DE2405778A1

DE2405778A1 - N-mono-(alkoxymethyl)-phenobarbitale, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische massen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2405778A1
Application number: DE19742405778
Authority: DE
Inventors: Julius Adalbert Vida
Original assignee: Kendall Co
Current assignee: Kendall Co
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-02-07
Publication date: 1974-08-29
Also published as: GB1396269A; BE811552A; JPS49134688A; AU6508974A; AR204518A1; CA1007640A; SE407683B; AU474350B2; JPS5826345B2; FR2218895B1; FR2218895A1

Description

Patentanwälte Dipl.- Ing. W. Scherrmann Dr.- !ng. R. Rüger

/300 Esslingen (Neckar), Fabrikstraße 24, Postfach 348

6. Februar 1974

PA OH bau Stuttgart (0711)356539

359619

. Telegramme Patentschutz Esslingennec'.ar

The Kendali Company , 95 West Street, Walpole, Massachusetts, V.S^J;.A.

N-Mono-(alkoxyraethyJ.)-ph6nobarbitale, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Massen, die diese Verbindungen enthalten

Tor einiger Zeit wurde eine Reihe von N,N'-Bis-(alkoxymethyl)~phenobarbitalen von CM. Samour, J.P. Reinhard und J.A. Vida in J. Medicinal Chemistry, Band i4, Seite 187 (1971) beschrieben, welche feststellen, daß die Alkoxyraethylierung von Phenobarbital in Gegenwart von zwei Äquivalenten einer Base eine nahezu quantitative Ausbeute an lT,N'-Bis-(alkoxymethyl)~phenobarbital liefert, daß jedoch, falls lediglich ein Äquivalent der Base verwendet wurde, N,^T-Bis-(alkoxymethyl)-phenobar~ bital in 50 $> Ausbeute erhalten wurde, während 50 $ an unumgesetztem Ausgangsicaterial zurückgewonnen wurden. Bei keiner dieser Reaktionen wurde irgendein monoalkoxymethyliertes Produkt erhalten.

Aufgrund der Erfindung ergeben sich als neue Verbindungen N-Mono-(alkoxymethyl)-phenobarbitale der folgenden Formel, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis- 4 kohlenstoff-

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atomen bedeutet:

HN N-CH₂-O-R

^XC^

Il
O

Die Verbindungen dieser Formel können gemäß der Erfindung durch Umsetzung eines Dialkalisalzes, vorzugsweise des DilithiuiLsalzes von Thiophenobarbital mit einem ChlormethylaIkylather,und Behandlung des N,S-Bis-(alkoxynethyl)· thiophenobarbitals mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Das allgemeine Reaktionsschema, worin R dce vorstehend angegebene Bedeutung'besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, ist das folgende:

	Am	^C₂H₅	(	ClCH₂OR	⁰V	C₀H,-	Oxids tions-
						/. ^{2 p} [	mittej. .
KO /\	? + 2 N				I
U			I N-CH₀OR
N
	SCH₂OR

III II

Das Dialkalisalz der Formel III, welches leicht durch Umsetzung von Thiophenobarbital mit zwei.Äquivalenten eines Alkaliausg3ngsmaterials, beispielsweise Litliiumhydrid im Fall von Lithium, erhalten werden kann, wird mit einem Chlormethylalkyläther, beispielsweise dem Chlermethylmethyläther, Chlormethylisopropylather, Chlormethyl-

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tert.-buGylather oder Chlorine thy lbuty lather in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dime thy If ormamid, Dime thy Iac ο tamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylp.yrrolidon und Acetonitril. Vorzugsweise wird das Dilithiumsalz der Formel III in einem derartigen Verdünnungsmittel hergestellt und in situ mit einem Chlorinethylalkylather umgesetzt.

Bei der Umsetzung ergibt rieh ein M^S-Bis-(alkoxymethyl)--*_Jniophenobarbital der Formel II und.die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches, ,^ünstigerweise von -15⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, ab.

Die Verbindung der Formel II wird dann mit einem Oxidationsmittel behandelt, um jdas gewünschte N-Mono-(alkoxymcthyl)-phenobarbital der vorstehenden Formel I zu erhalten. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Gemische von Wasserstoffperoxid mit Säuren wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, Persäuren wie Peressigsäure, Triiluoiperoxyessigsäure, Perbenzoesäure und Perameisensäure, Chromsäure in Essigsäure und wässriges Kaliiimpermanganat. Die Oxidation läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab und wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10⁰C bis 100⁰C ausgeführt. Die erhaltenen 5T-Monc-(alkoxymethyl)-phenobarbitale der Formel I werden in hohen Ausbeuten erhalten und können aus dem Reaktionsgemisch nach geeigneten Verfahren, beispielsweise durch Extraktion, isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen antikonvulsative Aktivität und können für orale oder parenterale Verabfolgung durch übliche Verfahren formuliert werden. Ihre Wirksamkeit und Toxizität ist so, daß jede Dosierungs-

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einheit 5 bis 500 mg des aktiven Materials enthalten kann. Die Massen für orale Verabfolgung können fest oder flüssig sein und können in Form von Sirupen, isotonisehcm Lösungen^ Tabletten oder Kapseln -vorliegen. Beispiele für geeignete feste physiologisch verträgliche Träger sind Lactose, Magnesiumstearat, Saccharose, Talk, Stearinsäure, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Beispiele für geeignete flüssige physiologisch verträgliche Träger sind Erdnußöl, Olivenöl, Sesamox und Wasser. Der Träger kann ein zeitlich die Freisetzung verzögerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder in Kombination mit einem Tiachs, enthalte*!.

Falls ein fester Träger verwendet wird, kanu das Präparat tablettiert werden, in eine harte Gelatinekapsel gebracht werden oder in Form einer runden Tablette oder Pastille vorliegen. Die Menge des festen Trägers Kann in weitem Umfang variieren, beträgt jedoch vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen GelatinekapseT. vorliegen, in einer Ampulle abgefüllt sein oder als flüssige Suspension vorliegen.

Zur parenteralen Verabfolgung kann der Träger aus einer steriler· parenteral verträglichen Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl, beispielsweise Arachisöl, in Ampullen enthalten sein.

Obwohl sämtliche der vorstehenden Massen wirksam sind, bestehen die bevorzugten Massen aus Tabletten für orale Verabfolgung.

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Die zum Beleg der Wirk&amkeit der Yerbindungen angewandten Verfahren, die auch in den folgenden Beispielen angewandt wurden, sind die folgenden.

Unter Berücksichtigung der angegebenen Ausnahmen wurden sämtliche Tests mit männlichen Albinoraäusen (Charles River-Stamm) durchgeführt; die Dosierung bestand aus dem aktiven Mittel, das in 10 %-igem wässrigen Akaziensirup suspendiert war, und wurde oral verabfolgt, falls nichts anderes angegeben ist.

7üie akute orale Toxizität wurde in der üblichen Weise bestimmt. Die Ergebnisse sind als EDcq» die zur Verursachung von Tod bei 50 $ der behandelten Tiere erforderliche Dosierung, angegeben.

Dor Zeitpunkt der anxikonvulsativnen Spitzenaktivität wurde durch Verabfolgung von Dosierungen verschiedener Größe an eine Gruppe von Tieren und Verabreichung eines maximalen elektrischen Schocks an die Tiere in Abständen anschließend durch Anlegung eines Stromes von 60 ma durch eine Kornealelektrode während 0,2 Sekunden bestimmt. Als geschützt wurde angegeben, wenn das Tier nicht die tonische Extensorkomponente des maximalen elektrischen Schockgröisemusters bei ungeschützten Tieren zeigte. Der auf diese Weise bestimmte Zeitpunkt des Spitzeneffektes wurde bei sämtlichen nachfolgenden Tests der antikon'/ulsativen Aktivität mit dem gleichen aktiven Mittel angewandt.

Die antikonvulsative Wirksamkeit jedes Mittels gegen maximalen elektrischen Schock, die in der vorstehenden Weise bestimmt wurde, wurde gegen eine konvulsierende Dosierung von Metrazol (106,26 mg/kg), die subkutan indiziert wurde, bestimmt. Im EaIl des maximalen elektrischer

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Schocks war das Kriterium für die Wirksamkeit clas Nic'itauftreten der tonischen Sxtensorkomponente der Anfallserscheinung; im Pail von Metrazol zeigt das Niet; tauf treten von klonischen konvulsiven Anfällen die Wirksamkeit an. "

Die hypnotische Aktivität oder Depression des zentralen Nervensystems durch Verlust des Riehtnngsreflexes (Einsetzen des Schlafes) war entweder fehlend oder schwach im Fall sämtlicher Dosierungen von sämtlichen Verbindungen gemäß der Erfindung, falls niedriger als die lethala Dosis.

Beispiel 1

2,48 g (0,01 Mol) 2-Thiophenobarbital wurden in 10 ml Dimethylformamid in einem mit Rührer und Kühler ausgerüsteten 50 ml-Kolben gelöst. 200 mg (0,025 Mol) Lithiuahydrid wurden zu der Lösung zubegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur während 15. Minuten gerührt. 3,2 g (0,04 Mol) Chlormethylmethyläther wurden zu der Suspension im Verlauf von 30.Minuten zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde unterhalb 50⁰C während der Zugabe dos Chlormethylmethyläthers gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und dann in einen Scheidetrichter, welcher 100 g eines Gemisches aus Eis und Wasser enthielt, gegossen. Das Produkt wurde einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatl'isungen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenheit abgedampft. Der ölartige Rückstand «mrde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Die Eluierung mit Benzol ej'gab 3»2 g (95 $> der theoretischen Ausbeute) an reinem N, S-Bis-(methoxymethyl)-2-thiophenobarbital.

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Analyse. (C₁₆H₂₀O₄N₂S): ber.: C 57,14, H 5,95

N 8,33, S 9,53

gef.: C 57,49, H 5,76 N 8,44, S 9,68

Beim Test auf antikonvulsative Aktivität gegenüber maximalem elektrischen Schock zeigte diese Verbindung eine Spitzenaktivität etwa 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei sie eine effektive Dosis (ED₅₀) größer als 100 mg/kg zeigte. Die Verbindung zeigte keine hypnotische Aktivität bei einer Dosierung von 100 mg/kg.

5,00 g (0,015 Mol) N,S-Bis-(methoxymethyl)-2-thiophenobarbital wurden in .50 ml Triflaoressigsäure in einem mit Rührer und -Kühler ausgerüsteten 500 ml-Kolben gelöst." 15 ml einer 37 $-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid wurden langsam tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde während 20 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C gerührt. Dann wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gegossen, welcher 500 g eines Gemisches aus Eis und Wasser enthielt. Das Produkt wuide einige Male mit Äthylaeetat extrahiert. Die Äthylacetat·· lösungen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen^ über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockenheit eingedampft. Der ölartige Rückstand wurde durch Säulenchromatograpbie. auf Silicagel gereinigt. Die Elution mit einem Lösungsmittelgemisch aus 90 $> Benzol und 10 % Ithylacetat ergab 3,7 g (90 # der theoretischen Ausbeute) an N-(Mothoxymethyl)-phenobarbital, einer ölartigen Flüssigkeit.

Analy_se_ (C₁₄H gO₄N₂): ber.:

gef.:

C	60	,86,	H	5,	84
N	10	,14
C	61	,01	H	5,	91
N	9	,95

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Die Verbindung zeigte antikonvulsative Aktivität gegen maximalen elektrischen Schock und hatte einen Zeitpunkt der Spitzenaktivität otwa 2 Stunden nach der Verabfolgung der Dosis. Die effektive Dofais (ED₅₀) betrug etwa 22,5 mg/kg. Beim Test gegenüber Metrazol betrug die effektive Dosis (ED₅₀) 3,9 mg/kg. Die akute orale Toxizität (LD₅₀) war >250<500 mg/kg und die hypnotische Aktivität (HD₅₀) war>100<500 mg/kg.

Beispiel 2

2,48 g (0,01 Mol) 2-Thiophenobarbital wurden in 10 ml Dimethylformamid in einem mit Kühler und Rührer ausgerüsteten 50 ml-Kolben gelöst. 200 mg (0,025 Mol) Lithiumhydrid wurden zu der lösung zugesetzt und die erhaltene Suspension bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt. 4,9 g (0,04 Mol) Chlormethy1-n-butylather wurden zu der Suspension zugegeben und der Rest des Verfahrens in völlig der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 3,95 g (94 $> de:.· theoretischen Ausbeute) an N, S-Bis-(n-butoxymethyl)-2-thiophenobarbital erhalten wurden.

Analyse (C₂₂H^₂0,^₂S): ber.:

gef. :

Wenn die Verbindung auf antikonvulsative Aktivität gegenüber maximalem elektrischen Schock getestet wurde, zeigte sie eine Spitzenaktivität von etwa 2 Stunden nach der Verabreichung des Medikamentes und hatte etwa einen Wert der ED₅₀ von 50 mg/kg. Die Verbindung war frei von hypnotischer Aktivität bis au Dosierungen von 1000 mg/kg.

C	62,82,	H	7,67
N	6,66,	S	7,63
C	62,46,	H	7,79
K	6,84,	S	7,93

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3,8 g N,3-Bis-(n-butoxymethyl)-2-thiophenobarbital wurden in einem Gemisch aus.5 ml Trifluoressigsäure und 50 ml Essigsäure in einem mit Rührer und Kühler ausgerüsteten 500 ml-Kolben gelöst. 50 ml einer 37 fo lgen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid wurden langsam tropfenweise zu der- Lösung zugegeben und der Rest des Verfahrens wurde in genau der gleichen Weise wie in Beispiel 1 auegeführt, wobei 3,54 g (88 fo der theoretischen Ausbeute) an U-(n-Butoxymethyl)-pheno~ barbital, einem öl, erhalten wurden.

Analyse (C₁₇H₂₂O₄N₉): ber.: C 64,13, H 6,97

N 8,80

gef.: C 04,19, H 6,89

IT 8,70

Die Verbindung zeigte eine antikonvulsative Aktivität gegen Metrazol und hatte den Zeitpunkt der f.pitzenaktivität etwa 1 Stunde nach der Verabreichung der Dosis. Die effektive Dosis (ED,-q) betrug etwa 62,5 mg/kg. Die Verbindung zeigte auch antikonvulsative Aktivität gegen maximalen elektrischen Schock und hatte einen Zeitpunkt der Spitzenaktivität etwa 1 Stunde nach der Verabreichung dor Dosis. Die effektive Dosis (ED^₀) betrug etwa 125 mg/kg. Die Verbindung war frei von hypnotischer Aktivität bis zu Dorierungen von 750 mg/kg. Die akute orale Toxizität (LD₅₀) betrug 750 mg/kg.

Beispiel 3

6,0 g (0,25 Mol) Natriumhydrid wurden zu einer Lösung von 24,8 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-5-phenyl-2-thiobarbitursäure in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. 20,8 g (0,26 Mol) Chlormethylmethyläther wurden zu der Suspension im Verlauf von 40 Minuten zugefügt. Während dieser Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches unter-

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halb 5O⁰C gehalten- Nachdem das Rsaktionsgemisch während 90 Minuten gerührt worden war, wurde es auf 500 g eines Gemisches aus Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 32,0 g' (96 $ der theoretischen Ausbeute) an N,S-Bis~(methoxymethyl)-2-thiophenobarbital erhalten wurden. Die Eluierung mit 95 $> Benzol und 5 $> Äthylacetat lieferte ein reines Produkt.

Zu einer gekühlten lösung von 31,0 g des hierbei erhaltenen N,S-Bis-(methoxymethyl)-2-thiphenobarbitals in 500 ml Trifluoressigsäurc- wurden tropfenweise 15Q ml einer 37 $-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid, zugegeben. Die Lösung wurde bei 45 bis 50⁰C während 3 Stunden gerührt und dann auf 2000 g eines. Gemisches aus Eis und Wasser gegessen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, so daß ein Rückstand erhalten-wurde, welcher durch Säulenchromatographie aus Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit einem Gemisch, welches 90 i° Benzol und 10 56 Äthylacetat enthielt, lieferte .22,5 g (90 # der theoretischen Ausbeute) an N-(M<=>thoxymethyl)-phenobarbital.

Analyse (C₁₄H₁₆N₂O₄): ber.: C 60,86, H 5,84

N 10,14

gef.: C 61,00, H 5,96

N 10,00

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Claims

Patentansprüche

ΪΤ-Μοηο- (a lkoxymethyl) -phenobarbita !verbindungen der Pormel

vV

I I

HN N-CH₀-O-R / ²

worin R eine Alkvlgruppe mit 1 bis 4 .Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. N-(M5thoxyniethyl)-phenobarbital.
3. N-(n-Butoxymethyl)-phenobarbital.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialkalisalz von Thiophonobarbital mit einem Chlormetbylalkyläther, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Eohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Bildung eines N,S-Bis-(alkoxymethyl)-thiophenobarbitals umgesetzt wird und dann das erhaltene N,S-Bis-(alkoxymethyl)-thiophenobarbita"L oxidiert wird.
5". Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkalisalz das Lithiumsalz eingesetzt wird.

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6. !Therapeutische Masse zur Behandlung von Konvulsionen bei Warmblütern, gekennzeichnet durch den Gehalt eines physiologisch verträglichen Trägers und einer li-Mono-(alkpxymethyl)-phenobarbitalverbindung nach Anspruch 1 bis 3.

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