエーテルとを反応させて
   Ｎ−８−ビス（アルコキシメチル）チオフエノバルビタ
   ールを作り、次いでこうして生成したＮ−８−ビス（ア
   ルコキシメチル）チオフエノバルビタールを酸化するこ
   とを特徴とする、次の一般式 （式中、Ｒは炭素原子１〜４個を含有するアルキル基で
   ある）を有するＮ−モノ（アルコキシメチル）フエノバ
   ルビタールの製法。