DE2659932C2 - Racemischer 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester - Google Patents

Description

CH₃O

CH-NH,

CH,

CO₂C₂H₅

IO

Die Erfindung betrifft den racemischen 3-Hydroxy methylen-ej-dimethoxy^-methyM-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester der Formel

CH₃O

CH₃O

CHOH

-

25

30

der sich als Zwischenprodukt zur Herstellung von racemischem 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-me-

thyl-4-oxo-1,23,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester sowie dessen abgespaltenem rechtsdrehenden Enantiomer, die als Analgetika wirksam sind, eignet.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt, das sich zur Herstellung der analgetisch wirkenden Endprodukte eignet und das racemische Endprodukt selbst besitzen ein asymmetrisches C-Atom in der 2-Stellung und können in zwei Formen vorkommen. Diese Formen unterscheiden sich durch ihre Fähigkeit, die Schwingungsebene von polarisiertem Licht zu drehen. Die eine Form dreht die Ebene von polarisiertem Licht rechtsherum und ist als rechtsdrehendes Enantiomer oder das d( + )-Enantiomer bekannt, während die andere Form die Ebene von polarisiertem Licht linksherum dreht und als linksdrehendes Enantiomer oder l(-)-Enantiomer bekannt ist Ein Gemisch von gleichen Teilen des d- und 1-Enantiomers dieser Verbindungen beeinflußt die Ebene von polarisiertem Licht nicht und ist als racemisches Gemisch der d- und 1-Form bekannt. Zur Bestimmung im Endprodukt, ob eine Verbindung rechts- oder linksdrehend ist, ist es die Wirkung der Verbindung auf Licht mit einer Wellenlänge von 5 893 Angström, die sogenannte D-Linie des Natriums, die in Betracht gezogen wird.

Da die absolute Konfiguration der Methylgruppe in der 2-Stellung nicht bekannt ist, wird die Bindung des Methylsubstituenten an die 2-Stellung folgendermaßen dargestellt:

I CH₃
CO₂C₂H₅

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Schema veranschaulicht werden:

CH₃

CCH₂CO₂R'

OCH₃

OCH₃

CH₃ C = O CH₂ CO₂R'

PtO₂ H,

OCH₃

CH₃

NH-CHCH₂CO₂R'

OCH₃

OCH,

(I)NaOH

(2) HCl

CH₃ NH-CHCH₂CO₂H

OCH₃

OCH₃ 3

PPA

CH₃O

ClCO₂C₂H₅

CH₃O

CH₃O

HCO₂C₂H₅ NaOC₂H₅

CH₃O

CH₃O

CHOH

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt 6 läßt sich nach folgendem Schema zu dem analgetisch wirkenden Endprodukt 7 umsetzen.

NH₃

CH₃O

CH₃O

CH-N

In vorstehendem Schema bedeuten PPA Polvphosphorsäure und R' einen Niederalkylrest.

In der ersten der vorstehend gezeigten Reaktionsstu- Essigsäure. Die Gewinnung des dabei entstehenden

fen kondensiert ein Alkylacetoacetat wie Äthylaceto- ₀5 Alkyl-3-[(3,4-dimethoxy)an>lino]-2-butenoats (1) nach

acetal mit dem entsprechenden 3,4-Dimethoxyanilin in Beendigung der Reaktion, was durch Dünnschichtchro-

Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol matographie bestimmt werden kann, ist möglich durch

und einer kleinen Menge eines sauren Katalysators wie Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck.

Die Umkristallisierung aus Lösungsmitteln wie Hexan ergibt das gewünschte Butenoat-ZwischenprodukL

Die zweite Stufe der vorstehenden Reaktionsfolge umfaßt die Hydrierung des Butenoatproduktes der ersten Stufe unter Anwendung von B.jdingungen für die Reduktion von Doppelbindungen (M. Freifelder »Practical Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications«: Wiley-Interscience, New York, 1971), vorzugsweise katalytische Hydrierung über Palladium, Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid unter sauren Bedingungen, d.h. bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 7. Essigsäure ist die bevorzugte Säure zur Erzielung dieses pH-Wertes. Das dabei entstehende Alkyl-3-[(3,4-dimethoxy)ariilino]butanoat (2) kann gewonnen werden durch Filtrieren des hydrierten Gemischs, Einengen unter vermindertem Druck, Lösen des dabei entstehenden Produktes in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Natriumchlorid, Trocknen der organischen Schicht unter Verwendung von Magnesiumsu'fat und Einengen unter vermindertem Druck.

Die dritte Stufe des Verfahrens umfaßt die alkalische Hydrolyse des Produktes der zweiten Stufe unter Verwendung von wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid zusammen mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol. Das dabei entstehende 3-[(3,4-Dimethoxy)aniIino]butansäure (3) enthaltende Reaktionsgemisch kann dann gekühlt werden, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Säure neutralisiert und mit einem Mittel wie Chloroform extrahiert werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann getrocknet, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat, und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Produkt bildet, das sich zur Verwendung für die nächste Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung eignet.

Das Produkt der dritten Reaktionsstufe wird dann durch Erhitzen in Gegenwart von überschüssiger Polyphosphorsäure cyclisiert, die nicht nur als Mittel zur Verursachung der Cyclisierung dient, sondern auch als Lösungsmittel für die Reaktion, oder durch andere Friedel-Crafts-Katalysatoren und nichtwäßrige Lösungsmittel wie durch G. A. Olah »Friedel Crafts and Related Reactions«, Band I, Interscience Publishers, New York 1963, vorgeschlagen wird. Das dabei entstehende 6,7-Dimethoxy-2-methyI-4-oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin (4) enthaltende Reaktionsgemisch kann dann auf Eis gegossen werden, mit Chloroform extrahiert und durch Einengen der vereinigten getrockneten organischen Extrakte unter vermindertem Druck gewonnen werden.

Das Produkt der vierten Reaktionsstufe kann dann mit Äthylchlorformiat auf übliche Weise acyliert werden. Das gewünschte Äthyl-6,7-dimethoxy-2-methy 1-4-oxo-1,2,3,4-tetr ahydrochinolin-1 -carboxy lat (5) wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, mit HiUe von Extraktion, Trocknen der vereinigten Extraktschichten und Einengen unter vermindertem Druck.

Die Umwandlung von 5 in das erfindungsgemäße Zwischenprodukt der Struktur 6 wird durch Behandlung des ÄthyI-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylate mit Äthylformiat und Natriumäthoxid in einem Lösungsmittel wie Benzol durchgeführL Nach Beendigung der Reaktion, was 2 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur erfordert, wird das Gemisch in Wasser abgeschreckt Das Produkt 6 bleibt in der Wasserschicht als das Natriumsalz und wird durch Neutralisation mit Säure freigesetzt. Das dabei entstehende Produkt, das durch Extraktion und Dekantieren isoliert wird, wird weiter durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte 6 lassen sich dann zu dem racemischen Analgetikum der Struktur 7 mit Ammoniak umsetzen. Erfahrungsgemäß werden im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, plus einem lOfachen Überschuß des Ammoniaks, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Äthanol. Wenn Ammoniumacetat verwendet wird, ist die Rückflußtemperatur von Benzol oder Äthanol die Reaktionstemperatur, wobei kürzere Reaktionszeiten von 15 bis 16 Minuten erforderlich sind.

Die Produkte der letzten Synthesereaktion werden isoliert, indem man das Lösungsmittel entfernt und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. In Fällen, in denen das Endprodukt mit dem Ausgangsreagens 6 etwas verunreinigt ist, wird der Rückstand zwischen verdünnter Base und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitte! wie Chloroform aufgeteilt, wobei die Base das Ausgaiigsmaterial solubilisiert und das Produkt in das nichtwäßrige Lösungsmittel aufgenommen wird. Das rückständige Produkt, das nach Entfernen des nichtwäßrigen Lösungsmittels verbleibt, wird mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt läßt sich ferner zur Herstellung des analgetischen Mittels der Struktur 7, daß das d(+)Enantiomer oder rechtsdrehende Enantiomer darstellt, verwenden.

Eine besonders einfache Methode zur Herstellung dieser Verbindung wird wie folgt veranschaulicht.

CH₃O

CH,O

CH₃
CO₂C₂H₅

CH-NHQ

CH₃O

CH-NHQ

CH₃ CO₂C₂H₅

einzelnes Diasteriomer

CH₃CO₂NH₄

CH₃O

CH₃O

einzelnes Diasteriomer

In der ersten Stufe des vorstehend gezeigten Schemas wird die erfindungsgemäße Hydroxymethylenverbindung der Formel 6 mit einem der optischen Isomeren eines Amins der Formel NH2Q behandelt, das ein aufgespaltenes asymmetrisches Zentrum in der Gruppe Q aufweist. Die Reaktion produziert eine Verbindung der Formel 7 als ein Gemisch aus zwei Diastereomeren. Diese Diastereomere werden dann auf übliche Weise getrennt, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie. Eine Vielzahl von Aminen der Formel NH₂Q kann verwendet werden, wobei der Fachmann ein bestimmtes Amin so auswählen wird, daß es den weitestmöglichen Unterschied in den physikalischen Eigenschaften, d. h. Löslichkeit und/oder Polarität, in den beiden Diastereomeren der Formel 7 ergibt. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist l-(l-Naphthyl)-äthylamin ein besonders geeignetes Amin. Wie vorstehend ausgeführt, wird die Reaktion der Hydroxymethylenverbindung der Formel 6 mit dem Amin der Formel NH2Q gewöhnlich ausgeführt, indem man äquimo'.are Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel wie Benzol bei etwa Umgebungstemperatur mehrere Stunden, beispielsweise über Nacht, durchführt Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergibt dann das Produkt

Nach Aufspalten in die beiden einzelnen Diastereomeren wird jedes Diastereomer der Formel 7 mit Ammoniumacetat behandelt Diese Reaktion, die normalerweise unter Verwendung eines großen Oberschusses an Ammoniumacetat in einem unter Rückfluß gehaltenen Lösungsmittel wie Äthanol mehrere Stunden durchgeführt wird, bewirkt einen Aminaustausch und erzeugt die Verbindung der Formel 7 in den rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren. Sämtliche Ausgangsreagentien für die vorstehend genannten synthetischen Reaktionen sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich durch dem Fachmann bekannte, in der Literatur angegebene Verfahren herstellen.

Als die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren des Endproduktes 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy^-methyl-^^xo-lAS^tetrahydro-l-chinoIincarbonsäureäthylester hergestellt und auf analgetische Wirkung getestet wurden, stellte man fest, daß das rechtsdrehende Enantiomer analgetische Wirksamkeit

CH-NH₂

CH₃
CO₂C₂H₅
d(+) einzelnes optisches Isomeres

zeigt, während das linksdrehende Enantiomer diese Eigenschaft nicht besitzt. Außer ihrer Eignung als Analgetika sind die 3-Aminomethylenverbindungen auch auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel mit Tranquilizerwirksamkeit.

Die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch

3d Schmerzlinderung beim Menschen aus. Ein Standardverfahren zum Bestimmen und Vergleichen der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe, bei dem eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen vorhanden ist, ist der Zuck-Springtest bei Ratten, wie er von W. Evans, Psychopharmacologia, 2, 318 (1961) und S. Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278 (1968) beschrieben wird.

Die als Analgetika geeigneten Chinolinderivate

lassen sich entweder einzeln als therapeutische Mittel oder mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der auf der Basis der gewählten Verabreichungsroute und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die solche Excipientien wie Stärke, Milchzucker oder gewisse Arten von Ton enthalten. Sie können in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, wobei die Wirkstoffe mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln kombiniert sind. Sie können parenteral verabreicht werden, wobei für diesen Zweck dieselben oder geeignete Derivate in Form von sterilen wäßrigen Lösungen hergestellt werden können. Solche wäßrigen Lösungen sollten gegebenenfalls zweckmäßigerweise gepuffert sein und sollten andere gelöste Stoffe wie Kochsalz oder Glucose enthalten, um sie isotonisch zu machen.

Die Mittel sind zwar generell für Säuger geeignet, eignen sich aber vorzugsweise für Menschen. Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die Humanthe-

go rapie werden die Ergebnisse von Tiertesten häufig extrapoliert, wobei eine Obereinstimmung zwischen dem Tiertestverhalten und der vorgeschlagenen Dosierung für Menschen angenommen wird. Wenn eine handelsübliche Standardverbindung verfügbar ist, wird die Dosierungsmenge der klinisch getesteten Verbindung beim Menschen häufig durch Vergleich seiner Eigenschaft mit dem Standard in einem Tiertest bestimmt Wenn beispielsweise ein Standardanalgeti-

kum wirksam an Menschen in einer Menge von 100 bis 400 mg täglich verabreicht wird, wird angenommen, daß, wenn die Verbindungen eine Wirksamkeit haben, die mit diesem Standardtestergebnis vergleichbar ist, gleiche Dosen vergleichbare Empfindlichkeiten beim Menschen ergeben werden.

Schließlich wird der Arzt die Dosis bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am geeignetsten ist und die mit dem Alter, Gewicht und Empfindlichkeit des jeweiligen Patienten schwankt sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und der pharmakodynamischen Charakteristiken des jeweiligen zu verabreichenden Mittels. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen verabreicht, wobei die Dosierungen nach und nach erhöht werden, bis die optimale Menge bestimmt ist. Man findet oft, daß, wenn das Mitte! oral verabreicht wird, größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie sie durch eine kleinere parenteral verabreichte Menge erzielt wird.

Eine tägliche Dosis der Verbindungen beim Menschen von etwa 50 bis 1 500 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg verursacht eine wirksame Schmerzlinderung. Diese Werte sind jedoch nur beispielhaft, und es können selbstverständlich einzelne Fälle vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosen bevorzugt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes und der hieraus zu gewinnenden Endprodukte.

Beispiel 1

3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-

4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolincarbonsäure-

äthylester

A.Äthyl-3-[(3,4-dimethoxy)anilino]-2-butenoat

62,0 g 4-Aminoveratrol, 63,0 g Äthylacetoacetat, 375 ml Benzol und 2,1 ml Essigsäure wurden vereinigt und in einem Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war, um Wasser zu entfernen, unter Rückfluß behandelt, bis Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein dunkles öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan ergab 79,0 g eines hellbraunen Pulvers, Schmelzpunkt 59 bis 60⁰C; eine zweite Ausbeute ergab 6,7 g, Schmelzpunkt 54 bis 56° C. Eine Probe wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und ergab eine Analysenprobe, Schmelzpunkt 57 bis 58°C.

Analyse

berechnet für C14H19NO4:
C 6338, H 7,22, N 5,28;
gefunden: C 63,45, H 7,06, N 5,33.

B. Äwyl-3-[(3,4-dimethoxy)an3ino]butanoat

Ein Gemisch aus 30,0 g des Produktes von Beispiel 1A (Schmelzpunkt 59 bis 6O⁰C) und 2,0 g Platinoxid in 250 ml Essigsäure wurde in einem Paar-Schüttler bei einem Druck von 3,52 kp/cm² hydriert Die Reduktion war binnen 1 Stunde beendet Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein bernsteinfarbiges öl erhielt, das in Chloroform gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde fiber Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 30,0 g eines bernsteinfarbigen Öles erhielt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Probe des Öles wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, Schmelzpunkt 137,5 bis 139° C. Eine äquivalente Probe des Hydrochlorids (Schmelzpunkt 138 bis 139,5° C) wurde analysiert.

Analyse

berechnet für CmH₂₁NO₄ · HCl:

C 55,35, H 7,30, N 4,61;

gefunden:

C 55,73, H 7,33, N 4,33.

C. 3-[(3,4-Dimethoxy)anilino]-butansäure

Eine 54-g-Probe des ungereinigten Esterproduktes des Beispiels IB wurde mit 17,5 g Natriumhydroxid, 550 ml Methanol und 130 ml Wasser vereinigt und 1,5 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser gewaschen und mit 6N Salzsäure neutralisiert, wobei man ein öliges Gemisch erhielt, das mit Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 48 g eines öligen Produktes erhielt. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

D.6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin

Die rohe Säure von Beispiel IC (48 g) und 500 g Polyphosphorsäure wurden eine Stunde lang auf einem Dampfbad unter kräftigem Rühren erhitzt, dann auf 700 g Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 26,4 g eines gelben Feststoffs erhielt, Schmelzpunkt 145 bis 148° C. Eine kleine Probe wurde bei 110° C sublimiert (0,05 mm), wobei man einen blaßgelben Feststoff erhielt, Schmelzpunkt 150 bis 151 °C.

Analyse

berechnet fürCi2H|₅O₃N:
C 65,14, H 6,83, N 6,33;
gefunden:
C 65,18, H 6,86, N 6,25;

EÄthyl-6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -carboxylat

Ein Gemisch aus 15 g des Chinolinproduktes von Beispiel ID, 95 g Kaliumcarbonat und 225 ml methy- lenchlorid wurden 1 Stunde lang gerührt und anschlie ßend tropfenweise mit 14,7 g Äthylchlorformiat in 20 ml Methylenchlorid versetzt Die Suspension wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Nach 24 und 48 Stunden wurden weitere 7,3-g-Portionen Äthylchlor formiat und nach 48 Stunden 47 g Kaliumcarbonat zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein öl erhielt das beim Stehen erstarrte. Die Triturierung mit 5% Äthylacetat in Hexan ergab 17 g eines Feststoffs, Schmelzpunkt 112 bis 116°C Dieser

ii

Feststoff wurde an Silicagel Chromatographien unter Verwendung von 1 :1 Äthylacetat/Hexan und aus 1 :1 Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 13,9 g weiße Kristalle erhielt, Schmelzpunkt 116,5 bis 118° C.

Analyse

berechnet für C₁₅HI₉NO₅:

C 61,42, H 6,53, N 4,78;

gefunden:

C 61,37, H 6,51, N 4,78.

F. S-Hydroxymethylen-ej-dimethoxy^-methyl-

4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäure-

äthylester

Aus 4,8 g Natriumhydrid und 6,0 ml Äthanol frisch hergestelltes Natriumäthoxid wurde mit 14,7 g Äthylöy-dimethoxy^-methyl^-oxo-11,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylat und 19,8 ml Äthylformiat in 150 ml Benzol binnen 45 Minuten versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die wäßrige Schicht wurde aufbewahrt und die organische Schicht mit IN wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt und mit Benzol ausgewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann zu 250 ml 12N Salzsäure zugegeben, wobei sich ein gelbes öl bildete. Die Kristallisation des Öls aus Hexan ergab 15,4 g des gewünschten Zwischenproduktes, Schmelzpunkt 98 bis 101⁰C. Weitere Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhöhte den Schmelzpunkt auf 129 bis 130-C.

Analyse

berechnet für Ci₆H I₉O₆N:
C 59,8, H 6,0, N 4,4;
gefunden:
C 59,7, H 5,9, N 4,3.

Die nachstehenden Beispiele 2 und 3 erläutern die Weiterverarbeitung des erfindungsgemäßen Zwischen-Produktes zu den analgetisch wirksamen Endprodukten.

Beispiel 2

3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-

4-oxo-1,23.4-tetrahydro-1 -chinolincarbon-

säureäthylester

Ein Reaktionsgemisch aus 58,5 g 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,23,4-tetrahydro-1 - chinolincarbonsäureäthylester und 58,5 g Ammoniumacetat in 730 ml Äthanol wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde auf 40° C abgekühlt und ru εΐπεπι gelben Feststoff eingeengt. Der Rückstand wurde ir. 800 ml Chloroform aufgenommen und anschließend nacheinander mit Wasser (1 χ 450 ml), IN wäßrigem Natriumhydroxid (2 χ450 ml) und einer Salzlösung (Ix 450 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt, Ausbeute 87,0 g, Schmelzpunkt 86 bis 150°C_ Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan weiter gereinigt, Ausbeute 433 g, Schmelzpunkt 160 bis 161°C

Analyse berechnet KrCi C60A H6A gefunden: C59A H6Ä

N8& N8A

Beispiel 3

d( + )-3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester

A. d( +)- und 1( - )-3-[N-(l -(I -Naphthylj-äthyl)-aminomethylen]-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester

lü Ein Gemisch aus 6,4 g des racemischen 3-Hydroxymethylen-ej-dimethoxy^-methyl^-oxo-l^/t-tetra- hydro-1-chinolincarbonsäureäthylesters von Beispiel IF und 3,2 g d-l-(l-Naphthyl)-äthylamin in 60 ml Benzol wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt.

Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand in 250 ml Chloroform wieder gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 150 ml IN Natriumhydroxid gewaschen, und anschließend wurde die getrocknete organische Phase im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dies ergab 9,3g 3-[N-(l-(l-Naphthyl}äthyl)aminomethylen]-6,7-dirnethoxy-2-methyl-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester als ein Gemsich von zwei Diastereomeren, [λ] > = - 364,17" (10/oige Lösung in CHCl₃).

Ein 2,0 g Aliquot des vorstehenden Diastereomergemischs wurde in 30 ml Chloroform gelöst, und der dabei entstehenden Lösung wurden 20 g chromatographiereines Silicagel zugesetzt Das Chloroform wurde dann durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand

jo auf eine Chromatographiersäule gegeben, die dadurch hergestellt wurde, daß man 760 g Silicagel in ein 127 cm χ 4 cm großes Nylonrohr gab. Die Säule wurde mit 1280 ml 15:1 Benzol/Acetonitril eluiert wonach man sie trockenlaufen ließ. Die Säule wurde in kleine

j-, Stücke geschnitten, etwa 2,54 cm lang, und jedes Stück wurde mit Äthylacetat trituriert. Das Silicagel wurde abfiltriert und das Äthylacetat durch Vakuumverdampfung entfernt wobei man 15 Säulenfraktionen erhielt. Die Fraktionen 1 bis 5 wurden vereinigt wobei man

4(i 290 mg des polareren Diastereomers des vorstehenden Diastereomerengemischs erhielt Das Diastereomer besaßt«] > = -247,1° (1% in CHCl₃).

Die Fraktionen 14 und 15 wurden vereinigt und ergaben 250 mg des weniger polaren Diastereomers des vorstehenden Diastereomerengemischs. Es besaß [λ] : = - 407,2° (1 % in CHCl₃).

Die Fraktionen 6 bis 13 wurden nochmals Chromatographien und ergaben weitere Mengen von jedem der reinen Diastereomeren.

B. d( +)-3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester

Eine Lösung von 2,06 g des polareren Diastereomers, hergestellt durch Reaktion von racemischem 3-Hydroxymetoylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-l,23,4-tetra- hydro-1-chinolincarbonsäureäthylester mit d-l-(l-Naphthyl)-äthylamin (Beispiel 3A) in 40 ml Äthanol, wurde mit 50 g Ammoniumacetat versetzt und das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt Nach 20 Minuten und 45 Minuten Rückflußbehandlung wurden weitere 25 g Ammoniumacetat zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde insgesamt 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt dann auf 25°C gekühlt und in 1 000 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser und Natrhimbicarbonat

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,55 g des Rohproduktes als ein viskoses öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als Absorbierungsmittel und 6 :4 Benzol/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt und anschließend aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wobei man 440 mg des Produktes erhielt, Schmelzpunkt 70 bis 12O⁰C. Eine weitere Umkristallisation ergab 290 mg, Schmelzpunkt 92 bis 95°C, [λ] = +97,62° (0,25% in CHCI₃).

Analyse

berechnet für Ci₆H₂₀N₂O₅:
C 60,0, H 6,3, N 8,8;
gefunden:
C 60,1, H 6,5, N 8,3.

Weitere 500 mg des Produktes mit einem Schmelz punkt von 88 bis 90°C wurden aus der Umkristallisation der Mutterlauge erhalten, wobei man eine Gesamtausbeute von 790 mg erzielte (56%).

Beispiel 4

:o Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Verbindungen wurden mit Hilfe des Spring-Testes bewertet, der eine Modifikation des Evans, Psychopharmacologia, 2, 318 (1961), Zuck-Springtestes ist und darin besteht, daß man die »Schmerzschwelle« mißt. Bei diesem Verfahren werden 210 bis 270 g schwere Sprague-Dawley-Ratten in eine Kammer getan, und es wird ihnen eine Reihe von 1 Sek. langen Fußschocks mit steigender Intensität von 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,6, 0,8 und 1,2 (in Milliampere) verabreicht. Die Schocks werden in 30sekündigen Intervallen 0,5,2,0 und 4,0 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung des Medikamentes bei einer Dosis von 56 mg/kg verabreicht, und das Verhalten des Tieres wird an dem Punkt bewertet, bei dem das Tier springt.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt, als die Eigenschaften dl- und d-Form der angezeigten Verbindungen im Zuck-Springtest gemessen wurden:

Verbindung

Bestimmung des sprungauslösenden Wertes (mA)')

0,5 Std. 2,0 Std. 4,0 Std.

dl-S-Aminomethylen-oJ-dimethoxy^-methyl- 1,64 1,64

4-oxo-l, 2,3,4-tetrahyd ro-1 -chi nolincarbonsäure-

äthylester

dO-Aminomethylen-oJ-dimethoxy^-methyl- 1,53³) 1,42

4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-l-chinolincarbonsäure-

äthylester

Codeinsulfat²) 0,94 0,99

') Milliampere.

²) Zeil: 0,75 Std.. 3,0 Std. und 5.0 Std.

-¹) Dosis: 32 mg/kg.

1,58

1,15

0.89

Vergleich der LD₅₀-Daten

Verbindung

LD₅₀ (i. p. Maus) mg/kg

205

CH₃O

Codein

CH₃

CO₂C₂H₅

200

Beispiel 5

in durchsichtige Kammern, die mit Gitterrostfußböden ausgestattet waren, getan, und es wurde ihnen eine Reihe von 1 Sekunde langen Fußschocks mit steigender Intensität von 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; Ul; 1,58; 1,86; 2,13 und 2,42 mA verabreicht Das Verhalten jeden Tieres bezüglich (a) Zucken, (b) Quietschen und (c) Springen nach Anschalten des Schocks wurde bewertet Die einzelnen Reihen steigender Schock-Intensitäten

so wurden jeder Ratte 0,5 und 2 Stunden nach Verabreichung des Medikamentes verabreicht Ratten, die vor Verabreichung des Medikamentes auf eine Schockintensität von 0.78 mA nicht reagierten, wurden aussortiert und durch andere ersetzt Die Schwellenwerte für Quietschen und Springen wurden bei jedem Zeitabschnitt aufgezeichnet und die MPE50-Werte berechnet In verschiedenen analgetischen Studien und Studien des zentralen Nervensystems wurden die Daten zuerst als »%e maximal mögliche Wirkung (% MPE) berechnet Diese Berechnung geschah wie folgt:

Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Verbindungen wurden ferner mit einer Verbindung der FR-PS 22 55 906 verglichen. Gemäß einer weiteren Modifikation der vorstehend zitierten Zuck-Spring-Tests wurden 175 bis 200 g schwere Ratten %MPE

Testwert — Kontrollwert

maximal möglicher Wert — Kontrollwert

x 100.

% MPE kann als mittlerer Grad einer analgetischen (oder anderen) Wirkung bei einem gegebenen Test

angesehen werden. Eine Annäherung an 100% zeigt an, daß das Medikament die maximal mögliche Wirkung hervorruft Eine Annäherung an 0% zeigt dagegen an, daß das Medikament keine Wirkung hervorruft

In einer Vielzahl von Studien wurden die mittleren % MPE Daten aufgetragen und einer kleinsten quadratischen linearen Regressinons-Analyse unterzogen, woraus die MPE50 bestimmt wurde. MPE50 kann als

die beste Bewertung der Dosis einer Substanz bezeichnet werden, bei der 50% der maximal möglichen Wirkung bei einem gegebenen Test beobachtet werden können.

Die dabei erzielten Ergebnisse sowie die LD50-Werte i. p. bei Ratten werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben:

Ratten-Zuck-Spring-Test

Verbindung MPE50 i. p. Ratte

aus dem erfindungsgemäßen Zwischenprodukt

hergestelltes Endprodukt 0,5 Std.

LD₅₀ i. p. Ratte

2 Std.

19,0 mg/kg

22,3 mg/kg 126,0 mg/kg

FR-PS 22 55 906

57,6 mg/kg

105,5 mg/kg 283 mg/kg

230 220/284

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Racemischer S-Hydroxymethylen-ey-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,23,4-tetrahydro-1 -chinolincarbonsäureäthylester der Formel

   CH₃O

   CH₃O

   CHOH

   der Formel
   CH₃O